Criterios para el diagnóstico clínico de doce síndromes genéticos

Resumen

Hasta mediados del pasado siglo se conocía muy poco acerca de las enfermedades genéticas, aparte de su mera existencia.

Si bien a título aislado muchas de ellas son entidades clínicas poco frecuentes, al sumar unos 30 000 síndromes, constituyen una afección pediátrica no desdeñable, y a pesar de su complejidad, el pediatra puede abordar con facilidad el reto de su diagnóstico, como base para solicitar los exámenes complementarios pertinentes o bien la interconsulta con otras especialidades, a la que no debería recurrir "de entrada" ante la presencia de un niño con un posible síndrome "raro".

Fue el propósito de este trabajo propiciar a pediatras y personal médico en general los criterios clínicos para llegar al diagnóstico de algunos síndromes genéticos, los que han sido elaborados luego de una exhaustiva delineación clínica de éstos. Fueron reflejados los criterios establecidos para el diagnóstico clínico de doce síndromes genéticos.

Introducción

Hasta mediados del pasado siglo se conocía muy poco acerca de las enfermedades genéticas, aparte de su mera existencia. Eran consideradas como "rarezas" dentro de los procesos afectivos humanos, cuyas causas profundas se desconocían.

Durante las décadas finales de la pasada centuria asistimos al perfeccionamiento de diversos procederes diagnósticos: bioquímicos, citogenéticos y moleculares, para el estudio de estas enfermedades.

Estas técnicas han permitido conocer en detalle qué tipo de alteraciones de nuestro material hereditario es el responsable de diversas enfermedades genéticas, así como los procesos patológicos que, como consecuencia de esas lesiones, alteran el funcionamiento normal de nuestro organismo, ya sean alteraciones enzimáticas, déficit de proteínas estructurales, depósitos de metabolitos, etc.

Sin embargo, la finalidad principal de todos estos conocimientos es la prevención, diagnóstico y manejo adecuado de estas enfermedades.(1-4)

Muchos médicos creen aún que las enfermedades genéticas son raras piezas de museos nunca vistas en la práctica médica.(5)

Si bien a título aislado muchas de ellas son entidades clínicas poco frecuentes, al sumar unos 30 000 síndromes, constituyen una enfermedad pediátrica no desdeñable y a pesar de su complejidad, el pediatra puede abordar con facilidad el reto de su diagnóstico, como base para solicitar los exámenes complementarios pertinentes o bien la interconsulta con otras especialidades, a la que no debería recurrir "de entrada" ante la presencia de un niño con un posible síndrome "raro".(2,6-8)

En una era enamorada de sofisticados prodigios técnicos parece ilógico un trabajo que resalte los aspectos clínicos de la Genética médica.

La Sindromología puede resultar para algunos menos fascinante que la Genética molecular, pero su frecuencia y el impacto económico que supone su utilización, justifican que se vuelva la mirada hacia desde donde debe comenzar todo acto médico: la valoración cuidadosa de la clínica. (2,9)

Síndrome Prader Willi (SPW)

Los criterios diagnósticos para el SPW fueron desarrollados por Holm y otros en 1993. (10-12) Los criterios mayores fueron punteados con 1 punto cada uno y los menores con 0,5 puntos cada uno.

Para niños menores de 3 años: Se requieren 5 puntos para el diagnóstico, 4 de ellos deben ser criterios mayores.

Para individuos mayores de 3 años: Se requieren 8 puntos, al menos 5 de ellos criterios mayores.

Los hallazgos de apoyo sólo incrementan o disminuyen el nivel de sospecha diagnóstica.

Criterios mayores

• Hipotonía neonatal o infantil, con succión pobre y mejoría con la edad• Problemas de alimentación y/o fallo en la ganancia de peso, con necesidad de alimentación por sonda o gavage u otras técnicas especiales de alimentación rápida• Ganancia de peso entre los 12 meses y los 6 años de edad, que causa obesidad centrípeta, polifagia• Hallazgos faciales característicos: • Diámetro bifrontal estrecho,• Fisuras palpebrales en forma de almendra, • Comisuras labiales hacia abajo• Hipogonadismo (hipoplasia genital; labios menores y clítoris pequeños, escrotos hipoplásicos y criptorquidismo en varones)• Pubertad retardada• Infertilidad; retardo en el desarrollo• Retraso mental de ligero a moderado• Trastornos del aprendizaje.

Criterios menores

• Movimientos fetales disminuidos y letargia infantil, que mejoran con la edad• Típicos trastornos de conducta (obsesiva-compulsiva, además trastornos del sueño, rigidez, apnea durante el sueño)• baja talla a los 15 años de edad• Hipopigmentación• Manos y pies pequeños para su edad• Manos estrechas, con borde ulnar recto• Esotropia• Miopía• Saliva espesa, viscosa• Defecto en la articulación de palabras

Hallazgos de soporte

• Alto umbral para el dolor• Reflejo del vómito disminuido• Escoliosis y/o cifosis• Osteoporosis• Habilidades inusuales para resolver puzzles y crucigramasEstudios neuromusculares normales (ejemplo: biopsia muscular, electromiografía, etc.).

Síndrome Frágil X (SFX)

El puntaje clínico para el SFX fue desarrollado por De Vries en 1999. (13,14)

Una puntuación hasta 5 puntos (ptos.) tiene un valor de 86 % de exclusión.

Criterios diagnósticos (puntuación de Hagerman):

• Historia familiar de RM ligado al X: inequívoco: 2 ptos.; posible: 1 pto.; ausente: 0 pto.• Dismorfismo facial: cara alargada y mentón prominente: 2 ptos.; solo mentón prominente: 1 pto.; ausente: 0 pto.• Pabellones auriculares: grandes y prominentes: 2 ptos.; sólo prominentes: 1 pto.; ausente: 0 pto.• Hiperextensión articular: generalizada: 2 ptos.; sólo en dedos: 1 pto.; ausente: 0 pto.• Macrorquidismo: ambos testes: 2 ptos.; sólo uno: 1 pto., ausente: 0 pto.• Piel: suave, aterciopelada: 2ptos; sólo suave: 1 pto, ausente: 0 pto.• Conducta: autista: 2 ptos.; otras: 1 pto.; ausente: 0 pto.

Sindrome Smith Lemli Opitz (SLO)

Su epónimo está formado por la asociación de los apellidos de los 3 autores de la primera descripción del síndrome en 1964. (15,16)

El diagnóstico clínico del SLO se sospecha al detectar en un individuo:• Retraso mental• Sindactilia entre segundo y terceros dedos de los pies.• Anomalías genitales.

Con uno o más de los criterios siguientes:• Hipocrecimiento (por debajo del 3er. percentil)• Microcefalia• Dismorfia facial: (narinas antevertidas, micrognatia, ptosis palpebral, estrabismo, diámetro bifrontal estrecho).• Trastornos de conducta: (rasgos autistas, hiperquinesia, autolesión, irritabilidad, trastornos del sueño).

Síndrome Marfán (SM)

En 1929 Carran propuso este epónimo en honor al pionero de la pediatría francesa doctor Antoin Bernard Jean Marfan. Los criterios clínicos para su diagnóstico fueron propuestos en Bélgica en 1995 y se delinearon en Davos, Suiza un año más tarde. (17,18)

El manejo de estos criterios clínicos debe tener una evaluación familiar y multidisciplinaria, de modo tal que para definir el diagnóstico del primer individuo (caso índice o probando) en una familia éste debe tener:

Un criterio mayor en 2 sistemas y otro sistema involucrado, con al menos un criterio menor.

Que tenga la mutación conocida, más un criterio mayor y otro sistema involucrado.Un familiar de este probando necesitará para su diagnóstico tener presente el criterio mayor de la historia familiar y un criterio mayor en un órgano o sistema y tener involucrado otro sistema.

Sistema esquelético: Dos criterios mayores o una mayor y dos menores

Criterios mayores

• Pectus carinatum• Pectus excavatum severo• Relación mayor de 1,05 entre el segmento superior / segmento inferior, brazada / talla• Signo de la muñeca y del pulgar• Escoliosis mayor de 20 ° o espondilolistesis• Reducción de la extensión del codo menor de 170 °• Pie plano• Protusión del acetábulo.

Criterios menores

• Pectus excavatum moderado• Hipermovilidad articular• Paladar alto y apiñamiento dentario• Dismorfismo cráneo facial (dolicocefalia, cara alargada, desviación antimongoloides de las hendiduras palpebrales, macrotia, macrognatia con ligera retrognatia)

Sistema ocular: Un criterio mayor o dos menoresCriterio mayor: subluxación del cristalino.

Criterios menores: Córnea plana (medida por queratometría)Incremento de longitud axial del globo ocular (miopía); hipoplasia del iris o del músculo ciliar que causa miosis.

Sistema cardiovascular: Basta con un solo criterio mayor o menor

Criterios mayores• Disección de la aorta ascendente• Dilatación de la aorta ascendente.

Criterios menores• Prolapso de la válvula mitral, con regurgitación o sin ésta• Dilatación de la arteria pulmonar principal en personas con edad inferior a los 40 años• Calcificación del anillo mitral en personas de menos de 40 años• Dilatación o disección de la aorta torácica descendente o de la aorta abdominal, en personas de menos de 50 años.

Sistema respiratorio (pulmonar): Solamente criterio menor• Neumotórax espontáneo• Burbujas o bulas apicales.

Dural Lumbo Sacra: Solamente criterio menor: • Ectasia dural lumbo sacra.(por tomografía axial computarizada o resonancia magnética nuclear)

Piel y Tegumentos: Solamente criterios menores• Estrías cutáneas (no asociadas a cambios de peso o al embarazo); hernias recurrentes o incisionales.

Historia familiar o genética: Basta con un criterio.

Solamente criterio mayor• Tener padre, madre, hermano o hijo con diagnóstico de SMS• Presencia de la mutación FBN1 conocida como causa del síndrome• Presencia de un haplotipo adyacente al gen FBN1, transmitido por medio de un familiar con el diagnóstico inequívoco del síndrome.

Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1), neurofibromatosis periférica o enfermedad de von Recklinghausen

Descrito en 1882 por F. Von Recklinghausen. Los criterios diagnósticos fueron establecidos en 1998 y se plantea su presencia con 2 o más criterios y la existencia de un familiar de primer grado afectado. (19-21)

Criterios diagnósticos:

• Seis o más manchas color café con leche de más de 0,5 cm en la etapa prepuberal y de más de 1,5 cm en la etapa puberal• Dos o más neurofibromas o uno que sea plexiforme• Presencia de pecas axilares o inguinales (signo de Crowe)• Glioma óptico• Dos o más nódulos de Lich en el Iris• Lesión ósea (displasia esfenoidal, adelgazamiento de la corteza de huesos largos con pseudoartrosis o sin esta)• Otro familiar de primer grado afectado• Lesión ósea peculiar (cifoescoliosis).

Neurofibromatosis tipo 2 (NF-2) o neurofibromatosis acústica bilateral o central

Criterios diagnósticos• Schwanoma vestibular bilateral• Un familiar de primer grado afectado más un Schwanoma unilateral del 8vo par, o 2 o más de los siguientes signos:- Meningioma- Glioma- Neurofibroma- Catarata del polo posterior del cristalino- Calcificaciones intracraneales; – Dos o más meningiomas múltiples más la presencia de un familiar afectado, o uno de los anteriores.

Complejo esclerosis tuberosa (STC) o enfermedad de Bourneville

Ya desde 1880 Bourneville dejó constancia evidente de este síndrome. (21-24)El diagnóstico definitivo se establece al constatarse un criterio primario y 2 secundarios.

Diagnóstico probable: un criterio secundario y 2 terciarios (o 3 terciarios).

La sospecha diagnóstica se establece al presentarse un criterio secundario o 2 terciarios.

Criterios diagnósticos:

Criterios Primario

• Fibromas ungueales múltiples• Astrocitomas múltiples en la retina• Tuberosidades corticales• Angioblastoma facial• Múltiples nódulos subependimales calcificados que protruyen dentro del ventrículo• Nódulos subependimales.

Criterios Secundarios

• Tuberosidades corticales• Quistes renales• Linfangiomatosis pulmonares• Hamartoma de retina• Familiares de primer grado afectados• Rabdomiomas cardíacos• Angioliposis renal• Piel en papel de lija• Placas en la frente.

Criterios Terciarios

• Pits dentales• Pólipos rectales hamartomatosas• Máculas hipermelanóticas• Espasmos infantiles• Hamartomas de otros órganos• Fibromas gingivales• Lesión confeti de la piel• Quistes renales

Trisomía 21 o Síndrome Down (SD)

Su descripción clínica fue completada en 1866 por John Langdon Haydon Down y la confirmación citogenética de su base cromosómica fue realizada por Jerome Lejeune en 1959. (25-27)

Criterios clínicos para el diagnóstico neonatal del SD (criterios de Hall):

• Reflejo de Moro ausente o parcialmente ausente

• Hipotonía

• Hipermovilidad articular

• Perfil plano

• Exceso de piel en la parte posterior del cuello

• Fisura palpebral oblicuas

• Pabellones aurículares redondos y pequeños

• Displasia de pelvis

• Hipoplasia de la falange media del quinto dedo

• Presencia de surco de flexión palmar (surco simeano).

Síndrome de Rett

Dado que por el momento no se conoce un marcador biológico para este síndrome, individualizado por Andreas Rett en 1966,28 para su diagnóstico se utilizan criterios clínicos internacionalmente aceptados, los que fueron propuestos en 1985 y admitidos en 1988. (29)

Criterios necesarios:

• Período prenatal y perinatal normal

• Desarrollo psicomotor (DPM) normal hasta los 6 meses

• Circunferencia cefálica (CC) normal al nacer; disminución de la CC entre los 3 y 4 meses

• Pérdida del uso intencional de las manos entre los 6 y 30 meses

• Disfunción comunicativa-social durante el mismo período

• Retardo del DPM y lingüístico grave

• Apraxia y estereotipias bucales (bruxismo, babeo)

• Aparición de trastornos de la marcha.

Criterios de apoyo:

• Disfunción respiratoria en vigilia

• Retraso del crecimiento

• Alteraciones electroencefalográficas

• Crisis epilépticas

• Trastornos vasomotores periféricos

• Distonía muscular en extremidades inferiores que pueden asociarse a espasticidad

• Pies hiptróficos con trastornos vasomotores

• Cifoescoliosis.

Criterios de exclusión:

• Crecimiento intrauterino retardado y/o microcefalia

• Evidencia de daño cerebral adquirido perinatal

• Existencia de enfermedad progresiva identificable

• Trastornos neurológicos adquiridos por traumas o infección.

Acondroplasia

El nombre de la afección proviene de tres vocablos griegos (a = sin; chondro = cartílago; plasia = crecimiento o desarrollo), es decir, sin crecimiento normal del cartílago.

El diagnóstico de la acondroplasia se consigue mediante una combinación de criterios clínicos y radiológicos. Las pruebas de diagnóstico molecular en el gen FGFR3 (con locus en 4p16) detectan el 99% de los casos, pero en la mayor parte de los casos no son necesarias para diagnosticar tanto a niños como a adultos. Sin embargo, son útiles en el caso de recién nacidos o en casos atípicos o prenatales. (30)

Diagnóstico clínico: las características clínicas de la acondroplasia son las siguientes:

• Baja talla desproporcionada

• Acortamiento rizomélico de brazos y piernas, con pliegues de piel redundantes

• Limitación de extensión del codo

• Configuración de las manos en tridente

• Piernas arqueadas (Genum varum)

• Gibosidad toracolumbar en la infancia

• Lordosis lumbar exagerada que se desarrolla al comenzar a caminar

• Macrocefalia con una protuberancia frontal

• Hipoplasia medio facial

Los hallazgos radiológicos en los niños consisten en estrechamientos de la distancia interpedicular de la espina caudal, surco sacroilíaco y asiento de las metáfisis femorales con forma circunfleja

Hipomelanosis de Ito (HI)

Esta enfermedad fue descrita por primera vez por Ito en 1952, con el nombre de Incontinencia Pigmenti Achromians al considerar que se trataba de una variedad de la incontinencia pigmenti.

Los criterios diagnósticos de la HI fueron propuestos por Ruiz-Maldonado. El diagnóstico clínico se realiza con la presencia del criterio imprescindible más uno o más criterios mayores, o unido a dos o más criterios menores.

El diagnóstico de presunción se hace ante la presencia de un criterio imprescindible exclusivamente o asociado con un criterio menor. (31)

Criterio imprescindible o fundamental:

• Manchas hipopigmentadas lineales o parcheadas congénitas o de adquisición precoz no hereditaria en más de 2 partes del cuerpo.

Criterios mayores

• Una o más anomalías neurológicas (Retraso del desarrollo o retraso mental leve, moderado o severo, que se ha encontrado en un 40-60% de los pacientes, este se puede asociar a convulsiones en un 60-70%, además un 10% de todos los pacientes con HI puede presentar una comportamiento autista)

• Una o más anomalías musculares esqueléticas (hemihipertrofia, hemihipotrofia de parte o de todo un lado del cuerpo, escoliosis, deformidad torácica, estos defectos se encuentran casi siempre en el mismo lado de las lesiones hipopigmentadas).

Criterios menores

• Dos o más malformaciones congénitas fuera del SNC o musculares esqueléticas

• Anomalías cromosómicas

Síndrome Sturge Weber (SSW)

La angiomatosis encefalotrigeminal descrito por Sturge en 1879 y redondeada por Weber en 1922, es el más frecuente de los síndromes neurocutáneos con predominio de anomalías vasculares. (32)

Los criterios para el diagnóstico clínico del SSW son:

• Hemangioma facial

• Alteraciones cerebrales (angioma leptomeníngeo o pial, epilepsia y/o retraso mental

• Alteraciones oculares (angioma coroideo o glaucoma)

• Otras manifestaciones neurológicas deficitarias (hemiparesia, hemianopsia)

Las formas incompletas del SSW aparecen como:

• Angioma facial y leptomeníngeo, pero sin angioma coroideo.

• Angioma leptomeníngeo y coroideo sin nevus facial.

• Nevus facial y angioma coroideo sin evidencias clínicas ni radiográficas de angiomatosis cerebral.

• Angiomatosis cerebral y pial aisladas.

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Autor:

Noel Taboada Lugo (1)

Roberto Lardoeyt Ferrer.

1- Máster en Atención Integral al Niño. Doctor en Medicina. Especialista de Primer y Segundo Grado en Genética Clínica. Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Centro Provincial de Genética Médica Villa Clara. Profesor asistente de Genética Médica. Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara, Cuba.

2- Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de Primer y Segundo Grado en Genética Clínica. Profesor titular de Genética Médica. Universidad de Ciencias Médicas de La Habana.