Revisión de los estudios sobre exposición al aluminio y enfermedad de alzheimer (página 2)

La edad y la historia familiar de demencia en primer grado de parentesco aparecen como los factores implicados más importantes en la etiología de la enfermedad4-6. Los antecedentes de casos de historia familiar de síndrome de Down y de enfermedad de Parkinson también se asocian con la enfermedad, aunque en menor grado4,5. Algunos estudios indican que una edad temprana4 o una edad avanzada5 de la madre en el momento de la concepción podrían estar implicadas en el desarrollo de la enfermedad de la persona concebida. Sin embargo, otros estudios no han confirmado dicha asociación6,7.

Otro factor de riesgo que ha sido relacionado con la enfermedad de Alzheimer, como con otros desórdenes neurológicos, es la historia de pérdidas de conciencia asociada a traumatismos craneoencefálicos4,5,7. También las historias clínicas de dolores de cabeza y de migrañas presentan un mayor riesgo para el desarrollo de esta enfermedad7, aunque en otros estudios5 no se ha encontrado esta asociación. Otras condiciones médicas, como el hipotiroidismo, la arterioesclerosis, la osteoartritis o la depresión también se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer4-6.

Se ha descrito una asociación inversa con el hábito tabáquico5 aunque en bastantes estudios esta asociación no es significativa4,6,7. Dicha asociación podría estar relacionada con la supervivencia y la inclusión de casos prevalentes en los estudios5. También se ha relacionado el uso de antiinflamatorios y estrógenos con una disminución del riesgo de padecer la enfermedad2, sin embargo en un estudio reciente7 no se ha encontrado asociación con antiinflamatorios no esteroides.

Entre los potenciales factores de riesgo ambientales para el desarrollo de la enfermedad el aluminio es, posiblemente, el más estudiado. También se ha examinado la relación de la enfermedad de Alzheimer con el contenido de calcio(Ca)8, sílice(Si), flúor(F) y el pH del agua de bebida8 y con la exposición ocupacional a plaguicidas, colas y solventes4. 

EXPOSICIÓN AL ALUMINIO

El aluminio es un metal ubicuo en el medio y el más abundante en la corteza terrestre, apareciendo siempre combinado con otros elementos. Es liberado al medio por procesos naturales, procesos de erosión del suelo y erupciones volcánicas, y por acciones antropogénicas9,10. La fuente más importante de obtención del metal es la bauxita, que contiene un 55% de óxido de aluminio. Las actividades industriales, como la fundición, son el origen principal de los vertidos al ambiente, sin embargo, el uso de aluminio también está extendido en la industria alimentaria y en el tratamiento del agua de bebida9.

1.- Exposición por los alimentos:

La mayor parte de la ingesta de este elemento proviene de la alimentación a través de diferentes fuentes: por el contenido natural del metal en los alimentos, por el contenido del elemento en el agua para cocinar y beber y por el uso de alimentos elaborados que contienen aluminio como sustancias conservantes y colorantes. La cantidad ingerida depende en gran medida del alimento, del tipo de procesado y envasado y del área geográfica en la que han crecido los vegetales. La preparación y almacenaje de alimentos en envases de aluminio puede aumentar su contenido especialmente si se trata de alimentos ácidos, salados o alcalinos10.

El consumo de té puede ser una vía de exposición al aluminio ya que las hojas del té tienen altos contenidos del metal. La infusión presenta entre 10 y 100 veces más contenido del elemento que las hojas de la planta, pero la presencia de taninos y otras sustancias orgánicas hace que se disminuya notablemente la forma de aluminio capaz de ser absorbida por el intestino del hombre6,8. 

Algunos autores consideran que la ingesta de aluminio vía agua de consumo sólo es una pequeña parte del metal incorporado por la alimentación, por lo que se debería tener en cuenta la ingesta de aluminio por la vía de los alimentos9,11. Otros autores, como Martyn et al12 y Forster et al6, consideran que, aún siendo la alimentación fuente de ingesta importante del metal, es en el agua donde presenta una forma más biodisponible para ser absorbida por el intestino, y que la mayor parte del aluminio ingerido procedente de otras fuentes no se absorbe.

2.- Exposición a través del agua de consumo:

El agua de consumo es tratada, en su proceso de purificación, con sulfato de aluminio como coagulante que ayuda a eliminar el color y la turbidez producida por las partículas suspendidas en ella. Al final del proceso quedan bajos niveles del metal en el agua, entre 0,014 y 2,7 mg/l. El agua que principalmente es tratada por este proceso es la procedente de aguas superficiales, ya que presenta mayores cantidades de partículas en suspensión. 

La biodisponibilidad del metal en el agua de bebida depende, entre otras cosas, del pH y de las relaciones y equilibrios químicos entre los distintos solutos, como silicatos, citratos, calcio y flúor10. Cuando el pH se encuentra en el rango entre 6 y 8, las especies químicas del aluminio son altamente reactivas. La OMS estima que el aluminio contenido en el agua de consumo puede contribuir a aumentar la ingesta en 4,0 mg Al/ día. 

3.- Exposición a través del aire

La cantidad de aluminio presente en el aire es muy pequeña, desde 0,5 ng/m3 en la Antártida, pasando por 0,005 mg/m3 en áreas rurales hasta 0,01 mg/m3 en áreas altamente industrializadas9,10, aunque en lugares puntuales, debido a la actividad de plantas de procesado de Al, esta concentración puede ser mayor13. Por otro lado, el aluminio del aire se asocia a partículas grandes en suspensión, que no penetran fácilmente en el árbol bronquial. Por los dos motivos anteriores, la exposición por inhalación no es la vía más importante a la que la población general está expuesta, aunque podría serlo en algunas ocupaciones altamente expuestas.

4.- Exposición a través de medicamentos y cosméticos

El consumo de productos farmacéuticos, antiácidos y analgésicos con aluminio, puede suponer un aumento en la incorporación de metal en 2 ó 3 órdenes de magnitud de la ingesta por alimentación. La dosis semanal recomendada por la FAO para una persona adulta de 60 kilogramos de peso es de 420 mg9. Por otro lado, los pacientes sometidos a diálisis pueden estar expuestos a unos niveles moderadamente aumentados del metal. Esta organización internacional recomienda que los niveles máximos de Al en el fluido de dialización sea inferior a 15µg Al/ l10. 

Se han descrito encefalopatías por diálisis que confirman la neurotoxicidad del metal. Sin embargo, las alteraciones neurodegenerativas observadas en estos casos presentan diferencias a nivel molecular con las que tienen lugar en la enfermedad de Alzheimer14.

Por último, los compuestos de aluminio son utilizados en la industria cosmética, principalmente en la fabricación de desodorantes y antitranspirantes, aunque los estudios llevados a cabo indican que la absorción dérmica del metal sería mínima10.

5- Exposición laboral

Los trabajadores de la industria del aluminio (los trabajos de producción, fabricación y soldadura de aluminio) pueden estar expuestos a concentraciones importantes al mismo. Se ha sugerido que este grupo de trabajadores, los cuales presentan niveles de Al en suero y en orina ligeramente incrementados, podrían presentar una respuesta fisiológica sistémica de absorción y eliminación del Al.

6.- Estimación de la exposición total

Los datos de distintos estudios en diferentes países afirman que la ingesta diaria del metal varía grandemente dependiendo de la dieta, el uso de medicaciones con sales de Al, la fuente de agua de consumo y la exposición a distintos ambientes, como el laboral. Así pues, la exposición diaria de un adulto de 60 kg puede oscilar entre 2,5 y 13 mg Al/día por exposición aérea, por la ingesta de alimentos y de agua. En general la estimación hecha por la OMS supone, en los países en los que se ha estudiado, una exposición menor a 15 mg/día ( 0,03-11,5 mg/día)9, llegando a varias veces más en personas que toman medicamentos con aluminio o altamente expuestas a través de los alimentos o el ambiente. La absorción diaria puede suponer un 3% del aluminio total ingerido del agua y menor si la fuente de exposición son los alimentos.

BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA

Para la presente revisión se utilizó la base de datos bibliográfica MedLine, empleando los términos del Thesauro "Aluminum" y "Alzheimer disease". La búsqueda se realizó a finales del año 2001 y proporcionó una salida de 432 referencias bibliográficas. El tipo de publicaciones de las referencias obtenidas de la búsqueda se resume en la tabla 1. Aproximadamente la mitad de las publicaciones son trabajos originales que han tratado la hipótesis del aluminio desde distintos puntos de vista y algo más de la cuarta parte corresponden a trabajos de revisión. El volumen de publicaciones de tipo comentario, carta y editoriales denota el debate que este tema suscita. 

El 92,8% (401) de las referencias estaban escritas en lengua inglesa. El japonés fue la lengua no inglesa con mayor porcentaje de referencias, el 2,1% (9), seguida del alemán y el francés, con 5 referencias cada una. No se encontró ninguna referencia escrita en español.

A partir de la información incluida en las referencias se seleccionaron los artículos originales que evaluaban la exposición al aluminio como factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Se excluyeron aquellos que trataban el tema del aluminio como neurotóxico a nivel molecular o celular, tanto los de estudios realizados en humanos, como en animales. Según estos criterios se identificaron 39 artículos de los que finalmente se recuperaron 19. El factor limitante a la hora de la recuperación de los artículos originales fue el acceso a la revista. Por otro lado, se recuperaron otros dos artículos recientes publicados con posterioridad a la realización de la búsqueda y ocho referencias citadas en estos artículos (dos artículos y seis cartas con resultados). 

EXPOSICIÓN AL ALUMINIO Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Las primeras evidencias que apuntan a la existencia de una asociación entre el aluminio y la enfermedad de Alzheimer proceden de 196515,16, tratándose de estudios experimentales en los cuales se provocaba una progresiva encefalopatía al inyectar sales de aluminio en el cerebro o en el líquido cerebroespinal de conejos1,17. Estos cambios son distintos morfológica y bioquímicamente a los que tienen lugar en individuos con enfermedad de Alzheimer9.

En la tabla 2 se resumen las principales características y resultados de los estudios que examinan la posible asociación entre la exposición al aluminio y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. En total se muestran 16 trabajos epidemiológicos publicados desde 1989 hasta la fecha de la búsqueda, finales de 2001. El resto de trabajos recuperados tratan el tema de la hipótesis del aluminio desde otros puntos de vista. Dos artículos tratan la exposición al aluminio y cuantifican concentraciones de este metal en distintos alimentos, agua y medicamentos18,19. En el artículo de Perl19 se estimó la concentración de aluminio a nivel celular en cerebros de pacientes con Alzheimer. En el estudio de Río de Janeiro20 se indica la necesidad de medidas de protección de la salud pública en la calidad de las aguas en países poco desarrollados donde existen condiciones de saneamiento y de calidad de aguas precarias que podrían ocasionar enfermedades de vinculación hídrica. El artículo recuperado más recientemente, que no forma parte de la búsqueda bibliográfica inicial, trata la exposición al metal por una planta de aluminio13.

En el primer estudio (Martyn et al 21) se compararon las tasas de enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencias en 88 distritos de Inglaterra y Gales. Los resultados de este estudio indicaban que el riesgo de enfermedad de Alzheimer era 1,5 veces mayor en los distritos en los cuales la concentración media de aluminio en el agua de bebida excedía de 0,11mg/l. Este trabajo dio paso a una serie de estudios que pretendían confirmar o rechazar los resultados descritos. 

Después de este análisis de comparación geográfica se han empleado distintos tipos de estudios, básicamente de tipo individual. El diseño más utilizado ha sido el de casos y controles, en bastantes ocasiones con emparejamiento para controlar variables influyentes en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, como la edad. Por otro lado, dos estudios longitudinales sobre la demencia en personas mayores (uno en Francia30 y otro en Canadá7) han investigado esta asociación.

En la mayoría de estudios el diagnóstico de Alzheimer se ha basado en la clínica de los pacientes. Para ello se han utilizado diferentes criterios de clasificación y diagnóstico de la situación de salud neurológica. En una primera aproximación se suele utilizar una prueba para el examen del estado cognitivo mental, como por ejemplo el Mini-Mental State Examination32, que permite detectar a las personas con daño cognitivo. Para el diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer se han utilizado los criterios DSM-III para la demencia degenerativa primaria33 y, en los estudios más recientes, los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Degenerativos de los Estados Unidos (NINCDS/ADRDA)34 . En los estudios de Martyn et al12,21 el diagnóstico se basa en los resultados de tomografías. Únicamente en el estudio de McLahlan26 se obtiene la confirmación histopatológica a través de un examen histopatológico postmorten, aunque este estudio presenta, por otro lado, limitaciones en cuanto al control de posibles variables confusoras, como la edad.

Estudios que evalúan el efecto de la exposición al aluminio a través del agua de bebida

El mayor número de estudios se ha centrado en la exposición al aluminio a través del agua de bebida6,8,12,21,24-26,30,31. Todos estos trabajos han considerado esta exposición a partir de los datos de las redes de distribución, en el momento del diagnóstico de la enfermedad o valorando la exposición a largo plazo en los 10 o 25 años anteriores al diagnóstico. Como se observa en la tabla 2 algunos de los resultados sugieren una asociación, con un riesgo relativo de alrededor de 2 para las poblaciones con agua de bebida que presenta una concentración de aluminio superior a 0,1 mg/l6,8,21,26,30,31. Tres trabajos, sin embargo, no han encontrado dicha asociación12,24,25. 

Se ha descrito una modificación del efecto del aluminio según el pH del agua, con una desaparición de la asociación a pH de 7,3 o mayores8. Por otro lado, se ha encontrado que existe una relación inversa entre el contenido de calcio y silicatos en el agua29,30 y el riesgo a padecer daño cognitivo8. Se ha planteado una posible interacción entre el aluminio y el silicio del agua de bebida y su relación con la enfermedad de Alzheimer, ya que distintos estudios encontraron una relación inversa entre la concentración de estos dos elementos y la enfermedad6,12,30. También se ha descrito una fuerte asociación entre el flúor del agua y la ausencia de daño cognitivo. Los resultados de un estudio de Forbes et al35 sugerían que las personas que viven en lugares donde la concentración de Al es alta y la de flúor baja tienen un riesgo 3 veces mayor a padecer daño cognitivo en comparación que personas que viven donde la concentración de Al es baja y la de fluor es alta. 

Los estudios de Birchall36 apoyaban la idea de que la formación de hidroxialuminosilicatos podía bloquear la unión del aluminio a los receptores del epitelio intestinal y que ésta era la causa de la asociación geográfica entre la enfermedad de Alzheimer y el Al. Además este efecto de disminución de la absorción se veía potenciado con el aumento de pH36. Edwardson et al37 comprobaron experimentalmente que el aluminio en presencia de silicatos es incorporado al torrente circulatorio en menor medida, así como que en presencia de citrato el aluminio aparece en formas químicas más biodisponibles. 

Gauthier et al31 consideraron las distintas formas solubles en las que aparece el metal en el agua, y encontraron una asociación significativa entre la enfermedad de Alzheimer y el aluminio en forma monomérica orgánica del agua. Estos datos son coherentes con los estudios que afirman que la absorción de aluminio acomplejado con ácidos orgánicos de bajo peso molecular, principalmente citrato, es mayor. 

Entre los estudios que abordan la exposición al agua destaca el estudio Paquid8,30. Se trata de un estudio longitudinal en el que se incluyen a 3.777 personas de más de 65 años de 75 municipios del sudeste de Francia. En una primera fase8 se llevó a cabo una valoración transversal entre el daño cognitivo y distintos componentes del agua, sin encontrar una asociación clara con las concentraciones de aluminio. Posteriormente30, se siguió en un estudio transversal durante 8 años a los 2.698 individuos en los que se había descartado daño cognitivo. Se identificaron 253 casos incidentes de demencia (182 de enfermedad de Alzheimer) utilizando un protocolo de diagnóstico clínico en dos fases y se relacionó su incidencia con la exposición al aluminio en el agua de bebida. Los resultados mostraron una asociación con demencia (RR 1,99, IC 95%: 1,20-3,28) así como con enfermedad de Alzheimer (RR 2,14, IC 95%: 1,21-3,80) para los sujetos expuestos a una concentración de aluminio mayor de 0,1mg/l. No se encontró, sin embargo, una relación dosis-respuesta. 

A pesar de que se conoce que la fuente principal de aluminio son los alimentos, esta exposición ha sido menos estudiada. En un estudio de casos y controles11, los resultados sugerían que el aluminio ingerido en la alimentación se asociaba al riesgo de desarrollar este trastorno neurodegenerativo. Sin embargo, una limitación importante de este estudio es el poco poder estadístico del mismo, debido al escaso número de participantes y las comparaciones múltiples que rechaza. Además de los artículos originales presentados en la tabla 1 se recuperaron seis cartas con resultados sobre la asociación del aluminio en el agua de bebida y la enfermedad de estudio. Cuatro de estas cartas realizadas por distintos autores a partir de los datos de un estudio longitudinal llevado a cabo en Ontario (Canadá) mostraron resultados que apoyaban la hipótesis inicial de Martyn et al. 35,38-40. Asimismo dos de estas cartas evaluaron la relación entre el flúor y la enfermedad de Alzheimer 35,39 y entre el pH y la enfermedad39. Birchall ha presentado en su carta datos acerca de cómo la biodisponibildad del Al en el agua varía en función del pH y del contenido en sílice de la misma2. 

Los estudios que incluyen el té como fuente de exposición no han encontrado asociación, argumentándose que el aluminio contenido en las infusiones de té podría no ser biodisponible6,7,11.

Con respecto al consumo de medicación con contenido de Al, aunque no se trate de datos concluyentes, los estudios indican que la ingesta de grandes cantidades de antiácidos con contenido de aluminio no incrementa el riesgo de padecer Alzheimer4,6,7. Sólo en un estudio de los revisados se encontró una asociación entre la enfermedad y el uso de los antiácidos pero esta relación desaparece cuando se tiene en cuenta el contenido de aluminio de estos antiácidos22.

En un estudio llevado a cabo entre mineros del norte de Ontario23, donde se había aplicado entre 1944 y 1979 un programa de profilaxis de silicosis con aluminio, se encontraron diferencias significativas en las respuestas a los tests de funciones cognitivas, con mayor proporción de daño entre los mineros expuestos a dicha profilaxis. En este estudio y en otro previo, Echoverria et al41 plantearon la hipótesis del aluminio a través de la exposición ocupacional. Sin embargo, estudios llevados a cabo posteriormente no han podido comprobar dicha relación28. Los estudios laborales que asocian la enfermedad a algún tipo de exposición se refieren a fertilizantes, pesticidas y solventes4,28.

Hay estudios que apuntan a que la asociación puede deberse no a una mayor exposición al metal si no a una mayor absorción gastrointestinal del Al a partir de los 75 años de edad o a cambios de permeabilidad de la barrera hematoencefálica11,26,29 o al decaimiento de la función renal.

COMENTARIOS

Los estudios epidemiológicos revisados no permiten establecer conclusiones definitivas respecto a la implicación del aluminio en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. A pesar de que en un número importante de estudios se ha encontrado asociación entre la exposición y daño mental, las pruebas existentes no permiten establecer taxativamente la relación causal con la enfermedad de Alzheimer.

Hay distintas consideraciones metodológicas en los estudios en los que se han indagado riesgos asociados a la enfermedad de Alzheimer. Una de ellas es la dificultad del diagnóstico, de la que no es posible tener un diagnóstico seguro hasta después de la defunción. Por ello en muchos estudios epidemiológicos se incluyen todos los casos de demencia o daño cognitivo en lugar de diagnóstico de enfermedad de Alzheimer8,29. Este criterio, sin embargo, hace que el diagnóstico a tratar sea menos específico.

El escaso número de individuos incluidos en el estudio, con el consiguiente bajo poder estadístico que resulta de ello, es otra limitación de estos estudios. Además en algunos se ha pretendido hacer un número importante de comparaciones, según tipo de exposición o grupo de edad de los sujetos. Todo ello ha conducido a resultados inestables o a amplios intervalos de confianza que no permiten extraer conclusiones con fundamento. 

Otra limitación importante de estos trabajos es la dificultad de poder valorar la exposición individual al metal. Algunos estudios han evaluado sólo la concentración de aluminio en el agua de consumo en el momento de la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad, sin realizar una valoración adecuada del período de latencia entre la exposición y el efecto8,21. Éstos no han dispuesto de registros a lo largo del tiempo de la calidad de las aguas de modo que podría ser una fuente de sesgos asumir la concentración actual de los elementos como la concentración indicadora de la exposición a lo largo del tiempo. Además normalmente se utiliza como variable indicadora de la exposición la concentración total de aluminio del agua, siendo una medida poco adecuada porque incluye formas en disolución que no son biodisponibles31. 

En general tampoco tienen en cuenta las variaciones interindividuales de ingesta y de metabolismo de absorción del metal vía gastrointestinal y, en los estudios casos-control, la dependencia de la memoria de los participantes es una gran limitación al intentar establecer la exposición.

El diseño del estudio debe contemplar todas las posibles variables confusoras de la etiología de la enfermedad en los afectados, como la edad, el nivel de educación o la inteligencia, la exposición laboral a otros tóxicos y las características genéticas o antecedentes familiares de los individuos. Éstas últimas son variables que en muy pocos casos han sido controladas.

Desde el punto de vista del mecanismo fisiopatológico, la principal discrepancia entre investigadores acerca del aluminio como factor implicado en la etiología de la enfermedad hace referencia a la cuestión de la deposición del metal en el cerebro de pacientes como resultado o como un evento primario en la patología22. Un número importante de las referencias obtenidas en la búsqueda bibliográfica se centraron en estudios de cortes histológicos de pacientes o en estudios in vitro sobre la acción del aluminio a nivel molecular y celular, y sobre la composición química de las alteraciones celulares características de la enfermedad. Sus resultados indican que el contenido de aluminio en las placas seniles y en las redes neurofibrilares es mayor que el detectado en tejidos sanos18,22,24,27. 

Los estudios toxicológicos in vitro y en animales, los casos de demencias por diálisis, los posibles casos de daños cognitivos en individuos expuestos laboralmente al aluminio y los estudios epidemiológicos de exposición al Al de agua de consumo proporcionan pruebas suficientes que indican la neurotoxicidad de este metal y resulta coherente pensar en la posible implicación del aluminio en la etiología de enfermedades neurológicas. 

Aunque el aluminio es un metal ubicuo en el ambiente, el aumento de la lluvia ácida en los últimos tiempos ha sido demasiado rápido para que las especies nos adaptemos a este cambio medioambiental. Evolutivamente no estamos adaptados a las grandes concentraciones de Al y a las formas químicas en las que este metal actualmente se distribuye en el ambiente. Puesto que el tiempo en el cual estas concentraciones se han visto incrementadas ha sido muy breve no disponemos de mecanismos enzimáticos capaces de no verse afectados por la presencia de este metal en nuestro organismo. 

Por todo lo anterior, algunos trabajos20,26,42 sugieren que con las posibles evidencias acerca de la plausibilidad de la hipótesis del aluminio junto a la rápida transformación en cuanto a las condiciones de exposición, se trata de un tema de relevancia desde la perspectiva de la salud pública. Esto sería más importante en los grupos de mayor riesgo para el desarrollo de estas enfermedades, las personas de edad avanzada, recomendando la adopción del principio de precaución.

La Directiva europea establece un valor límite para el aluminio en al agua de bebida de 200 µg/l43. Este valor está por encima del valor de sospecha de efecto. En España, según el informe nacional de la calidad de las aguas, para el período comprendido entre 1993-199543, más del 98% de las determinaciones del metal en las aguas han sido conformes con la normativa vigente. Sin embargo, sólo un tercio de las zonas de abastecimiento remitieron información respecto al control del aluminio en ese trienio. En el mismo informe se puntualiza la importancia de su control para evitar su incremento en el agua por encima de los valores permitidos.

Desde esta perspectiva y con la ausencia de pruebas seguras acerca del papel etiológico del aluminio en la enfermedad de Alzheimer, lo más recomendable sería mejorar los sistemas de información para el control de la calidad del agua de bebida con el fin de reducir la cantidad total de aluminio, y de otras sustancias potencialmente tóxicas a las que la población se puede ver expuesta, además de establecer un sistema de vigilancia de su presencia en otros medios como los alimentos, los medicamentos o el ambiente atmosférico.

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Loreto Suay Llopis y Ferran Ballester Díez  Escola Valenciana d'Estudis per a la Salut (EVES). Unidad de Epidemiología y Estadística.  Consellería de Sanidad. Generalitat Valenciana. Correspondencia:  Ferran Ballester Díez. Escola Valenciana d'Estudis per a la Salut (EVES). C/ Juan de Garay 21. 46017 Valencia. Tel 963869361, Fax: 963869370