Características biológicas del CMV
Introducción
El Citomegalovirus (CMV) humano pertenece a la Familia Herpesviridae y su principal importancia radica en la gravedad de la infección que es capaz de producir en fetos y neonatos. La infección está presente en todos los países y poblaciones sin embargo, ella es más diseminada en aquellos países en vías de desarrollo y en las regiones donde el estatus socio-económico de la población es bajo. Se reconocen como factores de riesgo una menor edad, el contacto estrecho con niños pequeños, la promiscuidad en las relaciones sexuales y el hacinamiento (1-3).
Antecedentes
Fue Ribbert en 1904 quien por primera vez mostró evidencias de una posible infección por citomegalovirus en un neonato severamente infectado. En 1920 Goodpasture, utilizó el término "citomegalia" para referirse a las células agrandadas y de aspecto turgente, presentes en los tejidos infectados, postulando por primera vez su causa viral. El citomegalovirus fue aislado por primera vez en 1956 y dada su propensión a infectar las glándulas salivares se le denominó "virus de las glándulas salivares". No fue hasta el año 1960 que Séller lo definió como citomegalovirus y hasta la fecha se han incrementado considerablemente los conocimientos en cuanto a los mecanismos fisiopatológicos y a las diferentes manifestaciones clínicas (4-7).
Epidemiología
De todos los herpes virus conocidos hasta la fecha el citomegalovirus es el principal causante de morbilidad y mortalidad infantil (1)
La infección puede ser adquirida durante toda la vida, a través del contacto con secreciones infectadas tales como saliva, orina, heces fecales, sangre, semen y secreciones vaginales. Las vías más frecuentes son el contacto directo persona a persona, las relaciones sexuales, la lactancia materna, las transfusiones de sangre y los trasplantes de órganos. La transmisión vertical de la madre al feto ocurre por la vía transplacentaria (8).
En la ocurrencia de esta enfermedad siempre ha tenido gran importancia el estado inmunológico de la madre. La presencia de anticuerpos preconcepcionales proporciona una protección al feto, aunque parcial, por lo que en los últimos años se le ha dado mayor relevancia a la infección congénita en mujeres con inmunidad preconcepcional (9).
Las cifras de seroprevalencia en la población general son variables a nivel mundial, encontrándose cifras más bajas en países de alto desarrollo que en países subdesarrollados. De igual forma las cifras de seroprevalencia son mayores en poblaciones de bajo nivel socioeconómico con un 85% frente a poblaciones de alto nivel, llegando a ser de 55% (10,11).
Es de interés epidemiológico determinar las tasas de seroprevalencia en mujeres pues nos permite conocer qué parte de la población es susceptible de sufrir una primo infección. Estudios de seroprevalencia en gestantes aportan cifras de 47.9% en Francia (12), 52.7% en el Reino Unido (13) y 62% en Estados Unidos (14). En algunos países asiáticos existen reportes de seroprevalencia en gestantes de hasta un 95% como es el caso de Japón y Tailandia (15,16).
Existen diferencias marcadas en la tasa de transmisión materno fetal entre las gestantes de sectores sociales de diferentes nivel socioeconómico, siendo hasta 10 veces más elevadas en los grupos socialmente deprimidos (2%) que en los grupos sociales de nivel económico alto (0.2%). Esta diferencia se explica por la mayor acumulación de factores de riesgo en el grupo económicamente deprimido. Un mayor porcentaje de seropositividad se ha asociado con una mayor edad, peores condiciones socioeconómicas, alta paridad y mayor presencia de niños de poca edad en la casa (17-21).
Características biológicas del CMV
El citomegalovirus humano es miembro de la familia de los herpes virus, denominado como herpes virus humano 5 (HHP-5). Pertenece a la subfamilia de los Beta herpesvirinae de la familia Herpesviridae, Por su tamaño es el más grande. Posee una cadena lineal de doble ADN, con más de 240 000 pares de bases, capaces de codificar para la síntesis de más de 200 proteínas. La función de la mayoría de estas proteínas se desconoce. Desde el punto de vista estructural está conformado por una cápsula icosahédrica, rodeada de una bicapa lipídica externa (22),
Posee la capacidad de infectar una amplia gama de células in vivo, pero solamente se replica en fibroblastos humanos in vitro. Cuando infecta a las células, el virus se replica formando cuerpos de inclusión intranucleares e intracitoplasmáticos denominados cuerpos de inclusión citomegálica. Los tejidos que con mayor preferencia infecta son el cerebro, los pulmones, el hígado, los riñones, el aparato digestivo y las glándulas salivales (23).
El citomegalovirus se replica lentamente en cultivos celulares. El ciclo de replicación del CMV se divide en tres etapas
Inmediata precoz: ocurre en las cuatro primeras horas posteriores a la infección, cuando se sintetizan las proteínas virales que tomarán el control de la maquinaria celular.
Precoz: ocurre a continuación de la fase anterior, se sintetizan proteínas para la replicación del ADN y proteínas estructurales.
Tardía: Ocurre 24 horas posteriores a la infección, se sinterizan proteínas relacionadas con el ensamblaje de la envoltura viral (24).
La respuesta inmune ante el CMV es compleja e intervienen tanto la respuesta humoral como celular. Las glicoproteínas B (gB) y H (gH) juegan un papel fundamental en la actividad protectora humoral. Los anticuerpos contra estas proteínas son capaces de neutralizar el virus. La inmunidad celular no es suficientemente eficiente como para evitar la infección transplacentaria (25).
Transmisión
Luego de ocurrida una primo infección suelen producirse períodos de latencia y de reactivación de la infección por replicación del virus en el organismo, por lo que la transmisión de la infección de la madre al feto, puede suceder como consecuencia de una primo infección o de una recurrencia. La recurrencia pude ser por una reactivación del mismo tipo de virus que provocó la primo infección o por una cepa heterotípica (26, 27).
Es ampliamente reconocido que existe mayor probabilidad de transmisión al feto producto de una primo infección que de una reactivación. Se han reportado una tasas de transmisión materno-fetal entre un 25-75% cuando se produce una primo infección materna durante la gestación, pero cuando ocurre reinfección o recurrencia la tasas de infección fetal oscilan entre 0.2- 2%. La tasa de transmisión aumenta con el transcurso del embarazo, publicándose porcentajes entre el 20-40% en el primer trimestre y entre 40-70% en el tercer trimestre (28-30).
Los fetos expuestos en el primer trimestre o principios del segundo trimestre tienen más probabilidades de presentar secuelas que aquellos de madre infectadas en el tercer trimestre; aunque de forma más reciente algunos autores no han encontrado relación con la edad gestacional en que ocurre la transmisión al feto (27).
Boppama y cols. no encontraron diferencias significativas en la incidencia de las manifestaciones clínicas entre los hijos de madres que sufrieron primo infección y las que tuvieron una reactivación (31). Por otra parte la infección congénita sintomática parece ser causada con mayor frecuencia debido a reinfección de una madre con inmunidad previa. (32).
Existen divergencias en cuanto al papel de los anticuerpos maternos neutralizantes en relación con la transmisión intrauterina. Britt en un estudio realizado con madres que sufrieron primo infección durante el embarazo, observó que las madres transmisoras del virus a sus fetos, tenían títulos inferiores de anticuerpos neutralizantes y de anticuerpos de alta avidez a los de las madres no transmisoras (22). Eggers observó que la infección fetal congénita se producía en mayor proporción en mujeres que habían desarrollado anticuerpos antigB en el momento del nacimiento, mientras que la ausencia de estos anticuerpos estaba relacionada con menor riesgo de transmisión intrauterina (25). Es posible que los títulos altos de anticuerpos en las mujeres transmisoras sean consecuencia de una replicación viral mayor o más prolongada debido a heterogeneidad de la cepa, es decir a infección por cepas de CMV que no son neutralizadas por la respuesta humoral antigB. Por otra parte una inmunidad celular específica marcada podría prevenir la transmisión, mientras que si es débil favorecería la transmisión (25)
Patogénesis
La patogénesis de la infección congénita por CMV es compleja y sus mecanismos no están aun totalmente esclarecidos. Las membranas extraembrionarias tienen un papel esencial en la forma en que el virus afecta al organismo. Se han demostrado en la infección congénita una villitis crónica así como infección de la placenta, lo que sugiere que el virus atraviesa la placenta alcanzando la circulación fetal, convirtiéndose la placenta en reservorio viral (33).
La infección placentaria y la transmisión al feto están estrechamente relacionadas. Se reportado hasta un 15% de abortos espontáneos cuando la infección ocurre en el primer trimestre y en estos casos solo se ha comprobado infección en la placenta y no en el feto, lo que demuestra que la infección ocurre primeramente en la placenta y luego en el feto. Cuando la infección ocurre en el segundo o tercer trimestre puede provocar hasta en un 25% retardo en el crecimiento y prematuridad, lo que está íntimamente relacionado con la afectación placentaria (34, 35)
Una hipótesis no validada plantea que el virus infectaría primeramente los tejidos placentarios y después a las células del líquido amniótico, las cuales podrían ser ingeridas por el feto, y luego el virus se replica en la orofaringe para posteriormente pasar a la circulación fetal e invadir a los órganos diana. El virus sería excretado mediante la orina fetal, estando disponible entonces en el líquido amniótico para el diagnóstico prenatal de la infección congénita (1).
Algunos autores han encontrado asociación entre diferentes genotipos virales y la severidad de las manifestaciones clínicas en pacientes receptores de trasplantes de médula ósea, en pacientes con SIDA y en casos con retinitis por CMV, sin embargo, esta asociación no ha sido encontrada en pacientes que han recibido trasplante renal o en niños con infección congénita (36).
Al nivel tisular se plantean algunos mecanismos patogénicos:
Pérdida celular individual por la acción directa del virus.
Pérdida de células neuroectodérmicas primitivas en la zona ventricular, si el cerebro es infectado antes de ocurra la migración neuronal.
Pérdida de la integridad del borde neuronal.
Isquemia e hipoxia sistémica debido a hipotensión sistémica.
Isquemia e hipoxia locales debido al daño de los capilares.
Formación de complejos antígeno—anticuerpos que se depositan en algunos órganos (22,23)
Cuadro clínico.
En general las manifestaciones clínicas varían con la edad, la vía de transmisión y la competencia inmunitaria individual, siendo clínicamente asintomáticas la mayoría de las infecciones (13, 14, 20).
Se reportan muy pocos casos de gestantes con primo infección sintomáticas y un porcentaje menor manifiestan un cuadro de mononucleosis. La confección de una historia clínica minuciosa a la madre, permite la detección de síntomas y signos de la enfermedad y la precisión de la etapa del embarazo en que se adquirió la infección. Este último aspecto es de importancia pronóstica, ya que si la infección se adquirió previa a la concepción se asume que existe menor riesgo que cuando ha ocurrido una primo infección durante el embarazo, También para poder prolongar suficientemente el diagnóstico prenatal, en aras de evitar resultados falsos negativos. Por último, mientras más precoz haya ocurrido la infección existe mayor probabilidad de enfermedad congénita (37).
Lo síntomas clínicos en la gestante pueden ser los de una mononucleosis: fiebre, adenopatías cervicales, hepatoesplenomegalia, dolor de garganta y erupción en la piel. Otros síntomas más sutiles son el malestar general, la fatiga, la cefalea. Se ha observado un ligero incremento de las enzimas hepáticas (38).
Una vez ocurrida la infección prenatal aproximadamente el 90% de los neonatos serán asintomáticos, y de estos el 15% desarrollarán secuelas que se pueden manifestar más tarde en la vida, fundamentalmente pérdida auditiva neurosensorial unilateral o bilateral y ligero retardo en el crecimiento. Del 10% restante que son sintomáticos, el 90% tendrán secuelas que serán mayormente de tipo neurológicas e irreversibles (39).
Entre las manifestaciones clínicas más frecuentes se encuentran:
Letargo, hipotonía y poca succión. Estrabismo, sordera sensorial y retardo psicomotor.
Íctero, hepatoesplenomegalia, púrpura y petequias.
Trombocitopenia, anemia hemolítica, aumento de transaminasas hepáticas y bilirrubina directa
Líquido cefalorraquídeo: proteínas 120mg/dL
Calcificaciones peri ventriculares, atrofia cortical y ventrículomegalia, detectada a través de Tomografía axial computarizada o de Resonancia magnética de cráneo (39).
El 5% de los neonatos sintomáticos presentan el cuadro clínico más grave de la infección congénita, conocido como Enfermedad de Inclusión Citomegálica. Ocurre debido a la diseminación del citomegalovirus en una gran cantidad de órganos diana, tales como glándulas salivales, riñones, hígado, pulmones, intestino, páncreas, tiroides cápsulas suprarrenales y cerebro; provocando al nivel celular necrosis focal con inflamación mínima (22).
Existen factores que pueden determinar la severidad del cuadro clínico:
Carga viral materna.
La cepa de citomegalovirus.
Los anticuerpos maternos específicos para el citomegalovirus.
Factores asociados al funcionamiento placentario.
La carga viral en el feto.
La co-infección con otros virus ( 29 )
Algunos niños que adquieren la infección en el período perinatal tienen signos y síntomas como linfoadenopatías, hepatitis y neumonitis que en ocasiones pueden llegar a ser graves, sin embargo, este tipo de infección generalmente no trae como consecuencias secuelas de tipo neurológicas (40, 41).
La infección congénita por CMV en gestaciones múltiples ha sido poco estudiada. En embarazos gemelares monocigóticos, con placenta monocoriónica se ha observado que la infección ha ocurrido en ambos fetos; mientras que en los dicigóticos con placenta dicoriónica generalmente sólo uno de los fetos se infesta. En cuanto a los resultados postnatales se ha observado que en los embarazos gemelares monocigóticos cuando ambos fetos tienen la infección, presentan similitud en las manifestaciones clínicas, mientras que en los gemelos dicigóticos existe disparidad en las manifestaciones. Esta variabilidad en la tasa de transmisión y en las manifestaciones clínicas de los fetos, indica que pueden reaccionar de manera diferente ante la infección materna y que la placenta juega un papel clave en la transmisión y/o protección de la infección. Es posible que algunos factores genéticos estén implicados en la determinación de estas diferencias (42- 44).
Diagnóstico materno.
La aproximación al diagnóstico se basa en los resultados de exámenes de laboratorio y en las manifestaciones clínicas. Los exámenes complementarios fundamentales son los anticuerpos específicos en suero, la determinación de virus en sangre (1, 38).
Seroconversión: es la aparición de anticuerpos IgG específicos frente a una primera muestra negativa, con un intervalo entre las dos determinaciones de dos a tres semanas, y habiendo obtenido la primera lo más cercano al inicio de la enfermedad. Sin embargo, no suele tomarse la primera muestra precozmente, de manera que se pueda demostrar la seroconversión, y por otra parte un incremento en los niveles de IgG pueden ser provocados por una primo infección, una reactivación o una respuesta inmune inespecífica. Esta determinación sería de mayor utilidad sólo si se dispusiera de un programa de pesquisaje preconcepcional que identificara a las mujeres seronegativas y monitoreadas prospectivamente (45).
IgM específica: esta determinación tampoco es definitiva para el diagnóstico de una primo infección, puesto que pude persistir durante meses después de la primo infección o reaparecer en las recurrencias, puede ser el resultado de una reactividad cruzada antigénica entre herpes virus y por último la presencia simultánea de factor reumatoide y de IgG específica puede dar lugar a respuestas falsamente positivas (38, 46)
Por todo lo anteriormente expuesto, se han empleado nuevas pruebas que permiten afinar el diagnóstico, entre ellas se encuentra los siguientes:
Ensayos de avidez IgG: consiste en la separación de los anticuerpos de baja avidez o afinidad producidos en una fase temprana de la infección de aquellos de alta avidez producidos que reflejan un contacto más antiguo con el virus. Solamente los individuos que tienen una infección antigua o recurrente tienen niveles detectables de anticuerpos de alta avidez. Los resultados se presentan como índice de avidez (IA), teniendo los casos con primoinfección un IA inferior a 50% y los que han tenido un infección más antigua presenta IA superior a 70% ( 47) .
Anticuerpos neutralizantes: Son los anticuerpos capaces de bloquear la capacidad infectiva del virus contra el que van dirigidos. Estos anticuerpos aparecen después de una media de 13 semanas tras la seroconversión o de las 15 semanas tras la primo infección, por lo que tanto la ausencia de de estos anticuerpos en presencia de IgG anti CMV sería un marcador fiable de infección primaria reciente, mientras que su presencia excluiría la infección por un tiempo inferior a 13-15 semanas (48).
Detección de virus o de ácidos nucleicos virales: el CMV pude estar presente en los fluidos corporales maternos (saliva, orina y secreciones vaginales) por un período de tiempo variable, sin embargo, su presencia puede ser consecuencia de una reactivación o reinfección, por lo que la detección en estos fluidos no es de utilidad para precisar que ha ocurrido una primo infección (49).
Recientemente se han desarrollado otros métodos para detectar y cuantificar el CMV humano en sangre, siendo los más usados los siguientes. Determinación de viremia, determinación de antigenemia, determinación de ADN viral en sangre total, leucocitos o plasma, determinación de ARNm y determinación de células endoteliales citomegálicas circulantes (50, 51).
El pesquisaje serológico de la embarazada tiene como objetivos prevenir infecciones agudas con riesgo de transmisión vertical y diagnosticar infecciones crónicas con el mismo riesgo. Para lograr el primer objetivo se aplicarían medidas preventivas para evitar la primo infección durante el embarazo en curso y en otros subsecuentes. En el segundo caso se tomarían las medidas encaminadas a minimizar el riesgo de transmisión al neonato (1).
La conveniencia del pesquisaje para el CMV en gestantes ha sido un tema ampliamente debatido en la comunidad científica; estando algunos investigadores a favor y otros en contra (52-54). Existen múltiples propuestas de algoritmos para monitorear a las gestantes, pero ninguno ha sido oficialmente establecido por un Programa de Salud, exceptuando Italia que en el período de 1995-1998 incluyó la determinación de anticuerpos para CMV como parte de un pesquisaje de TORCH en mujeres gestantes y no gestantes (10). Según una pesquisa realizada por Revello, la mayoría de los obstetras indican la determinación de anticuerpos en Italia, Bélgica, Israel y en Francia, mientras que sólo se realiza por una solicitud específica en Austria, Suiza, Alemania y Japón. Cuando en las gestantes están presentes síntomas sugestivos de infección se realiza en Inglaterra y en Holanda y si existe riesgo ocupacional se realiza en Austria y en Japón (2).
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Diagnóstico prenatal
Para el caso de la infección congénita no siempre es posible conocer el estado fetal, además de no existir un tratamiento anteparto efectivo que ayude a disminuir las secuelas postnatales. No obstante las mujeres candidatas para realizar el diagnóstico prenatal son aquellas que han tenido una seroconversión durante el embarazo.
Como muestras se utilizan la sangre fetal para estudio de IgM específica y el líquido amniótico para cultivo viral y amplificación del ADN viral por PCR. La muestra de sangre fetal se obtiene mediante la realización de cordocentesis y la de líquido amniótico a través de la amniocentesis.
Es de crucial importancia precisar el momento en que ha ocurrido la infección en la embarazada por varias razones. En primer lugar para poder establecer pronóstico, pues cuando la infección es adquirida previa a la concepción se asume que el riesgo es menor que cuando ha ocurrido durante el embarazo. En segundo lugar para poder determinar la fecha de la toma de muestra, pues debe transcurrir suficiente tiempo con relación al inicio de la infección para evitar resultados falsos negativos y en tercer lugar mientras más precoz haya ocurrido la infección durante el embarazo mayor es la probabilidad de enfermedad congénita (1, 38).
IgM específicos en sangre fetal: Como los anticuerpos IgM no pasan la placenta su presencia indicaría infección fetal. Este método muestra poca sensibilidad, con altas tasas de falsos negativos, posiblemente relacionados con la precocidad en la toma de la muestra, antes de las 21-22 semanas hay una respuesta inmunológica fetal muy limitada dada la inmadurez del sistema inmunitario y por la competencia con los altos niveles de IgM maternos. Los resultados falsos positivos también guardan relación con la interferencia con el factor reumatoide que se produce durante la infección. Se recomienda su determinación después de las 21 semanas de gestación y luego de que hayan transcurrido seis semanas de haber realizado el diagnóstico de la infección materna (55-57).
Cultivo viral y análisis del ADN viral en líquido amniótico: se ha reportado una sensibilidad entre un 50-70% para el cultivo viral y de un 70-100% para el análisis de ADN por PCR respectivamente. La mayoría de los autores recomiendan utilizar ambos métodos combinados para aumentar la sensibilidad y la especificidad, tomando las muestras después de las 21 semanas de gestación y luego de transcurridas 6 semanas desde la primo infección (45). La fiabilidad de ambas técnicas está por determinar puesto que el fallo en el aislamiento viral por cualquiera de las dos técnicas no excluye la infección uterina y un resultado positivo no siempre se relaciona con infección neonatal (58-60).
Ultrasonografía fetal
El examen ecográfico fetal permite diagnosticar algunas anomalías que pueden presentarse desde la etapa prenatal, variando la tasa de detección en dependencia de la edad gestacional con que se realiza (61-63).
Entre las anomalías ecográficas detectables se encuentran:
Oligoamnios.
Polihidramnios.
Ascitis fetal.
Intestinos ecogénicos.
CIUR.
Microcefalia.
Ventriculomegalia.
Hidrocefalia.
Calcificaciones intracraneales e intrahepáticas ( 64)
El propósito de realizar el diagnóstico prenatal de infección congénita fetal por citomegalovirus es conocer sobre el estado de salud embrio-fetal con relación a esta enfermedad para la cual la gestante tiene un riesgo incrementado, y en ningún caso es la interrupción del embarazo.
Una vez que se ha realizado el diagnóstico de una infección fetal por CMV, la pareja debe recibir asesoramiento genético con el propósito de tomar decisiones en cuanto a la continuidad del embarazo. Son muy importantes el establecimiento de una adecuada relación médico paciente, la comprensión de las evidencias médicas y las convicciones personales.
El asesoramiento genético es una actividad implícita del diagnóstico prenatal, que tiene como fundamentos básicos el cumplimiento de normas éticas preestablecidas en la relación medico paciente, tales como la autonomía de la pareja, la beneficencia y la no maleficencia, la justicia y la proporcionalidad, que deben ser cuidadosamente respetados en cada una de las consultas. Tiene por naturaleza un carácter no directivo (65, 66).
Según la definición de la Academia Americana de Genética Humana "el asesoramiento genético es un proceso de comunicación que pretende dar a los individuos y las familias que tienen una enfermedad genética y/o congénita, o el riesgo de padecerla. Debe proporcionar además información detallada sobre el pronóstico y posibles tratamientos, así como apoyo de tipo psicológico y social (67).
Tratamiento.
Las drogas antivirales como el Foscarnet y el Ganciclovir han sido utilizadas en algunos intentos de tratamiento de individuos seriamente afectados, sin embargo, debe ser cuidadosamente valorado su uso dado el alto grado de toxicidad de estos medicamentos (68).
Existen dos niveles de tratamiento, el primero en la etapa prenatal (fetal) y el segundo en la etapa post natal, siempre considerando la severidad de las manifestaciones. Ninguno de los estudios realizados hasta la fecha ha demostrado la eficacia del tratamiento con drogas antivirales tanto en la etapa prenatal como postnatal. El tratamiento a la gestante que ha tenido una primo infección tiene como propósito fundamental impedir la transmisión al feto. La combinación de una globulina hiperinmune con drogas antivirales de baja toxicidad pudiera ser el enfoque adecuado (66-69).
Prevención
La vacuna ideal sería aquella que se pudiera aplicar a la mujer en edad reproductiva que es seronegativa, con el propósito de evitar una primo infección durante el embarazo (69).
En los últimos años se han realizado múltiples investigaciones para crear una vacuna efectiva, focalizándose los esfuerzos en cinco grandes estrategias: vacuna de virus vivos atenuados, vacunas de virus recombinantes, subunidades de vacunas, vacunas de péptidos y vacunas de ADN (38).
Hasta el presente, ninguna vacuna ha demostrado eficacia suficiente para ser administrada como parte de un programa masivo de prevención, por lo que los programas de intervención encaminados a promover las medidas higiénicas y de hábitos de vida saludables, constituyen en la actualidad un pilar fundamental en la prevención de la infección congénita por citomegalovirus (68-70).
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