Síndrome de reconstitución inmune (página 2)

Pueden existir dos formas de presentación:

La forma temprana se presenta durante los tres primeros meses del TARGA y parece resultar de una respuesta inmune contra patógenos oportunistas viables los cuales están presentes a menudo como infección subclínica. Una excepción puede ser el SRI por Virus Varicela Zóster, la cual se presenta, luego de un tiempo mayor a tres meses debido a que ésta infección se reactiva infrecuentemente.

La forma tardía del SRI se presenta después de un mes hasta años luego de iniciar TARGA, y parece resultar de una respuesta inmune contra antígenos de patógenos oportunistas no viables. Ejemplos característicos lo constituyen la linfaadenitis criptocócica y la uveítis asociada a CMV (citomegalovirus). Es el resultado de un defecto inmune que no ha sido suficientemente corregido por TARGA. 7

Los criterios diagnósticos se basan en hallazgos de estudios publicados, estableciéndose que para diagnosticar SRI, se requiere de dos criterios mayores o de dos menores y uno mayor. 7

Aunque en el tratamiento del SRI la descontinuación de TARGA debe considerarse, se prefiere continuar si el conteo CD4 es menor de 100 céls/mL o, si el SRI se manifiesta meses después de haber iniciado TARGA. No existen guías claras acerca de cuándo sería el mejor momento para suspender TARGA

Recomendaciones generales para el manejo en la práctica clínica del SRI

No existen estudios controlados que permitan realizar recomendaciones firmes sobre el manejo del SRI. Las recomendaciones existentes se basan en opiniones de expertos (CIII) 4, antes de iniciar TARGA en pacientes con linfocitos CD4+ menor de 100 cel/µL, descartar infección oportunista activa; mantener las profilaxis indicadas antes de iniciar TARGA, hasta conseguir respuesta inmunológica; mantener el TARGA, siempre que se descarte toxicidad; iniciar o mantener el tratamiento etiológico de enfermedad subyacente; en caso de SRI con manifestaciones inflamatorias intensas: utilizar corticoides o AINES. 8

Si se sospecha infección activa, debe garantizarse tratamiento. De otro lado, la reconstitución de la reacción inmune para antígenos persistentes de microorganismos que ya no se replican, puede hacer innecesaria la terapia antimicrobiana y de hecho, adicionar toxicidad. En la práctica clínica puede ser imposible diferenciar estas entidades y la terapia antimicrobiana puede administrarse aún cuando no se haya demostrado una infección subyacente.7

En la práctica clínica, el SRI se encuentra relacionado con:

• Mycobacterium avium complex (MAC). Fue uno de los primeros SRI descritos y es uno de los más frecuentes. La característica más importante es la aparición de cuadros clínicos atípicos respecto a los habitualmente descritos en esta infección. La presentación clínica más frecuente es la linfadenitis focal cervical, torácica o abdominal, fiebre, leucocitosis y el compromiso respiratorio con síntomas asociados a cambios en el parénquima pulmonar o con lesiones endobronquiales discretas que provocan obstrucción de la vía aérea. Otras manifestaciones clínicas incluyen artritis séptica, absceso del psoas, osteomielitis vertebral, nódulos subcutáneos, hepatoesplenomegalia, iritis; más raramente, nódulos cutáneos, bursitis, osteomielitis, masas granulomatosas y enfermedad de Addison. 9 10 Aparece dentro de los 3 primeros meses de comenzar TARGA, en pacientes con cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 50-100 cel/µL, y sin diagnóstico previo de enfermedad por MAC. Se plantea que en este tiempo ocurre la redistribución de los linfocitos de memoria CD45Ro. La recirculación de esta población linfocitaria, antes retenida en el tejido linfoide, puede aportar la oportunidad para que las células específicas dirigidas contra los patógenos ganen acceso a los sitios de infección y se comprometan en la respuesta inflamatoria del huésped contra el antígeno extraño. El aislamiento del MAC en el ganglio confirma el diagnóstico. Aunque la evolución a largo plazo es buena, la linfadenitis suele terminar fistulizándose, a pesar del tratamiento específico del MAC y de la asociación de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o corticoides sistémicos. El drenaje quirúrgico puede ser beneficioso. 2

• Mycobacterium tuberculoso (TB) La tuberculosis (TB) afecta en la actualidad a casi un tercio de la población mundial. Entre las causas del resurgimiento de la TB se encuentra la infección por VIH. El (TARGA) en pacientes con VIH y (TB) activa sigue siendo un tema controvertido, especialmente el momento de iniciar el TARGA. Uno de los aspectos en contra de iniciar la medicación de forma simultánea son las posibles interacciones farmacológicas, los efectos adversos, el número de comprimidos y el síndrome de reconstitución inmune. 11

Este fenómeno se debería a la rápida restauración de inmunidad patógeno-específica con TARGA y puede manifestarse ya sea como el deterioro de una TB que ya se encontraba en tratamiento con buena respuesta inicial o bien como el desenmascaramiento de una infección tuberculosa previamente oculta.121314 Las manifestaciones clínicas son muy variables, la más frecuente es aparición de fiebre sin foco, también adenopatías nuevas o crecimiento de las ya existentes, infiltrados pulmonares, síndrome de distress respiratorio del adulto y cambios en la clínica neurológica, crecimiento de tuberculomas o aparición de abscesos cerebrales. 151617 La incidencia de este fenómeno varía entre 8 y 43%.

El diagnóstico es clínico y de exclusión, debiéndose descartar otras causas de fiebre, mala adherencia al tratamiento y resistencia a tuberculostáticos. Es típico observar micobacterias en la tinción de las muestras con cultivos negativos. A veces se positivisa la reacción cutánea frente a la tuberculina. 20 Una vez hecho el diagnóstico se debe tener una actitud expectante, manteniendo tanto el tratamiento antituberculoso, sin adicción de nuevos fármacos, como el TARGA, ya que no se ha demostrado relación entre la aparición de SRI y la evolución posterior de la infección por VIH o de la propia tuberculosis. En casos de gravedad clínica o mala evolución se han utilizado AINES o corticoides (prednisona 1mg/kg) mientras se mantenga la clínica de SRI. 19

• Enfermedad de Graves: es una forma infrecuente, pero reconocida como manifestación del SRI.21 Dentro de los mecanismos patogénicos esta la disfunción del timo debido a la propagación de células T autoreactivas y posterior escape de estas células al mecanismo de inmunoregulación. En un estudio, Chen et al 22 determinaron la presencia de enfermedad tiroidea autoinmune (ETAI) de novo y su asociación con el TARGA, identificando 15 pacientes con enfermedad de Graves, luego de un seguimiento de 17 meses de TARGA. Al momento del diagnóstico, el 40% tuvieron oftalmopatía, 93% tuvieron anti-TSH positivos y el 100% anti-TPO positivos. Este grupo de pacientes con hipertiroidismo presentó menor conteo de CD4 de inicio comparado con el grupo control que no desarrolló hipertiroidismo.

La incidencia de hipotiroidismo e hipertiroidismo se incrementa luego del inicio de TARGA, documentado y publicado por Sen P et al 23 de 0,9 /10 000 pacientes-año y 0,4 en la fase pre-TARGA a 10,7 y 3,4 respectivamente en el periodo post-TARGA, asociando el desarrollo de hipertiroidismo con el uso de inhibidores de proteasa.

Recientemente en Lima se reportaron dos casos, que desarrollaron pérdida de peso, taquicardia, tremor en las manos y diarrea, luego de 30 y 48 meses después de iniciado tratamiento TARGA. Al momento de desarrollar este problema su conteo de células CD4 estaba en rangos de normalidad y su carga viral estaba en niveles indetectables. En el examen físico se detectó un aumento de volumen de la glándula tiroides. Los niveles de tirotropina estaban suprimidos y los niveles de tiroxina libre elevados; se detectó niveles positivos de anticuerpos anti-TPO. Ambos pacientes mejoraron con el tratamiento antitiroideo. 24

• SRI EN PACIENTES CON HEPATOPATÍA CRÓNICA POR VIRUS C Y B DE HEPATITIS. Valorar si el empeoramiento de una hepatopatía crónica por virus C o B es secundario a SRI tras el inicio de un TARGA es muy complejo, ya que resulta difícil distinguir esta entidad de otras posibles causadas por el empeoramiento de la hepatopatía. Se puede observar un aumento de las transaminasas luego de iniciado TARGA hasta en 1% al 5% de pacientes en asociación con co-infección con hepatitis B o C.2526 Un estudio de 915 eventos adversos que ocurrieron en 755 pacientes que recibían TARGA identificó hepatotoxicidad severa en 26 (3.4%) de ellos (incidencia = 4.2 eventos adversos por cada 100 personas-año), siendo uno de los factores de riesgo la presencia de hepatitis viral crónica (incluyendo HBV y HCV) y confirmado el diagnóstico por estudio histológico. La hepatotoxicidad está asociada a esquemas de TARGA que contienen Nevirapina, Efavirenz, Didanosina, Zalcitabina, Ritonavir o Saquinavir. Sin embargo la descontinuación de TARGA puede asociarse con un rebote de la replicación de HBV en pacientes con co-infección HBV-VIH quienes reciben esquemas basados en Lamivudina o Tenofovir. En estos casos podría considerarse continuar con monoterapia para HBV con uno de estos dos agentes. De otro lado, es bueno considerar que en cerca del 10% de pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con esquemas que contienen Lamivudina, puede verse replicación viral persistente de HBV (emergencia de HBV resistente a 3TC). 26

• Neumonía por Rhodoccocus equi Se reportó un caso de neumonía por R. equi en paciente con infección por VIH que experimentó un empeoramiento radiológico tras el primer mes de inicio de tratamiento con antibióticos específicos y terapia antirretroviral, sugiriendo este hecho la posibilidad de SRI. Este caso permite sugerir que en la actualidad, la infección por R. equi en pacientes inmunodeprimidos por el VIH puede ser resuelta con tratamiento antibiótico administrado vía oral (tras realización de antibiograma) siempre junto con terapia antirretroviral, y SRI es una posibilidad a tener en cuenta. La interrupción del tratamiento frente al R. equi podría ser una opción razonable tras 6 meses de tratamiento y cuando se alcanza un optimo control de la infección por VIH. 27

• Artritis Reumatoide: una de las formas de presentación de la infección por VIH son las de tipo reumatológico o modificar el curso de la Artritis Reumatoide, cuando pasa del estado de portador de VIH a la etapa sida. Fue reportado un caso de una enferma con Artritis Reumatoide cuya evolución clínica se caracterizó por una artritis agresiva y destructiva en un lapso corto de tiempo, de difícil control médico, en estado de portador de VIH, y que frente a una nueva etapa de sida pudo inactivar totalmente su Artritis Reumatoide luego de habérsele puesto TARGA. Se ha evidenciado el SRI como una forma de manifestación del tratamiento del sida y cómo éste incide en enfermedades como la Artritis reumatoide. 28

. Herpes zóster. (HZ)

Entre un 7 y un 9% de los pacientes que inician TARGA se presentan episodios de Herpes Zoster que se caracterizan por manifestarse clínicamente de forma a la habitual y responder de igual forma al aciclovir. Está relacionado con el incremento de la población de linfocitos CD8+. Un estudio multicéntrico encontró que la introducción del TARGA provocó un descenso mayor del 50% en la incidencia de HZ. Sin embargo, otros estudios sugieren que el HZ podría ser una enfermedad de reconstitución inmune resultante de la respuesta inmune hiperactiva que ocurre al inicio del tratamiento antirretroviral en inmunosuprimidos severos.2930 SRI relacionado con Lepra

La lepra puede presentarse en pacientes de sida pocos meses después de comenzar un tratamiento antirretroviral aunque son pocos los casos reportados. Un caso de lepra tuberculoide bordeline (BT) con una reacción tipo 1, se reportó en un paciente con VIH, 7 semanas después de comenzar TARGA, evidenciándose un SRI. 31 32 33

. SRI relacionado con Citomegalovirus (CMV).

Se han publicado numerosos casos de infecciones raras por CMV, cuando se recibe TARGA. La retinitis inflamatoria por CMV, con vitritis, que puede conducir a un deterioro de la visión, la papilitis y el edema macular, pueden describirse actualmente, que difiere del curso de la retinitis por CMV que se observaba en la era previa TARGA. La neovascularización pone en peligro a la visión, aun después de la resolución.34 Las manifestaciones inflamatorias de la infección por CMV no se limitan a la retina y pueden afectar a otros órganos. En otros trabajos revisados se han descrito dos respuestas diferentes:

1. Por un lado el aumento de casos de retinitis por CMV diagnosticados durante los tres primeros meses después del inicio del TARGA. Se piensa que se trata de retinitis subclínica puesta de manifiesto por el incremento de la capacidad inflamatoria. Una vez hecho el diagnóstico se realiza el tratamiento habitual del CMV, manteniendo el TARGA. Una vez obtenidas cifras adecuadas de linfocitos CD4+ se puede retirar el tratamiento de mantenimiento frente al CMV.

2. Aparición de "uveitis por recuperación inmunológica" en las primeras semanas o meses, y a veces mucho más tarde, después de iniciar el TARGA. Se produce en pacientes previamente infectados por CMV y no se relaciona con reactivación de esta infección, sino con presencia de antígenos que producen una intensa respuesta inflamatoria secundaria a la reconstitución inmune. La clínica se caracteriza por visión de "moscas volantes", visión borrosa, pérdida de agudeza visual, a veces intensa, y ausencia de enrojecimiento o dolor ocular. En casos complicados se han descrito formación de membranas epirretinianas, edema macular y neovascularización del nervio óptico. No son habituales las sinequias del iris. El tratamiento se basa en la utilización de corticoides tópicos o sistémicos. El tratamiento anti-CMV recomendado por algunos autores no tiene una evidencia consistente. .35

. Empeoramiento paradójico de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

El mal pronóstico de la LMP en los pacientes VIH, que producía el fallecimiento de estos en los meses inmediatos a su diagnóstico, ha mejorado con el TARGA. 36 Hay descritos casos de empeoramiento clínico y radiológico de esta enfermedad en las cuatro primeras semanas tras inicio de TARGA. 37 En algunas biopsias realizadas en estos pacientes se ha encontrado como dato histológico relevante la existencia de inflamación linfoplasmocitaria perivascular con predominio de linfocitos T-supresores (CD8+). Los síntomas clínicos son frecuentemente más fulminantes al inicio, y con estudios radiológicos hay un aumento del contraste, que de otro modo es atípico de la PML, y que podría resolverse con el tiempo. Los pacientes tienen un mejor pronóstico y la PML incluso parece resolverse por completo. Se le está haciendo seguimiento a cuatro pacientes con PML inflamatoria, quienes han estado asintomáticos durante años y algunos de quienes viven sin ningún síntoma residual. Sin embargo, también se han reportado casos fatales de PML inflamatoria. Se recomienda el uso de antiinflamatorios en este cuadro, aunque la experiencia sea escasa. Los esteroides son ineficaces según la experiencia de algunos autores, aunque ha habido informes de resultados positivos. 38

SRI criptocócico. Meningitis Criptocócica. (MRI)

Se han descrito numerosos casos con cursos inflamatorios de la enfermedad. En particular, debe vigilarse estrechamente a los pacientes que inician TARGA después de una terapia criptocócica, durante las primeras semanas. En los casos SRI, la MRI muestra generalmente una coriomeningitis con aumento significativo en el plexo coroideo. El antígeno criptocócico en el LCR es positivo, aunque el cultivo permanece negativo. 3940

Otras infecciones y enfermedades Hay varios estudios de casos en la actualidad. Éstos incluyen a la leishmaniasis 41, la neumocistosis, la toxoplasmosis cerebral, enfermedades autoinmunes, el lupus, los síndromes de Sweet y de Reiter, el síndrome de Guillain-Barré, la porfiria aguda y la sarcoidosis, linfomas con toma hepática42 para mencionar algunas. Estos reportes en realidad sugieren que se cuestione si todas estas manifestaciones son verdaderamente inducidas por la reconstitución inmune o si tal vez sólo son hechos aleatorios.

Conclusiones

Aunque algunos SRI son de corta duración o causan problemas clínicos menores, otros pueden resultar en morbilidad significativa y algunas veces en la muerte. El SRI de naturaleza infecciosa que afecta el SNC es de particular preocupación debido a que puede resultar en discapacidad neurológica permanente o muerte. De manera que deberían diseñarse estrategias preventivas de desarrollo del SRI, lo cual implica establecer claramente los posibles factores de riesgo. Así, pueden excluirse las infecciones subclínicas por patógenos oportunistas, o se pueden tomar medidas para reducir la carga patogénica en pacientes con una infección oportunista determinada. Sin embargo, los beneficios potenciales de retrasar TARGA para prevenir SRI en pacientes recibiendo tratamiento para una infección oportunista, debería valorarse por el riesgo de desarrollar otra infección oportunista si se retrasa el tratamiento antirretroviral. Este punto importante debería examinarse en estudios clínicos prospectivos. 43

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Autor:

Marleni Machado Hernández

Dra. Especialista de primer Grado en Medicina Interna Master en Enfermedades Infecciosas.

Yenisbel Machado Hernández

Licenciada en Lengua Inglesa.

Diciembre 2009.

"Año del 50 aniversario del Triunfo de la Revolución".