PATOGENIA
Se puede describir en tres fases:
a. Fase temprana: broncospasmo.
b. Fase tardía: edema e hiperreacción bronquial.
c. Fase crónica: daño epitelial, hiperreactividad bronquial y mucho moco.
El mediador fundamental del broncoespasmo es la penetración de calcio a la célula o la liberación de las reservas citoplásmicas. Juega papel importante el IP3 (inositol trifosfato). El calcio forma un complejo activo con la calmodulina, y actúa sobre las cinasas de miosina de las cadenas livianas, y genera ATP. Esta energía liberada modula el entrecruzamiento de las fibras y el espasmo bronquial.
La histamina inicia sobre los receptores H2 de las glándulas mucosas la producción excesiva de moco pero con alteraciones de las glicoproteínas que espesan el moco. El aparato mucociliar está constituido por células epiteliales con 200 cilios de 6µ de longitud promedio, que tienen microtúbulos longitudinales responsables de la contracción. El batido ciliar está compuesto por un primer movimiento rápido hacia delante y otro de recuperación tres veces más lento.
El moco tiene dos capas: la capa "sol" situada sobre las células de la mucosa, de constitución parecida al plasma y la capa "gel" que resbala sobre la anterior, compuesta por detritus celulares, células descamadas y macrófagos, con un espesor de 5-1µ y cuya función es atrapar partículas y movilizarlas hacia la vía aérea superior a una velocidad de 4 mm por minuto. Esta velocidad está disminuida en el anciano y en el fumador de cigarrillo8.
El volumen de líquido y de moco producido diariamente en la vía aérea es 355 ml y su función es facilitar el movimiento ciliar para que sea un efectivo mecanismo de transporte. El aclaramiento del moco se ve disminuido normalmente durante el sueño.
La crisis asmática se caracteriza por una obstrucción reversible al flujo aéreo, ocasionada por broncoconstricción e inflamación de la pared de la vía aérea, inducida o no por estímulos inmunes. Esto se traduce en disminución de la capacidad vital forzada (CVF) y FEV1 como del pico máximo de flujo espiratorio (PEFR). Requieren una espiración activa por la gran resistencia al flujo aéreo espiratorio, con aumento del trabajo respiratorio y de la energía empleada en la respiración. Cuando la resistencia al flujo espiratorio se hace muy importante, se empieza a retener aire en el pulmón con aumento de los volúmenes residuales. Los volúmenes pulmonares aumentados son el volumen residual, la capacidad residual funcional y la capacidad pulmonar total durante las exacerbaciones de crisis asmática; se cree que se debe a la disminución de la elasticidad del pulmón y a que el aire está atrapado más allá de la obstrucción. La que siempre está disminuida es la capacidad vital9 (Figura 1).
Figura 1. Fisiopatología del estatus asmático
La hiperreactividad bronquial (HRB) está representada por aumento del tono del músculo liso bronquial, en respuesta a estímulos que no son alergénicos ni sensibilizantes como el frío, humo de cigarrillo, irritantes, ejercicio o fármacos. La HRB puede ser episódica o crónica, estar asociada con síntomas y se correlaciona con el grado de inflamación bronquial. En casos leves a moderados no hay perfecta correlación con la sintomatología (sibilancias, tos y disnea). Es estable en el tiempo, empeora con infecciones o alergenos, alcanza su máxima reactividad desde el nacimiento hasta los 5 años, disminuye en la pubertad y en la vida adulta, y aumenta de nuevo en la vejez10.
Las características de la HRB son:
a. Aumento de eosinófilos en el lavado bronquial.
b. Correlación con síntomas severos.
c. Dependiente de inflamación bronquial.
Los estímulos que producen HRB son:
a. Infecciones virales respiratorias que la prolongan por 6-8 semanas.
b. Contaminación aérea: NO2, O3 (ozono), humo de cigarrillo, metacolina.
c. Contaminación atmosférica: SO2, H2SO4 (lluvias ácidas de verano).
d. Alergenos: exposición a epitelios de animales por contacto profe-sional, veterinarios y empleados de los laboratorios. Reacción mediada por IgE.
RESPUESTA INFLAMATORIA
Mastocitos. Se originan en la médula ósea madurada por la acción de las IL-3, IL-4, IL-9 y del factor de crecimiento de las células reticulares. Migran a la mucosa donde sólo producen triptasa y a los tejidos conectivos donde producen quimasa y triptasa. Participan en las fases temprana y tardía. Mediadores del mastocito: histamina, triptasa, quimasa y leucotrieno LTC4.
Eosinófilos. Se originan en la médula ósea. Poseen gránulos citotóxicos en el citoplasma. Se acumulan en la mucosa bronquial. Juegan un papel importante en la etapa tardía. En personas asmáticas los recuentos de eosinófilos sanguíneos se correlacionan con el grado de HRB. Comparados con los normales (1088) los eosinófilos activados son hipodensos (1075-1077). Producen una proteína catiónica tóxica para el epitelio bronquial, que origina estasis ciliar y exfoliación de células epiteliales de la mucosa bronquial. Además son capaces de elaborar gran cantidad de citocinas IL-1, IL-3, IL-5, IL-8.
Linfocitos T. Son una fuente de citocinas (IL-3, IL-4, IL-5) y quimioquinas. Aumentan la sobrevida, maduración y activación del eosinófilo, haciéndolo migrar a los tejidos. Los linfocitos T CD4 son las únicas células inflamatorias que pueden reconocer y responder a antígenos, iniciando y siendo soporte de los cuadros de asma crónica, en especial en poca o ninguna respuesta de IgE. Su número se ve reducido con corticosteroides y guarda relación con mejoría clínica11.
Neutrófilos. Liberan metabolitos del oxígeno, proteasas, materiales catiónicos, tromboxano, leucotrienos y PAF que contribuyen a la génesis de la respuesta inflamatoria. En el asmático estable no están aumentados pero sí en las crisis.
Macrófagos. La respuesta inflamatoria local es su función. Son responsables de activar los linfocitos T y tienen receptores Fc para IgE en la membrana celular.
Epitelio. La descamación y denudación del epitelio bronquial, con metaplasia de células escamosas y gran hiperplasia de células de Globlet, facilita la trasudación de plasma entre las células y la luz bronquial. El epitelio tiene la capacidad de producir citocinas (IL-1, IL-6, IL-8) para prolongar la vida del eosinófilo, activa neutrófilos y macrófagos, genera NO y endotelina.
Plaquetas. Poseen un receptor de baja afinidad por la IgE, que comparten con eosinófilos, monocitos, macrófagos y linfocitos11. Los pacientes atópicos tienen 50% de estos receptores contra 10-20% en los pacientes no atópicos12. No sólo se activan sino que se reclutan en los pulmones.
MEDIADORES INFLAMATORIOS
a. Histamina. Actúa sobre tres tipos de receptores: H1 (broncoconstricción y edema bronquial por aumento de la permeabilidad capilar), H2 (estimula la producción de prostaglandina E que protege contra la broncoconstricción y estimula la secreción mucosa del bronquio), H3 (inhibe liberación de neuropéptidos por los nervios sensoriales y modula la neurotransmisión colinérgica). Es quimiatrayente para eosinófilos y aumenta la producción de IL-6 por los linfocitos B con aumento en la producción de anticuerpos. Produce disminución de la respuesta a los alergenos hasta en 50%, pero no tiene acción en la fase tardía.
b. Prostanoides. Las prostaglandinas y los tromboxanos son bronco-constrictores y vasoconstrictores.
c. Leucotrienos. Se encuentran durante todo el proceso inflamatorio.
d. Factor activador plaquetario. Formado por la acción de la fosfolipasa A2 sobre los fosfolípidos de la membrana. Genera broncoconstricción y aumenta la HRB. Activa los eosinófilos.
e. Radicales libres de oxígeno. Los aniones superóxido liberados por células inflamatorias contribuyen al daño epitelial. El peróxido de hidrógeno produce broncoconstricción y en modelos animales se le implica en la HRB. Los radicales libres pueden reaccionar con metales como Fe++ y Cu++ para producir radicales OH y llevar a peroxidación lipídica en las membranas celulares o producir radicales tipo R-OH (alcoxil) y llevar a alcoxilación (denaturación) de todas las proteínas, alternando las bombas celulares Na/K/ATPasa, Na+/Ca++ y Na+/H+.
f. Adenosina. Activa los mastocitos y genera broncoconstricción severa.
g. Endotelina. Potente vasoconstrictor de larga acción. Estimula fibroblastos.
h. Óxido nítrico. Mediador inflamatorio epitelial. Vasodilatador de acción fugaz al unirse a la Hb con la que reacciona.
i. Bradicinina. Potente broncoconstrictor en asma, su inhalación ocasiona disnea. Es un potente estimulador de las fibras C no mielinizadas en las vías aéreas. Provoca exudación de plasma a través del endotelio vascular de la vía aérea. Estimula la secreción de moco por células caliciformes y glándulas mucosas. Genera vasodilatación bronquial.
EVALUACIÓN CLÍNICA
1. Signos y síntomas. Disnea, tos, sibilancias, espiración prolongada, taquicardia, pulso paradójico.
2. Efectos. Aumento del diámetro anteroposterior del tórax, sensación de constricción del tórax, ausencia de murmullo vesicular, uso de músculos respiratorios accesorios, taquipnea.
La disnea tiene que ver con el nivel de esfuerzo necesario para mantener una adecuada ventilación y se relaciona con la obstrucción de la vía aérea. Predomina el patrón espiratorio que al ser mayor de 7 segundos indica obstrucción severa.
Las sibilancias producidas por la velocidad de flujo a través de las vías aéreas estrechas, no siempre están presentes y su ausencia no excluye el diagnóstico. El mismo paciente las identifica en 95% de los casos; son dos veces más frecuentes en espiración, son polifónicas y el tono cambia de acuerdo con el sitio donde se ausculte. En casos severos la obstrucción es tal que no se perciben con el estetoscopio (Cuadro 2). El esputo puede ser amarillo-verdoso por la eosinofilia, minimizando la purulencia neutrofílica de la infección del tracto respiratorio.
Llama la atención que cuando el enfermo está grave los gases arteriales están muy cercanos a la normalidad pero con hipoxemia. Se debe tener esto en cuenta cuando se valora el paciente porque en ese estado se debe trabajar con más intensidad. La presencia de acidemia respiratoria indica que el consumo energético muscular supera el aporte y precede a la aparición de la fatiga muscular (Cuadro 3).
La hipercapnia y la acidemia metabólica son los signos más dicientes de la severidad de la crisis asmática pero no se debe llegar a ellas antes de iniciar la ventilación mecánica (Cuadro 4).
Se deben descartar procesos comunes y raros como insuficiencia cardíaca, tromboembolismo pulmonar, presencia de cuerpo extraño, pneumonía por aspiración, enfermedad pulmonar obstructiva crónica de la vía aérea, síndrome carcinoide, disfunción de las cuerdas vocales, aspergilosis broncopulmonar alérgica, bronquiolitis obliterante, reflujo gastroesofágico, etc.
CLASIFICACIÓN DEL ASMA
Actualmente se clasifica en:
a. Asma extrínseca o alérgica. Comienza en la infancia, con antecedentes familiares positivos para alergias y se asocia con otras manifestaciones alérgicas (IgE). Las crisis son súbitas, autolimitadas y breves en duración. Buen pronóstico, responden a la inmunoterapia.
b. Asma intrínseca o idiopática. Se presenta en mayores de 35 años, sin elevar IgE, sin antecedentes personales ni familiares. Crisis fulminantes y severas, tendencia a cronicidad, predomina la tos. Es de mal pronóstico, en el lavado broncoalveolar (BAL) se encuentran abundantes linfocitos T supresores.
c. Asma producida por medicamentos. Aspirina, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Los IECA ocasiona estímulo tusígeno por estimulación de la fibras C no mielinizadas en la laringe.
d. Asma nocturna. Es otra presentación, más frecuente en pacientes mal controlados cuya mortalidad (70%) alcanza pico en la madrugada.
e. Asma de ejercicio. Entre 40% y 90% de la población asmática infantil, presenta broncoconstricción durante el ejercicio, de breve duración. El mecanismo probable quizá sea que en la hiperventilación se evapora el líquido periciliar de la mucosa con aumento de la osmolaridad, lo que estimula la degranulación del mastocito y contracción del músculo liso bronquial. El ejercicio ideal de estos pacientes es la natación.
f. Asma ocupacional. 2-15% de todos los casos de asma de cada año. Es la causa más común de enfermedad pulmonar ocupacional en los países industrializados. Su presentación depende del agente industrial específico, el tipo, fuente y concentración de la exposición, condiciones de trabajo, medidas de higiene industrial, factores de ingeniería, influencias climáticas, factores económicos y susceptibilidad del huésped. Las causas se dividen en dos:
1. Sustancias de alto peso molecular (>1,000 daltons): productos microbianos, productos de animales, aves y artrópodos, productos vegetales y químicos.
2. Sustancias de bajo peso molecular: diisocianatos, anhidratos, metales, medicamentos, cenizas del bosque, tintes y otros químicos16 (Cuadro 5).
TRATAMIENTO DEL ASMA Y EMBARAZO
El curso del asma en el embarazo es impredecible. Una tercera parte empeorará y alrededor de 30% pueden presentar mejoría significante. Las mujeres con asma severa mal controlada tienen mayor riesgo de preeclampsia, parto prematuro, niños de bajo peso al nacer y aumento de la mortalidad perinatal, si se asocia con hipoxemia. Los medicamentos empleados para controlar el asma no son teratogénicos17.
· Medidas generales. Control de los signos vitales, interpretación de la gasimetría, pulsoximetría continua, radiografìa de tórax, pruebas de función pulmonar, electrocardiograma, electrólitos séricos y del hemograma.
· Oxigenoterapia. Generalmente no presentan disminución de la ventilación cuando reciben O2 por lo cual se debe comenzar con FIO2 de 35% a 40% por máscara.
· Estimulantes adrenérgicos. Adrenalina cuando las contraindicaciones lo permitan, empleo adecuado de los estimulantes B2 (salbutamol, formoterol, salmeterol y afines) para prevenir la hipocaliemia.
· Esteroides. Antinflamatorios que por interferir en el metabolismo del ácido araquidónico, disminuyen la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas, reducen la permeabilidad vascular, inhiben la secreción de citocinas y aumentan la respuesta de los receptores beta en el músculo liso18. útiles tanto en inhalación como endovenosos u orales. En forma inhalada se pueden administrar como aerosoles o inhaladores de polvo seco. Parenteralmente se inicia con metilprednisolona 125 mg, cada 6 horas por vía EV. Si se tolera la vía oral, iniciar con 60 mg de prednisona.
· Cromonas. El cromoglicato sódico y neodocromil sódico, inhiben el broncospasmo inducido por antígenos, la liberación de histamina y la activación de los mastocitos. Inhiben la respuesta asmática temprana, tardía y la HRB. Inhiben la quimiotaxis de eosinófilos. Su acción se centra en los canales de cloro. Produce sabor metálico en la boca y a veces tos.
· Metilxantinas. Como medicamento único son superiores los beta estimulantes. La aminofilina que contiene entre 80% y 85% de teofilina tiene niveles terapéuticos estrechos (10-20 mg/ml) que se modifican por múltiples factores. Dosis de carga en tomador crónico son 6 mg/kg en 30 minutos, que se reducen a la mitad en cardiopatía o hepatopatía. Dosis de mantenimiento: 0.6 mg/kg/hora.
· Ketotifeno. Antagonista H1 de acción no establecida y su eficacia es discutida. Limitan su uso los efectos colaterales como sueño en la fase inicial del tratamiento y el aumento de peso.
· Inhibidores de leucotrienos. Tienen acción sobre broncoespasmo inducido por antígenos, asa, ejercicio, hiperventilación y en crónicos estables.
· Fluidificación de secreciones. Evita acumulación de secreciones y formación de tapones de moco mediante adecuada rehidratación.
· Alcalinización. Mantener pH >7.2 mediante uso de bicarbonato de reposición lenta para evitar aumento de la PaCO2 y del flujo cerebral.
· Agentes anticolinérgicos. Broncodilatadores menos potentes que los B2. El más utilizado es el bromuro de ipratropium (0.5 mg en 3 ml de solución salina nasal). Sus efectos colaterales son sequedad de la boca y mal sabor.
· Antibióticos. En caso de evidencia clara de infección por cultivos y aislamiento del germen.
· Sulfato de magnesio. Limita la entrada de calcio en el músculo liso y aumenta la capacidad de respuesta a los B2. Infusión en 30-60 minutos de 1,500 mg para iniciar.
· Fisioterapia. Inefectiva, mal tolerada y puede estrechar la vía aérea en la fase inicial.
· Fármacos anestésicos. En situaciones desesperadas se puede recurrir a halotano y ketamina que tienen efectos broncodilatadores.
· Ventilación mecánica. Sedación, relajación, evitar peep; la presión de las vías aéreas no debe superar los 50 ml H2O. Existen estudios con óxido nítrico, heliox (mezcla 60:40 de helio y oxígeno).
· Inmunoterapia. Es el arte de administrar dosis progresivas de extractos alergénicos, en pacientes alérgicos sintomáticos; se busca alterar la respuesta inmune y aminorar los síntomas. Ha sido eficaz para pólenes, ambrosía, y ciertos ácaros del polvo, como los dermatofagoides.
· Terapia inmunomoduladora alternativa. Se han utilizado methotrexate, ciclosporina, sales de oro, troleandomicina, hidroxicloroquina, dapsona y gammaglobulina, pero ninguno ha sido más efectivo que los corticosteroides. Casi todos se usaron como antirreumáticos.
MANEJO DE LA CRISIS ASMÁTICA
En 50% de los casos no se identifican los factores precipitantes; en una cuarta parte se atribuyen a procesos virales y en el resto se deben a suspensión de la medicación.
Las indicaciones de ingreso a la unidad de ciudados intensivos se resumen en PEF <50% de lo esperado, deterioro de la conciencia o fatiga muscular, PaCO2 >40 mm Hg o aumento progresivo, hipoxemia refractaria a FiO2 >50%, acidemia metabólica, pulso paradójico >20 mm Hg, arritmias, pneumotórax o pneumomediastino.
La ventilación mecánica debe ser una alternativa temprana y no premorten. Se indica sedación, relajación, ventilación mecánica con Vt 6-8 ml/kg, tiempo espiratorio prolongado, con frecuencia entre 8 y 10 x min, peep 0, onda cuadrada, pico presión inspiratorio <50 cm H2O y presión meseta <30 mm Hg. A esta programación se la conoce como hipoventilación controlada, con un pH >7.25. Este manejo no excluye el farmacológico indicado.
Signos de mal pronóstico: PEF <80 l/min, disnea severa con frecuencia respiratoria >30 x min, pulso paradójico >12 mm Hg, hipercapnia, cianosis, uso de músculos accesorios, alteración de la conciencia, arritmias, taquicardia >120 x min.
COMPLICACIONES
Por la intensidad de la tos se pueden producir pneumotórax y enfisema mediastinal. Se puede presentar cor pulmonar, bronquiectasias, deformaciones torácicas y EPOC en asma intrínseca. El status asmático es la complicación más severa. Se considera una mortalidad entre 0% y 15%, producto de encefalopatía hipóxica, barotrauma, arritmias cardíacas y sepsis.
REFERENCIAS
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Jorge Salazar, M.D.
Jefe de la Unidad de Cuidado Intensivo, Hospital Universitario del Valle, Cali.
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