Resistencia bacteriana (página 2)

Según la OPS los medicamentos antibióticos suelen definirse como "la sustancia química producida por un ser vivo o fabricada por síntesis, capaz de paralizar el desarrollo de ciertos microorganismos patógenos, por su acción bacteriostática o de causar la muerte de ellos por su acción bactericida

MECANISMOS DE ACCION DE ANTIBIOTICOS

Los antibióticos tienen diferentes efectos en las células bacterianas, ya que causan alteraciones bien sea a nivel de la pared celular, a nivel del material genético o a nivel de la regulación de la síntesis de diferentes "sustancias o elementos" vitales para la supervivencia de estas.

Los antibióticos pueden lesionar de forma selectiva la membrana celular en algunas especies de hongos o bacterias; también pueden bloquear la síntesis de proteínas bacterianas. La anfotericina (antifúngico) altera la estructura química de la membrana celular de algunos hongos, permitiendo la entrada de algunas toxinas e impidiendo la entrada de ciertos nutrientes vitales para el hongo.

La mayoría de los antibióticos inhibe la síntesis de diferentes compuestos celulares. Algunos de los fármacos más empleados interfieren la síntesis de peptidoglicanos, el principal componente de la pared celular. Entre éstos se encuentran los antibióticos betalactámicos que, dependiendo de su estructura química, se clasifican en penicilinas, cefalosporinas o carbapénemicos. Todos los antibióticos betalactámicos comparten una estructura química similar en forma de anillo

Figura N. 1

Este anillo impide la unión de los péptidos a las cadenas laterales en el proceso de formación de la pared celular. Estos compuestos inhiben la síntesis de peptidoglicanos pero no interfieren con la síntesis de componentes intracelulares.

De este modo, continúan formándose materiales dentro de la célula que aumentan la presión sobre la membrana hasta el punto en que ésta cede, el contenido celular se libera al exterior, y la bacteria muere. Estos antibióticos no lesionan las células humanas ya que éstas no poseen pared celular.

Muchos antibióticos actúan inhibiendo la síntesis de moléculas bacterianas intracelulares como el ADN, el ARN, los ribosomas o las proteínas.

Las sulfonamidas son antibióticos sintéticos que interfieren la síntesis de proteínas. La síntesis de ácidos nucleicos puede ser detenida por los antibióticos que inhiben las enzimas que realizan el ensamblaje de los polímeros por ejemplo, la ADN polimerasa o ARN polimerasa. Entre éstos, se encuentran la actinomicina, la rifamicina y la rifampicina.

Las quinolonas inhiben la síntesis de una enzima que realiza el proceso de enrollado y desenrollado de los cromosomas: este proceso es fundamental para la replicación y transcripción del ADN en ARN.

Algunos fármacos antibacterianos actúan sobre el ARN mensajero, alterando su mensaje genético. Así, al realizarse el proceso de traducción del ARN defectuoso, las proteínas producidas no son funcionales.

Las tetraciclinas compiten con alguno de los componentes del ARN impidiendo la síntesis proteica; los aminoglucósidos producen una alteración del proceso de lectura del mensaje genético, produciéndose proteínas defectuosas; el cloranfenicol impide la unión de aminoácidos en la formación de las proteínas; la puromicina interrumpe la formación de la cadena proteica, liberándose una proteína incompleta.

Figura N. 2 . Acción de los Antibióticos

Resistencia a antibióticos

La resistencia es la capacidad natural o adquirida de una bacteria de permanecer refractaria a los efectos bactericidas o bacteriostáticos de los Antibióticos.

En el aspecto clínico resulta en la imposibilidad de realizar el control de la infección y la erradicación del agente patógeno causal, con el consiguiente aumento en la mortalidad por enfermedades infecciosas.

A nivel de laboratorio se expresa como el incremento significativo en la CIM (Concentración inhibitoria mínima) al realizar el antibiograma.

Los mecanismos de resistencia a antibibioticos por parte de las bacterias son diversos, también lo son sus mecanismos de transmisión; por tanto, es pertinente tener en cuenta los determinantes genéticos y los mecanismos de resistencia de los que se valen las bacterias para enfrentarse a los antimicrobianos.

ORIGEN GENETICO DE LA RESISTENCIA

Genéticamente es importante distinguir dos mecanismos por los cuales una cepa bacteriana puede volverse resistente a un antibiótico:

• Por mutaciones en un gen cromosómico;

• Por la introducción de un plásmido R de resistencia, lo cual genera graves problemas dado que: está muy extendido y puede conferir resistencia a varios antibióticos a la vez, a diferencia del mecanismo mutacional, no suele suponer una desventaja adaptativa (no disminuye la tasa de crecimiento de la bacteria ni le hace perder sus propiedades de virulencia).

ORIGEN MUTACIONAL

Las mutaciones génicas son espontáneas cuando ocurren sin intervención de procedimientos mutagénicos experimentales. Las mutaciones bacterianas espontáneas son aleatorias, y afectan a un gen cualquiera con frecuencias dentro del rango de 10–5 a 10–10 por célula en división.

La base genética del surgimiento de ciertas cepas patógenas resistentes a antibióticos radica en que el fármaco inhibe o mata las bacterias silvestres sensibles, pero no afecta a los pocos individuos que por mutación espontánea hayan adquirido un alelo resistente; estos microorganismos se multiplican, de modo que al final son los más prevalentes.

RESISTENCIA POR INTERCAMBIO GENÉTICO

La transmisión genética de plásmidos de resistencia a antibióticos (plásmidos R ). se puede transferir de unas especies a otras gracias a un fenómeno de intercambio dependiente de contactos célula-célula, llamado conjugación. Las bacterias adquieren los genes de resistencia por tres mecanismos principales

a) Por recepción de una célula donante plásmidos enteros que contienen uno o más genes de tipo (resistente)

b) Un virus toma un gen de resistencia de una bacteria y lo inyecta en otra célula bacteriana distinta

c) Las bacterias suelen obtener de los restos de ADN de las células muertas de los medios fragmentos que contengan genes

Los genes obtenidos de las células muertas o inyectados por virus sólo persisten en su nuevo huésped si se integran de forma estable en el cromosoma de la bacteria receptora o en un plásmido.

Figura N. 3 Mecanismos de transferencia de plasmidos

Plásmidos

Los plásmidos R han evolucionado en respuesta a presiones selectivas ambientales (antibióticos usados por los humanos o inhibidores presentes en los medios naturales de las bacterias).

Los plasmidos son capaces de conferir varias resistencias simultáneamente a las bacterias que los adquieran, tienen capacidad de diseminarse epidémicamente de modo "horizontal" (es decir, entre células distintas de la misma especie)

Están constituidos por "módulos" móviles (transposones), de modo que tienen flexibilidad para adquirir nuevos módulos a partir de otras especies

Mecanismos bacterianos de resistencia a los fármacos

La mayoría de bacterias que hacen resistencia a algún antibiótico tienen la capacidad de eludir o evitar la acción del medicamento, gracias a 5 mecanismos:

• Producción de enzimas que destruyen fármaco activo: Este mecanismo es utilizado principalmente por los Staphylococos resistentes a la penicilina G, gracias a la producción de B lactamasas que destruyen el fármaco. Igualmente las bacterias Gram negativas resistentes a los aminoglucósidos producen enzimas adenilantes, fosforilantes y acetilantes que destruyen el fármaco

• Cambio de permeabilidad al fármaco: Algunas bacterias como los estreptococos poseen una barrera natural de permeabilidad a los aminoglucósidos, que puede ser superada al administrar simultáneamente un fármaco activo contra la pared celular como por ejemplo la penicilina.

• Alteran estructuralmente el "blanco del fármaco" , sucede principalmente con antibióticos como penicilinas y cefalosporinas, en las que la resistencia es ocasionada por alteración o perdida de la función de las PBP (Proteínas de unión a penicilinas).La resistencia de S. pneumoniae y de especies de enterococcos es debida a alteración en las PBP.

• Desarrollo de via metabólica diferente que pasa por alto la reacción inhibida por el fármaco: Hay bacterias que son resistentes a las sulfonamidas y no requieren PABA extracelular y, pueden utilizar Ácido fólico preformado

• Desarrollo de enzima diferente que ejecuta función metabólica pero es menos afectada por el fármaco. Un ejemplo claro de esto se presenta en las bacterias resistentes al trimetropim, la ácido dihidrofolico reductasa se inhibe con mucha menor eficiencia que en bacterias susceptibles al trimetropim.

Figura N. 4 Mecanismos de resistencia a los fármacos

MECANISMO ENZIMATICO

El mecanismo enzimático es uno de los más empleados por las bacterias para evitar la acción de los fármacos, las bacterias resistentes a antibióticos en su mayoría poseen enzimas que les confieren la capacidad de sobrevivir a condiciones adversas.

Este tipo de mecanismo depende en muchos casos de plásmidos R. Los ejemplos típicos son las resistencias a ß-lactámicos, la resistencia al cloranfenicol y las resistencias a aminoglucósidos.

Es importante señalar que aunque el mecanismo más importante de resistencia a los ß-lactámicos es la producción de ß-lactamasas, cualquier microorganismo puede desarrollar más de un mecanismo de resistencia a la vez, pudiendo uno de ellos ser el origen más importante de la expresión de resistencia o ser solo un factor contribuyente que ayuda a la eficacia de la expresión de la misma.

La gran y frecuente producción de ß-lactamasas como mecanismo de resistencia, condujo a la síntesis y purificación de sustancias que inhiben su actividad.

Tabla 2: Esquema de clasificación funcional para b-lactamasas

RESISTENCIA A ß-LACTÁMICOS POR ACCIÓN DE ß-LACTAMASAS

Algunas bacterias producen penicilinasa (ß-lactamasa), capaz de abrir el anillo ß-lactámico de la penicilina para dar ácido peniciloico, que carece de actividad antibacteriana. Lo mismo ocurre con las cefalosporinas, donde la ß-lactamasa (cefalosporinasa) genera un producto inestable inactivo que se descompone rápidamente. Sin embargo, la naturaleza de la cadena lateral (grupo acilo, R) influye notablemente en la susceptibilidad de rotura del anillo ß-lactámico por las lactamasas.

Las B- lactamasas pueden ser codificadas a nivel de cromosoma o a nivel plasmidico

B-lactamasas codificadas por cromosoma

Son de bajo nivel (ß-lactamasas de tipo TEM) y están muy distribuidas entre bacterias Gram-negativas, y confieren resistencia a cefalosporinas y penicilinas. La base de esta resistencia radica en que cuando se expone la bacteria al ß-lactámico durante mucho tiempo, pueden seleccionarse determinadas mutaciones en genes cromosómicos que codifican proteínas parecidas de tipo PBP, de modo que adquieren un fuerte promotor que permite su expresión a alto nivel. Este tipo de ß-lactamasa es excretada al medio, donde inactiva al antibiótico

RESISTENCIA AL CLORANFENICOL

La resistencia al cloranfenicol se debe a la enzima cloranfenicol-acetiltransferasa (CAT) la cual inactiva dicho antibiótico, normalmente está codificada por genes plasmídicos. La CAT convierte el cloranfenicol en su derivado 3-acetoxi, usando el acetil-CoA; a continuación una reacción química (no catalizada por enzima) hace que el grupo acetoxi pase a la posición 1; finalmente ocurre una segunda acetilación catalizada enzimáticamente, que genera el producto final, 1,3-diacetoxi-cloranfenicol. Los derivados mono o diacetilados del cloranfenicol son inactivos como antibióticos.

RESISTENCIA A AMINOGLUCÓSIDOS

Los aminoglucósidos son inactivados gracias a 3 mecanismos

Las fosforilaciones y adenilaciones se dan sobre grupos -OH susceptibles, mientras que las acetilaciones recaen sobre determinados grupos -NH2.

La modificación enzimática de los aminoglucósidos ocurre en el espacio periplásmico o en la membrana citoplásmica, y produce un doble efecto:

Impacto de la resistencia bacteriana en la salud pública

La OMS en 1998 declaró esta situación como problema de Salud Pública y por tanto ha venido trabajando en la creación de una estrategia global, cuyos objetivos fundamentales, mediante la creación de una serie de intervenciones, son

• Estimular la prevención y control de infecciones

• Retardar la emergencia de resistencia y

• Reducir la diseminación de microorganismos resistentes.

Las consecuencias de la resistencia bacteriana son severas. Las infecciones causadas por microorganismos resistentes pueden ser de difícil manejo e incluso no responder al manejo antimicrobiano. Este hecho lleva a un aumento en la estancia hospitalaria y a un aumento en la morbilidad y la mortalidad. Cuando las infecciones se hacen resistentes a los agentes de primera línea se requerirán antimicrobianos mas costosos o incluso mas tóxicos.

Se deben desarrollar intervenciones dirigidas a todos los sectores involucrados que incluyen desde los pacientes, los distribuidores, los que prescriben, la agroindustria, la industria farmacéutica y las sociedades profesionales.

Proyectos relacionados con la vigilancia de la resistencia antimicrobiana

La actual situación ha llevado a elaborar programas de vigilancia de la resistencia bacteriana, regional y local, en países de la Comunidad Europea y en América, donde desde hace algunos años existen programas con este propósito. Uno de ellos involucra a la Organización Mundial de la Salud, llamado «Programa de Vigilancia de la Resistencia Antimicrobiana» y conocido como "WHONET", el cual busca determinar los perfiles de los microorganismos causantes de resistencia en cada Ciudad pero además permite compartir la información con otras redes a nivel nacional, con el fin de proponer estrategias que permitan controlar los patrones de resistencia y por ende la infección en Bogotá

Existen diferencias importantes en los valores de resistencia de gérmenes gramnegativos aeróbicos ante ß-lactámicos, entre los países de la Comunidad Europea. Por otra parte los estudios de resistencia a ß-lactámicos nacionales tienen algunas similitudes con los de países como España, Portugal y Francia que difieren en forma importante con los resultados de Suecia, la cual tiene los porcentajes de resistencia más bajos del planeta.

A nivel mundial se están desarrollando grandes y numerosos proyectos para "combatir" y / o erradicar la resistencia antimicrobiana a los Antibióticos. A continuación se mencionan algunos de los mas destacados, debido a su importancia e impacto para la salud

• Proyecto EURIS : Reducción de cepas resistentes de Streptococcus pneumoniae presentes en niños ( guarderías ) 4 paises europeos

• Proyecto ARPAC: Consumo de antibióticos y la resistencia en patógenos con el objetivo de desarrollar estrategias armonizadas para la prevención y el control de la resistencia a los antibióticos en los hospitales europeos.

• Proyecto "Virulencia de la Pseudomonas: Diagnostico (chip de ADN), identificación de factores de virulencia y resistencia para mejorar las medidas de control de la infección en los hospitales.

• Proyecto X-TB: Nuevos compuestos terapéuticos para tratar la tuberculosis.

• Proyecto DEAR: Dinámica de evolución de la resistencia antimicrobiana a medicamentos

Conclusiones

• La resistencia no es un fenómeno nuevo, este ha existido desde tiempos remotos, y se ha incrementado últimamente con la aparicion de nuevos microorganismos y/o con el resurgimiento de microorganismos que se creía ya no poseían mayor grado de resistencia

• La resistencia cuesta dinero, medios de subsistencia y vidas humanas y amenaza con "deteriorar" la eficacia de los programas de atención de la salud.

• La utilización de los antimicrobianos es la causa principal de la resistencia. Paradójicamente, esa presión selectiva es resultado de una combinación del uso excesivo para combatir infecciones menores, de un uso incorrecto por falta de acceso a un tratamiento apropiado y de una subutilización debida a la falta de recursos financieros para terminar los tratamientos.

• La resistencia afecta no sólo a instituciones hospitalarias sino también a otras como guarderías y asilo de ancianos, por lo que la resistencia se ha incrementado en los patógenos de la comunidad. Debido a esto la industria farmacéutica ha realizado muchos esfuerzos para descubrir nuevos agentes pero no han sido tan efectivos, y aun se sigue buscando una solución farmacéutica a esta gran problemática

Bibliografía

• Books, Geo F, Butel, Janet, Morse, Stephen. Microbiologia medica de Jawetz,Melnick y Aldelberg. Ed. Manual moderno 18 a edicion,Mexico 2005. Pags 159-192

• Koneman, E. Stephen, D. Allen, William M. Janda, Paul C. Schereckenberg, Washington C. Winn, Diagnostico Microbiologico, Texto y Atlas color. Ed. Medica Panamericana, 5a edición, Buenos Aires Arg. 1999. Págs. 800-805

• Elsa Garcia, C. Ramos, Silvia Giono Cerezo, Bacteriología Medica Diagnostica, Instituto Politécnico Nacional, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, departamento de Microbiología. México 1993

• s html-En cache

• www.microbiologia.com.or/antimicrobianos/anti.resistencia.html

• www.insc.es/salud/epidemiologia/resp/resist

• www.paho.org

Autor:

Milena Manrique