Desarrollo de un instrumento predictor de preeclampsia

Resumen

La preeclampsia es una entidad que implica alto riesgo para el binomio materno-fetal. Con el objetivo de desarrollar una escala simple predictora de preeclampsia se realizó un estudio observacional analítico de tipo caso-control con empleo de control histórico. El universo estuvo constituido por la totalidad de gestantes del municipio evaluadas en el período de tiempo comprendido desde enero de 2010 hasta octubre de 2011 incluido ambos. A todos los casos del grupo de control histórico, donde se incluían las embarazadas del año 2010, les fueron recogidas las siguientes variables: edad, número de embarazos, antecedentes patológicos personales, antecedentes patológicos familiares. Igualmente se realizó a todas las pacientes el Roll-over-test en la semana 28 de gestación. Desde el punto de vista estadístico solo tres variables estudiadas (primiparidad, edad mayor o igual a 35 años y IMC al inicio de la gestación mayor o igual a 24 kg/m2) mostraron una importante significación que permitió su utilización para el desarrollo de la escala predictiva. A las gestantes pertenecientes al grupo de casos se les aplicó el instrumento desarrollado y empleando el paquete estadístico Epidat 3.1 se determinó la sensibilidad, especificidad, valores predictivos y razón de verosimilitud.. Para determinar el nivel de significación se utilizó el test de Chi Cuadrado, también se empleó el OR con un intervalo de confianza de P del 95%. Quedó demostrado que el instrumento desarrollado permite definir con una alta especificidad la posibilidad de desarrollar preeclapmsia.

Palabras clave: Preeclampsia, escala predictiva, instrumento.

CAPÍTULO I.

Introducción

La preeclampsia es definida como un aumento de la presión arterial por encima de 140/90, en por lo menos dos ocasiones (o elevación de la presión sistólica en más de 30 mmHg y/o diastólica en más de 15 mmHg, con respecto a los niveles basales antes del embarazo) y proteinuria mayor o igual a 0,3 g/24 h (ó 0,1 g/dL) (1).

La preeclampsia se presenta en general después de la semana 20 de gestación, pero es más frecuente al final del embarazo, caracterizada, clínicamente, por hipertensión y proteinuria, con edemas o sin ellos, su espectro varía desde las formas ligeras hasta las graves, algunos casos nunca llegan a estas últimas mientras que otros evolucionan súbita e impredeciblemente hacia las mismas, incluso en horas, llegando a las convulsiones y al coma. La pre-eclampsia y la eclampsia son etapas de una misma enfermedad, se trata de una enfermedad multiorgánica (sistémica) producida por un daño endotelial, con incremento de las sustancias presoras circulantes, acompañada de vasoespasmo, isquemia, necrosis y trastornos de la coagulación, la hipertensión arterial es sólo un signo en la preeclampsia (1, 2).

La tasa de mortalidad materna en Cuba por trastornos hipertensivos varía entre 1,8 – 5 por 1000 nacidos vivos (3).

En la hipertensión provocada por el embarazo, la preclampsia, a pesar de lo mucho que se ha avanzado en la comprensión de su fisiopatología, no se conoce aún una etiología, lo que dificulta hacer un tratamiento causal para impedir su aparición y todo lo que se hace en el manejo de ella va encaminado sólo a su contención y estabilización, para permitir que el producto de la concepción adquiera madurez suficiente para sobrevivir fuera del claustro materno (4, 5)

La organización de la Atención Primaria de Salud en Cuba, así como la máxima atención brindada al Programa de Atención Materno Infantil permite, cumpliendo con las normativas establecidas para tal fin, implementar la evaluación de un importante número de variables clínicas, fisiológicas y bioquímicas de forma continuada para establecer su relación individual con el desarrollo de preeclampsia y mediante análisis matemático desarrollar un instrumento que de forma efectiva y elevada sensibilidad identifique a pacientes con riesgo.

El desarrollo de dicho instrumento permitirá la toma de decisiones encaminadas a una mejor atención y seguimiento de las pacientes en riesgo con reducción de las conocidas consecuencias producidas por la presentación del trastorno hipertensivo.

Dada la elevada incidencia de la preeclampsia-eclampsia y el alto costo que representa para el binomio materno-fetal con el consiguiente compromiso de los indicadores de calidad del Programa de Atención Materno Infantil se consideran insuficientes las herramientas para detectar pacientes con riesgo de desarrollar la enfermedad, por lo que se formula como problema científico de investigación la siguiente interrogante científica:

¿Es posible desarrollar un instrumento evaluativo que permita, con una elevada sensibilidad, la identificación temprana de las pacientes en riesgo de presentar preeclampsia?

Hipótesis.

Existe la posibilidad de la identificación temprana de las pacientes con riesgo de presentar preeclampsia.

El objeto científico investigado fue:

El desarrollo de un instrumento evaluativo que permita la identificación temprana de las pacientes en riesgo de presentar preeclampsia.

La fundamentación científica de la interrogante planteada es la siguiente: La hipertensión inducida por el embarazo (HIE) es considerada por la OMS como un programa prioritario de salud en el mundo (6). Su incidencia varía mucho de un lugar a otro pero indudablemente que en cualquier parte constituye un problema de salud de gran importancia dentro de la obstetricia y perinatología.

A nivel internacional la hipertensión del embarazo ocupa un lugar muy destacado entre las principales causas de muerte materna y perinatal. Lo avala el hecho de que en cualquier análisis de la situación perinatológica mundial, aparece siempre la hipertensión arterial del embarazo como una de las causantes fundamentales de muerte materna y perinatal (7-10).

Su incidencia está estimada en el rango de 10 a 20%, aunque se han reportado cifras inferiores (10%) y superiores (38%) (11-13). Estas diferencias están dadas por las distintas regiones, razas y factores socio-económicos y culturales.

En Cuba las principales causas de morbilidad materna crítica son las pérdidas masivas de sangre, la enfermedad tromboembólica, la sepsis y los trastornos hipertensivos del embarazo (14). Fayad y colaboradores reportan que en su estudio a la preeclampsia-eclampsia seguido de las cardiopatías como las principales causas de admisión en unidades intensivas (15).

La presente investigación tiene como aportes más significativos:

Aporte teórico: desarrollar un instrumento evaluativo que permita, con una elevada especificidad, la identificación temprana de las pacientes en riesgo de presentar preeclampsia.

Aporte práctico o significación práctica: La confección de una propuesta de acciones integrales para la implementación de un instrumento evaluativo para la detección precoz de gestantes con riesgo de desarrollar preeclampsia, lo que posibilitará el desarrollo de acciones para prevenir el desarrollo de dicha entidad y para el manejo oportuno de aquellas que la desarrollen.

CAPÍTULO II.

Marco teórico de la investigación

II.1. Conceptualización

La denominación de trastornos hipertensivos en la gestación reúne una extensa variedad de procesos que tienen en común la existencia de hipertensión arterial durante el embarazo, referida a la presión arterial sistólica a la diastólica o a ambas (1-3).

El término "hipertensión" se aplica cuando se compruebe: Una TA = 140/90 o una tensión arterial media 105 mm/Hg. debe considerarse que existe una hipertensión arterial cuando se encuentran estos valores con una técnica correcta en dos ocasiones con un intervalo de seis horas (1-3).

El incremento de la TA sistólica de 30 mm Hg. o la diastólica de 15 mm Hg. sobre los valores del primer y segundo trimestre del embarazo o un incremento en 20 mm Hg de la tensión arterial media, aún cuando los valores de TA no alcancen las cifras de 140/90, hace recomendable un seguimiento y control más estrictos de las pacientes. El hallazgo de valores de TA en 160/110 mm Hg. hace innecesaria la repetición de la determinación en un período de 6 horas (1-3).

Pre-eclampsia y eclampsia

Afección propia del embarazo humano, que ocurre alrededor o después de las 20 semanas de gestación, durante el parto o en los primeros días del puerperio, en una mujer aparentemente sana (1-3).

Caracterizada, clínicamente, por hipertensión y proteinuria, con edemas o sin ellos, su espectro varía desde las formas ligeras hasta las graves, algunos casos nunca llegan a estas últimas mientras que otros evolucionan súbita e impredeciblemente hacia las mismas, incluso en horas, llegando a las convulsiones y al coma (1-3).

La pre-eclampsia y la eclampsia son etapas de una misma enfermedad, se trata de una enfermedad multiorgánica (sistémica) producida por un daño endotelial, con incremento de las sustancias presoras circulantes, acompañada de vasoespasmo, isquemia, necrosis y trastornos de la coagulación, la hipertensión arterial es sólo un signo en la pre-eclampsia (1-3).

En ausencia de proteinuria, considere la posibilidad diagnóstica de pre-eclampsia cuando a la hipertensión se asocian: síntomas cerebrales persistentes, epigastralgia o dolor en hipocondrio derecho, presencia de náuseas o vómitos, trombocitopenia o aminotransferasas elevadas, la diferencia estriba en la presencia de convulsiones o coma en la eclampsia además de otros síntomas o signos de la pre-eclampsia (1-3).

La diferenciación en grados leve y grave, útil con fines didácticos, no debe crear una impresión falsa y peligrosa de seguridad (1-3).

Muchos prefieren denominar sólo como pre-eclampsia al trastorno que aún no muestra signos de gravedad e, incluso, tratarlo como tal antes que afrontar las graves complicaciones materno-fetales que obviarlo puede significar. (Recuérdese que la hipertensión o la proteinuria pueden estar ausentes hasta en 10-15 % de casos con hemólisis, aminotransferasas elevadas o trombocitopenia, es decir, síndrome HELLP y en 38 % de las que desarrollan eclampsia) (1-3).

II.2. Epidemiología

La revisión frecuente de las enfermedades hipertensivas del embarazo-especialmente, de la preeclampsia- es de suma importancia en el mundo, por las consecuencias maternas y perinatales que ocasionan, la preeclampsia, se encuentra entre las primeras causas de muerte materna, representando 17 a 21% de muertes (16, 17), relacionándose con el 17 a 25% de las muertes perinatales y es causa principal de restricción del crecimiento fetal intrauterino (RCIU).

El denominador común del grupo heterogéneo de enfermedades hipertensivas del embarazo (EHE) es el aumento de la presión arterial (PA) igual o mayor a 140/90 mmHg, en la hipertensión crónica, dichas cifras de PA ocurren antes del embarazo o antes de las 20 semanas de gestación, complicando del 6 al 8% de los embarazos; en 86% de estos casos se debe a hipertensión esencial y, el resto, es secundaria a trastornos renales, endocrinos o metabólicos, inmunológicos, entre otros. Alrededor de 20 a 25% de mujeres con hipertensión crónica desarrollan preclampsia, una presión diastólica mayor de 110 mmHg se asocia con mayor riesgo de restricción del crecimiento fetal intrauterino (RCIU), pero la preeclampsia sobreimpuesta causa la mayor morbilidad, la más frecuente de las enfermedades hipertensivas del embarazo es la preclampsia-eclampsia, se define la preeclampsia como la hipertensión que aparece después de las 20 semanas de gestación y que se acompaña de proteinuria significativa (18), denominándose eclampsia cuando la hipertensión se acompaña de convulsiones y/o coma (19). Es una enfermedad exclusiva del embarazo humano, con predisposición familiar, de herencia principalmente de tipo recesiva. En el Perú, su incidencia fluctúa entre el 10 y el 15 en la población hospitalaria (20)). La incidencia de EHE es mayor en la costa que en la sierra, pero la mortalidad materna por esta causa es mayor en la sierra; no parecen existir diferencias mayores entre las características de esta enfermedad en ambas regiones (21).

Las investigaciones sobre la etiología de la preeclampsia inducen a pensar que en la enfermedad hay una invasión anormal de las arteriolas espirales por el citotrofoblasto, es decir un defecto en la implantación o placentación, lo que resulta en disfunción endotelial y reducción de la perfusión uteroplacentaria, por ello, se inicia esta revisión con la fisiología de la placentación en el embarazo normal.

II.3. Fisiología de la placentación.

En el embarazo normal, los citotrofoblastos se diferencian en varias subpoblaciones especializadas, con roles claves en gobernar el crecimiento y desarrollo del feto, de manera de invadir la decidua, las células trofoblásticas necesitan reconocer los diferentes componentes de la membrana de la decidua y de la matriz extracelular (integrinas, cadherina) y separarlos (metaloproteasas). Para controlar esta invasión, el endometrio modifica la composición de su matriz extracelular (MEC), segrega el factor de crecimiento transformante (TGF)-ß y los inhibidores de metaloproteasas tisulares (IMPT), además, la decidua es colonizada por células del sistema inmune (células NK, linfocitos y macrófagos), que son responsables de la producción local de citoquinas, que promueven o inhiben la invasión trofoblástica (22).

En una primera etapa, el citotrofoblasto tiene un fenotipo proliferativo, hasta las 12 semanas de gestación. Existe una hipoxia relativa, con incremento del factor de trascripción inducido por la hipoxia (HIF-1a), del transformador del factor de crecimiento (TGF-a3), de citoquinas inflamatorias y del factor de crecimiento vascular (VEGF).

La capacidad de adhesividad es esencial para prevenir la descamación de la célula trofoblástica por el flujo sanguíneo contracorriente y su diseminación por la sangre a sitios ectópicos del organismo materno (23), la adherencia de las células trofoblásticas extravellosas (CTEV) a los componentes MEC (colágeno IV, laminina, proteoglicanos, heparán sulfato, entactina y fibronectina) requiere la intervención de receptores en la membrana plásmica, que permite a la célula dentificarlos y luego unirse a ellos. Estos receptores son las integrinas y cadherinas, las integrinas son glicoproteínas heterodiméricas con dos subunidades, la a y la b, su combinación forma muchas integrinas, que se unen a diversos componentes de la MEC, cuando las células citotrofoblásticas cambian de proliferativas (en la base de las vellosidades de anclaje) a intersticiales (en la porción más profunda de la decidua y de las arterias espirales), varía el perfil de las integrinas. Las CTEV proliferativas expresan solo integrina a6b4 (receptor para laminina, un componente de la membrana basal) y, cuando migran (al volverse invasoras), adquieren la capacidad de expresar integrina a5b1 (receptor de fibronectina).

Cuando las células citotrofoblásticas se vuelven intersticiales, también aparecen las integrinas a1b1 (laminina y receptores de colágeno tipos I y IV), avb1 y avb3 (receptor de vitronectina). Esta segunda etapa empieza a las 12 semanas de gestación. El citotrofoblasto de las vellosidades troncales toma un fenotipo invasor (trofoblasto extravellositario), mediado por cambios de PO2 en el espacio intervelloso, encontrándose disminución del factor inducido por hipoxia (HIF)- 1a y del factor de crecimiento transformante (TGF)-a3.

El factor de crecimiento transformante (TGF)-ß es un factor de crecimiento expresado en la interfase feto-materna por la decidua, desde el primer trimestre hasta el término de la gestación. Inhibe la proliferación e invasión del trofoblasto. El TGF-ß1 es esencialmente expresado por las vellosidades y el TGF-ß2 por la decidua. El TGF-ß1 promueve la formación de MEC, en especial colágeno y fibronectina, inhibe la producción del activador de plasminógeno, induce la expresión de TIMP-1 y reduce la migración de CTEV, sobreexpresando a5b1. Esta sobreexpresión hace a las CTEV que se adhieran más a la MEC y activa la diferenciación del citotrofoblasto a un sincitiotrofoblasto no invasor (22).

II.4. Angiogénesis en el desarrollo del feto.

La angiogénesis es el proceso de neovascularización a partir de vasos preexistentes, en respuesta a hipoxia o demanda de sustrato por los tejidos. El endometrio, la decidua y la placenta son fuentes ricas en factores de crecimiento angiogénicos. El proceso angiogénico es iniciado por factores de crecimiento, tales como: a) el factor de crecimiento fibroblástico (FGF)-ß, un factor angiogénico poderoso, que aumenta con estradiol y disminuye con progesterona; b) el VEGF, estimulado por los estrógenos y por la hipoxia; es mitogénico para las células endoteliales y aumenta la permeabilidad vascular; y, c) el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que contribuye a la angiogénesis y al crecimiento de las células musculares lisas. Otros factores, incluyendo al TGF-ß, factor de necrosis de tumor (TNF)-a, interleuquina (IL)-1 e IL-6, también participan en la angiogénesis, recientemente, también se ha encontrado que la hCG tiene función angiogénica, en la adaptación del útero al embarazo temprano y en la invasión tumoral (24).

La familia de VEGF y su sistema de receptores ha demostrado ser un regulador fundamental en el señalamiento celular de la angiogénesis. El receptor VEGF tiene siete dominios de Ig en la región extracelular y un dominio tirosinoquinasa en la región intracelular. Tres miembros de la familia de receptores VEGF -Flt-1, KDR/Flk-1 y Flt-4-, tienen características especiales de transducción de señal y regulan la angiogénesis, linfangiogénesis y la permeabilidad vascular (25), los receptores de VEGF -Flt-1 y KDR- se expresan en las células trofoblásticas y en las células endoteliales. El factor soluble de Flt-1 (sFlt-1) es el principal inhibidor endógeno de la angiogénesis en la placenta, cuando circula en el suero, sFlt-1 se puede unir a VEGF y PlGF y evita que ellos se unan a los receptores de superficie de las células, se ha encontrado concentraciones altas de sFlt-1 en el suero de mujeres preeclámpticas, que induciría la disfunción de la célula endotelial, con disminución de las concentraciones libres de VEGF y PlGF; los niveles de sFlt-1 caen a la línea basal 48 horas después del nacimiento, por estos hallazgos, se presume que el exceso de sFlt-1 puede conducir a un estado de antiangiogénesis, disfunción endotelial y síndrome clínico de la preeclampsia (26).

La maduración endometrial se relaciona al crecimiento de las arterias espirales, ramas de las arterias uterinas, las que luego transportarán la sangre materna a los espacios intervellosos de la placenta. El crecimiento y estructura de las arterias espirales depende de las secreciones hormonales ováricas o placentarias. Bajo la influencia de los estrógenos, su diámetro aumenta, mientras crecen en longitud y se tuercen progresivamente, esta proliferación endotelial continúa durante la fase lútea y las primeras semanas de gestación.

El establecimiento del sistema vascular uteroplacentario empieza con la invasión de la decidua materna por las CTEV, para que ocurra la transformación completa de las arterias espirales por las células trofoblásticas, se requiere de los dos fenómenos de invasión ya aludidos, sucesivos e interdependientes.

II.5. Fisiopatología de la preeclampsia.

La preeclampsia se caracteriza por hipertensión y proteinuria, es secundaria a una anomalía en la invasión de las arterias espirales uterinas por las células citotrofoblásticas extravellosas (CTEV), asociada a alteraciones locales del tono vascular, del balance inmunológico y del estado inflamatorio, algunas veces con predisposición. La preeclampsia es una enfermedad temprana del embarazo, considerada como una forma de aborto espontáneo incompleto, pero que se expresa tarde en el embarazo (22).

El factor de inicio en preeclampsia sería la reducción de la perfusión uteroplacentaria, como resultado de la invasión anormal de las arteriolas espirales por el citotrofoblasto, el endotelio, importante órgano endocrino, grande y muy activo, responsable de un número de funciones fisiológicas vitales

(27), está involucrado en la patogénesis de la preclampsia, en la preeclampsia, la resistencia decidual, más poderosa que la invasión trofoblástica, previene a las CTEV de alcanzar las arterias espirales, las placentas de mujeres con preeclampsia expresan menores niveles de metaloproteinasa de la matriz (MMP)-9, antígeno linfocítico humano (HLA)-G, lactógeno placentario (HPL) y a1b1, que aquellas mujeres con embarazos normales; los niveles de integrina a4b5 se mantienen estables y la a1b1 aumenta.,además, no ocurre el cambio de cadherina E a cadherina VE, ni se producen VCAM-1 y PECAM-1, estos fenómenos testifican que estos citotrofoblastos han perdido su capacidad de invasión profunda. Las CTEV invasoras se diferencian anormalmente a sincitio (células gigantes), que pierden su poder de penetración, un hallazgo relacionado es la mayor frecuencia de preeclampsia y RCIU en nulíparas (75% de los casos); esto puede asociarse con el hecho de que las arterias colonizadas en un primer embarazo pueden ser invadidas más fácilmente en embarazos subsiguientes. El rol de las células asesinas naturales deciduales (NK) puede explicar por qué se facilita una invasión subsiguiente; se puede pensar en una memoria endometrial de los anticuerpos paternos, la preeclampsia ocurre de manera similar en nulíparas y multíparas que han cambiado de pareja (3,2 y 3%), pero es menor en multíparas con la misma pareja (1,9%), un hallazgo similar se nota en embarazos luego de donación de ovocitos, donación de esperma o un largo período de anticoncepción, por ello, se debe considerar a la preeclampsia como una enfermedad más de primipaternidad que de primigravidez (28).

En la preeclampsia, la segunda invasión trofoblástica no ocurre o es incompleta, debido a la falta de "tapones" intravasculares, esto se expresa por la persistencia de vasoconstricción uterina, el ingreso de sangre a los espacios intervellosos es menor, la consecuencia es la hipoxia, con aumento de la peroxidación lipídica y de la relación tromboxano A2/prostaciclina (TXA2/PGI2), lo cual acentúa la vasoconstricción y la agregación de plaquetas, condicionando la RCIU. Frecuentemente, se encuentra trombosis y depósitos de fibrina diseminados en la placenta, en esta enfermedad, además, la hipoxia aumenta la producción de endotelina (ET)-1 y disminuye la de óxido nítrico (NO).

La ausencia de "tapones" intravasculares en la preeclampsia explica el por qué la PO2 en las arterias espirales deciduales es menor que la que se observa en presencia de estos tapones; esto resulta en mayor peroxidación lipídica y menor relación PGI2/TXA2, con vasoconstricción y agregación plaquetaria. La disminución de PO2 también ocasiona el aumento de ET-1 y, en combinación con la disminución de las fuerza mecánicas en la pared vascular, una disminución en NO en las arterias espirales del miometrio y la decidua. El efecto estimulante de ET-1 en la liberación de NO parcialmente compensa esta disminución de NO. Además, la ausencia de tapones (que resulta en presión alta relativa en las lagunas sanguíneas) es responsable del aumento en la tasa de abortos espontáneos y la "falla en prosperar" del feto observada en pacientes con riesgo de desarrollar preeclampsia (29).

Entonces, la preeclampsia se caracteriza por aumento en la resistencia vascular sistémica, presencia de reactividad vascular y modificación en la distribución del flujo sanguíneo en la pelvis, todo lo cual precede el inicio de la hipertensión.

Lo anterior sugiere una falla en la regulación de los factores vasomotores normales del embarazo (22).

Finalmente, la hipoxia crónica puede inducir la transcripción de algunos genes (30), como el de ET-1 (vasoconstrictor), de la enzima convertidora de angiotensina (hipertensora), del activador del plasminógeno (que estimula la formación de TGF-b activa, que inhibe la invasión de CTEV) y de la ciclooxigenasa-1 (COX-1, una enzima comprometida en la producción de prostaglandinas).

El trofoblasto extravelloso invade los tejidos uterinos maternos, contactando directamente las células estromales con las células inmunes maternas, un grupo de dicho trofoblasto extravelloso, el trofoblasto endovascular, es el que inicialmente ocluye el lumen de las arterias espirales ("tapones") y se pone en contacto directo con la sangre materna, se conoce que, es importante la apoptosis de ambos tipos de trofoblasto para la función normal del trofoblasto. En la preeclampsia o RCIU, hay alteración de la regulación de la apoptosis en el trofoblasto villoso y/o extravilloso, que resulta en alteración de la invasión y/o derrame del trofoblasto en la circulación materna (31).

II.6. Aspecto inmunológico, HLA-G, preeclampsia y desarrollo del embrión.

En teoría, un embrión que se implanta podría ser el blanco de varios tipos de agresión inmunológica: lisis estándar mediada por células, lisis por anticuerpos citotóxicos asociados con complemento y lisis por células NK, durante el embarazo, el embrión está protegido de estos peligros por su propia antigenicidad precoz, por secreción de citoquinas e inmunosupresores locales, resistencia intrínseca a la lisis celular y el sistema MCP-DAF, ocurren dos fases: una reacción inmunológica inicial materna al aloimplante, seguida del desarrollo de tolerancia alogénica (32).

El antígeno G del leucocito humano (HLA-G) (Figura 5) es un gen clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que tiene expresión específica sobre las células citotrofoblásticas fetales y compromiso en la protección del feto en desarrollo de su destrucción por la respuesta inmune materna y en la prevención de la preeclampsia (33). Se ha observado que, hay menor expresión del HLAG placentario y menor secreción de esta proteína a la circulación materna, en la preeclampsia (34),podría ser por el efecto de la molécula HLA-G soluble en remodelar las arterias espirales (35).

También, la PE se asocia con aumento de las células CD4(+)HLA(-)DR(+) y CD3(+)NK, y disminución de linfocitos T y de la subpoblación CD3(+)CD25(+)(36). Se observa niveles elevados de IL-6, TNF-a y neopterina, a diferencia de los controles, especialmente en la PE severa, se asume la participación de la inmunidad celular (especialmente, monocitos/macrófagos) (37).

Es decir, en la preeclampsia existe activación inmune generalizada, los neutrófilos polimorfonucleares parecen ser los más afectados, con cambios en la expresión de marcadores de superficie y liberación de enzimas granulares, y cambios en L-selectina (CD62L) sobre los neutrófilos, monocitos y células T. Entre otros, hay aumento en la traslocación nuclear de NF-kappaB y aumento de IL-6 (38). La IL-6 inhibe la expresión de receptores de IL-2, que podrían de otra manera promover la proliferación de células citotóxicas (linfocitos T y células NK), de linfocitos B y de citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos. La IL-10 tiene rol importante al prevenir la resorción del embrión por los antagonistas IFN? y TNFa (22).

La progesterona también participa en mantener el semiinjerto, por su actividad antiinflamatoria local: puede inhibir la fagocitosis y la proliferación de linfocitos en el útero, directamente al bloquear la actividad y proliferación de LT CD4+ inducidas por IL-1 o, indirectamente, al inducir la liberación de dos factores inmunosupresores por los linfocitos, el factor inducido por la T supresora (TSIF) -cuyos anticuerpos pueden ocasionar el aborto en ratones- y el factor bloqueador inducido por progesterona (PIBF) -que bloquea la lisis de los fibroblastos del embrión por las células NK e inhibe las reacciones mixtas de los linfocitos al prevenir la excreción de TNFa por las células citotóxicas (LT, NK,…). La progesterona también tiene una acción inmunosupresora, que funciona en sinergia con la prostaglandina E (PgE) e inhibe la proliferación del linfocito T (22).

Todas estas nociones se relacionan al concepto más general de los sistemas Th1-Th2. El Th1 agrupa las células T de ayuda que segregan IL-2 e IFN? (inmunidad mediada por célula), mientras Th2 produce IL-4, IL-6 e IL-10 (inmunidad humoral). Un embarazo exitoso requiere que el sistema Th2 domine. En la preeclampsia, esta relación se invierte (Th1> Th2), aumentando así la tasa de destrucción de las células trofoblásticas. Estas no pueden así cumplir sus roles necesarios: anclaje del embrión en la decidua (como se demuestra con la alta tasa de abortos espontáneos en las mujeres con preeclampsia), modificación de las arterias espirales uterinas, etc.

Predisposición genética

No existe un solo gen para la preeclampsia, pero probablemente, hay un grupo de polimorfismos genéticos maternos que, cuando se asocian con factores ambientales, predisponen a la mujer a esta enfermedad. La hipótesis de transmisión recesiva de genes maternos parece lo más probable (39). Además, los genes del feto también parecen contribuir al desarrollo de la preeclampsia. Factores ambientales pueden afectar la expresión de estos genes "predisponentes",por lo conocido hasta ahora, la preeclampsia puede resultar una enfermedad hereditaria asociada a un gen materno recesivo; la expresión de la enfermedad depende entonces del padre, las mujeres nacidas de embarazos complicados por preeclampsia tienen ellas mismas mayor riesgo de esta complicación, lo mismo ocurre en las nueras de mujeres que tuvieron preclampsia, de manera similar, el riesgo de esta complicación para la mujer cuya pareja ha tenido un niño con otra mujer en un embarazo con preeclampsia es el doble que el riesgo de las mujeres sin historia familiar en ambas familias. Como tal, existe un claro rol paterno en la génesis de esta complicación (40), así como lo hay en el fenómeno de la implantación (embarazos molares, donde se observa una disomía unipaterna paterna), por ello, es muy probable que la preeclampsia involucra una huella genómica paterna de ciertos genes: IGF2, alele T235 del gen angiotensina, factor V de Leiden y la metil tetra-hidrofolato reductasa (MTHFR). Hay otros genes candidatos, localizados en los cromosomas 1, 3, 4, 9 y 18 (22).

Respuesta inflamatoria en la preeclampsia

La preeclampsia es una enfermedad caracterizada por disfunción generalizada de la célula endotelial, relacionada a varios factores: ácidos grasos, lipoproteínas, peróxido lipídico, TNFa, productos de degradación de fibronectina y fragmentos de microvellosidades de las células sincitiotrofoblásticas, todos estos factores juntos resultan de una repuesta inflamatoria intravascular generalizada presente durante el embarazo, pero exacerbada en la preclampsia, durante la inflamación, aumentan las proteínas de adhesión de leucocitos en el sistema vascular, estimuladas muy tempranamente por la trombina e histamina y, en las horas que siguen, por IL-1 o TNFa, la permeabilidad vascular aumenta, entonces, junto con extravasación y quimiotaxis celular con fagocitosis (22).

Magnesio e hipertensión

El magnesio (Mg) afecta la presión arterial, al modular el tono y la reactividad vascular, actúa como antagonista de los canales de calcio, estimula la producción de prostaciclinas y NO (vasodilatadores) y altera la respuesta vascular a los agonistas vasoactivos, diversos estudios demuestran una correlación inversa entre la presión arterial y los niveles de Mg en sangre. El Mg también influye en la homeostasis de la glucosa e insulina, y la hipomagnesemia se asocia con el síndrome metabólico (41).

Fenómenos oxidativos en la placenta

En la preeclampsia hay disminución de la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y glutatión peroxidasa (GSH-Px), pero incremento de los radicales libres de O2, aniones superóxidos, peróxidos lipídicos y activación de neutrófilos. Los superóxidos inactivan EDRF (NO) y cambian el equilibrio PgI2/TxA2 a favor TxA2 -lo que aumenta la agregación plaquetaria y la vasoconstricción-. Por ser citotóxicos celulares, debido a la conversión oxidativa de los ácidos grasos no saturados de las membranas en peróxidos de lípidos, lesionan el endotelio y son trombogénicos. Pueden dañar al ADN, las proteínas y los lípidos.

Dislipoproteinemia en preeclampsia

En los trastornos metabólicos, las lipoproteínas son la mayor causa de disfunción endotelial, en la preeclampsia, hay cúmulo de lipoproteínas ricas en triglicéridos. El perfil LDL está dominado por una fracción LDL más activa, junto con disminución del LDL denso y aumento de LDL, HDL y triglicéridos (42).

Preeclampsia y resistencia a la insulina.

Las mujeres que desarrollan preeclampsia tienen niveles de insulina y de glucosa más elevados, con la prueba postingesta de 50 g de glucosa oral, las pruebas de tolerancia oral son anormales, esta intolerancia relativa a la glucosa aparece desde el segundo trimestre del embarazo. La resistencia a la insulina ha sido vinculada a la RCIU (43,44).

La disminución de la sensibilidad a la insulina puede alterar la función de la célula endotelial, al disminuir la producción de PgI2 o al aumentar la producción de ET-1. Otro factor puede ser el efecto de la resistencia a insulina sobre los lípidos y lipoproteínas, tal como aumento en la secreción de VLDL, que afecta la función de la célula endotelial y favorece la vasoconstricción.

La hiperinsulinemia (y puede ser la resistencia a la insulina) se correlaciona negativamente con el colesterol HDL, pero positivamente con los triglicéridos y las presiones arteriales sistólica y diastólica. Las alteraciones de la angiogénesis y de la resistencia a la insulina -íntimamente relacionadas a nivel molecular- caracterizan a la preeclampsia (45).

La sensibilidad a la insulina en la preeclampsia tiene relación con la leptina, la homocisteína, la relación inhibina/activina. La homocisteína en plasma en preeclámpticas es 1,8 a 4 veces mayor que en la gestante normal. Además, hay relación entre los niveles de homocisteína y la severidad de la preeclampsia y existe correlación inversa entre homocisteína y sensibilidad a la insulina (46).

Resumiendo, en la preeclampsia se encuentra mala adaptación de las arterias espirales, disfunción de la célula endotelial, activación inmune anormal, disbalance entre tromboxano y prostaciclina, dislipidemia (especialmente, hipertrigliceridemia), hiperinsulinemia, hiperleptinemia, disbalance entre antioxidantes y prooxidantes, alteración en síntesis de hormonas, elevación de la alfa-fetoproteína (AFP) y hCG en sangre materna, entre otros (47).

II.7. Patologías asociadas a la preeclampsia.

Las patologías que pueden asociarse a la preeclampsia son la hipertensión esencial, la obesidad, diabetes gestacional y diabetes mellitus tipo I, déficit de proteína S, déficit de proteína C, síndrome antifosfolipídico, hiperhomocisteinemia, embarazo múltiple, ciertas malformaciones congénitas, hidropesía fetal, cromosomopatías, mola hidatiforme.

II.8. Morbimortalidad materna y fetal.

En el país, y en particular en EsSalud y en Lima Ciudad, hay exceso de mortalidad materna asociada a hipertensión arterial en el embarazo, por hemorragia intracerebral, eclampsia o disfunción de órgano terminal, además, en quienes sobreviven, quedan como secuelas la hipertensión secundaria persistente, morbilidad neurológica y alteración renal, las complicaciones maternas pueden ocurrir en todos los sistemas y órganos, incluyendo el sistema nervioso central, cardiopulmonar, renal, hematológico, hepático, ocular, uterino, placentario (22).

En una investigación sobre causas de muerte materna en hospitales del Perú, en 349 muertes maternas de 31 hospitales (48), se halló lo que se observa en la Tabla 2.

Otro estudio sobre mortalidad materna en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) de EsSalud, entre 1958-2002, en 233 muertes (tasa 42,6/100 000 RNV), la hipertensión -principalmente preeclampsia/eclampsia- representó la primera causa de muerte, con 25,1% del total de muertes maternas (9). En la investigación sobre eclampsia en el mismo hospital, entre 1958 y 1988, hubo 154 casos (0,038%), destacando la asociación con anemia (59,8%) y piuria (46,9%), así como importante asociación con parto pretérmino (34,1%); durante el adecuado cuidado prenatal, solo se había llegado a diagnosticar preeclampsia en 12,9% de los casos que terminaron convulsionando (10). En 59,8% de los casos, la eclampsia ocurrió en el preparto (15,2% antes de las 32 semanas), 16,7% durante el parto y 23,5% en el puerperio.

En el feto, la preeclampsia se asocia con restricción del crecimiento fetal, prematuridad, alteración del bienestar fetal, muerte fetal, especialmente tardía. En el recién nacido, se encuentra hipoglicemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, infecciones, muerte neonatal, hipertensión arterial precoz, síndrome metabólico y dificultad para crecer y en el aprendizaje (22).

II.9. Complicaciones futuras del embarazo como riesgo de enfermedad metabólica y cardiovascular.

Las mujeres con historia de preeclampsia, 17 años después del primer embarazo se caracterizan por insulina en ayunas elevada, repuesta exagerada a insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa oral y presiones sistólica y diastólica elevadas. La vasodilatación también está alterada años más tarde, en mujeres con preeclampsia previa. No se observa diferencia en la rigidez arterial por flujometría de la arteria braquial. Esto contribuiría a un mayor riesgo cardiovascular en las mujeres con historia de preeclampsia (49).

Las mujeres con diabetes gestacional, hipertensión del embarazo o preeclampsia tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular. La hipertensión crónica se desarrolla años después de la hipertensión del embarazo, especialmente si aparece en varios embarazos. Las mujeres con preeclampsia en las primeras 36 semanas de embarazo o en varios embarazos tienen mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular más adelante (50).

II.10. Predicción de la preeclampsia.

Aún no existe una prueba clínicamente útil para predecir el desarrollo de preclampsia, es promisorio el combinar marcadores de insuficiencia placentaria y de función endotelial, y los niveles séricos o urinarios de PlGF y sFlT-1 en el primer trimestre (51).

Son factores que pudieran predecir la aparición de preeclampsia, la historia personal y familiar y ser nulípara (5%). El riesgo aumenta 5 veces si la madre de la gestante sufrió de PE severa. El riesgo disminuye a 1% en el segundo embarazo con mismo esposo (si es que nació de madre sana). El riesgo se incrementa si el esposo o pareja nació de madre con PE. El riesgo se presenta de novo en un embarazo con un nuevo esposo o nueva pareja. También, aparece en casos de fertilización in vitro, en el que la pareja no contribuyó con su eyaculado. Se considera además el uso prolongado de anticoncepción hormonal, las lesbianas que gestan con inseminación (51).

Hay alto riesgo de recurrencia de la PE, si en la gestación anterior hubo PE severa (hasta 65%), si la PE severa tuvo una presión sistólica >160 mmHg, si hubo PE severa con proteinuria durante más de 10 días, si presentó eclampsia o síndrome Hellp. También debe sospecharse preeclampsia si ha habido trombofilias, antecedente de trombosis venosa y/o embolismo pulmonar, enfermedades autoinmunes -como lupus eritematoso sistémico-, asociadas con tromboembolismo (riesgo de PE 50%) (51).

II.11. Manejo de la preeclampsia.

El tratamiento de la preeclampsia consiste en terminar el embarazo. Lo que queda por decidir es cuándo. Si el feto está a término, saludable y el cuello uterino es favorable, se indica inducir el parto; pero, si hay sufrimiento fetal o RCIU, no queda otra alternativa que la cesárea. Cuando el feto es inmaduro, la condición del feto y de la madre es la que señalará el camino a seguir, se terminará inmediatamente el embarazo si la hipertensión severa persiste luego de tratamiento por 24 a 48 horas, si hay trombocitopenia, enzimas hepáticas elevadas, disfunción renal progresiva, signos premonitorios de eclampsia, ascitis materna (determinada por ecografía) o evidencia de sufrimiento fetal.