Azitromicina, Informes y contradicciones

Enviado por Imelda

Sumario

Introducción: El uso de antibióticos ha sido una práctica frecuente y mantenida durante mucho tiempo para preservar vidas humanas afectas de enfermedades infecciosas.- La Azitromicina uno de los del grupo macrólidos, es ampliamente usado y aceptado por muchos países incluyendo el nuestro para el tratamiento de disímiles situaciones clínicas, sin embargo algunas comunicaciones muy recientes crean un ambiente de preocupación en cuanto a serias reacciones secundarias de tipo cardiovascular

Objetivos y Métodos: Realizar una revisión en diferentes bases de datos a las que tenemos acceso para actualizarnos en dicha situación y sacar conclusiones al respecto

Resultados: No está claro por el momento si la Azitromicina per sé está involucrada en muertes súbitas, pues los informes hasta el momento son francamente contradictorios, no obstante por los reportes actualizados es conveniente evaluar muy cuidadosamente el uso de este antibiótico en infecciones banales, así como evitarlo en pacientes con condiciones específicas que puedan llevar a la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Palabras claves: Azitromicina, muerte súbita, prolongación del QT, reacciones secundarias.

Introducción

Una mañana del mes de Septiembre del año pasado cuando abrí la página principal de Infomed con el objetivo de buscar una efemérides de salud para el pase de visita docente diario, me encontré con una noticia que me inquietó: se informaba en una nota que investigadores habían publicado un trabajo con relación a la Azitromicina y concluían que ésta aumentaba el riesgo de muerte cardiovascular1.- Leí aquello y no lo encontré realmente muy creíble, teniendo en cuenta que hasta ahora lo que manejábamos era que la Azitromicina estaba libre de efectos adversos cardiovasculares, no así sus congéneres Eritromicina y Claritromicina; pocas horas después dos colegas de otras especialidades me abordaron en la Sala y me recomendaron analizar dicho artículo que ellos también lo habían encontrado.- Dos días después con el objetivo de asistir a un evento Provincial de la especialidad de Medicina Interna en la cabecera provincial, aquella noticia se había esparcido como pólvora y era un comentario general.- Como si fuera poco, días después recibí un correo electrónico de un colega radicado fuera del País que me decía. "oye ten cuidado con la Azitromicina pues he leído que está produciendo reacciones cardiovasculares graves".- Esto colmó la copa y como la Azitromicina es ampliamente utilizada por nuestras especialidades, Medicina Interna y Gineco Obstetricia, en distintas afecciones e inclusive forma parte de los Protocolos de Actuación de nuestros Servicios es que nos dimos a la tarea de estudiar esta situación con los siguientes objetivos: realizar una investigación exhaustiva en las distintas bases de datos sobre lo publicado últimamente en relación a las comunicaciones aparecidas en la literatura mundial acerca de la Azitromicina así como llegar a conclusiones según las evidencias recogidas.

Desarrollo

Concepto de antibióticos.- Son sustancias químicas producidas por diferentes especies de microorganismos que incluyen bacterias, hongos, actinomicetos etc. o que son sintetizadas por métodos de laboratorios, que suprimen el crecimiento de otros gérmenes o eventualmente los destruyen2.- Para aplicar correctamente un antibiótico el facultativo debe estar bien familiarizado con lo que se ha dado en llamar el Triángulo de Davis 2, este agrupa los siguientes aspectos:

Germen infectante: Conocer el sitio de la infección, el mapa microbiológico del entorno, el cuadro clínico, así como la intensidad de la infección.-El huésped: Conocer el estado fisiológico del enfermo, como están las barreras fisiológicas, la edad del paciente etc.-El Antibiótico: Conocer las vías de administración en dependencia de la gravedad o no del caso, las dosis a administrar en mg por Kg de peso, el tiempo de vida media, su metabolismo y excreción y sobre todo las reacciones secundarias e interacciones.

Los antibióticos desde hace muchos años se han clasificado en grupos y uno de ellos por cierto muy empleados por muchas especialidades son los macrólidos.- Clásicamente estos se han dividido de la siguiente manera según se estructura química:

De14átomos: Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Roxitromicina.

De 15 átomos: Azitromicina ( azálidos)

De 16 átomos: Dietilmidecamicina, Espiromicina, Josimicina.

Uno de ellos, la Azitromicina fue sintetizada a partir de la modificación de la estructura química de la Eritromicina en 1982 originándose por la inserción de un átomo de nitrógeno en el anillo de lactona de esta última3-4 y a partir de esa fecha comienza a usarse en forma progresiva para diferentes enfermedades infecciosas.

Mecanismo de Acción: Se debe a la inhibición de la síntesis proteica de la bacteria, uniéndose irreversiblemente a las proteínas ribosomales de la subunidad 50 S.- Además impiden el denominado fenómeno de transpeptidación y de translocación , comportándose como bactericida o como bacteriostático según las características del microorganismo4.- Su eliminación es por la bilis y por las heces fecales después de su metabolismo hepático.

Empleo Clínico: este cada vez ha sido mas amplio y hay documentación suficiente de su utilización por muchas especialidades y sobre todo en enfermedades adquiridas en la comunidad, un resumen de lo anterior es el siguiente: Neumonías adquiridas en la comunidad (NAC) sobre todo en pacientes jóvenes, Neumonías por Mycoplasma Neumoniae, Faringitis por Corynobacterium Diphteriae, Conjuntivitis por Chlamidia Trachomatis, ulcera péptica por Helycobacter Pylori, infecciones vaginales por Gardenellas y Chlamydias, exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), infecciones dérmicas por diferentes microorganismos, fibrosis quística del páncreas y otras.

Reacciones secundarias: Se han reportado varias reacciones del fármaco, dentro de las mas frecuentes están: vómitos, nauseas, diarreas, dolor o disconfort epigástrico, cefaleas, vértigos, fatiga, irritabilidad, insomnio, edema angioneurótico, toxicidad hepática como aumento de las enzimas e ictero por unión del medicamento y sus metabolitos al citocromo P-450, y específicamente se reportan por algunos autores muy pocos efectos cardiovasculares adversos comparados con otros medicamentos de su grupo como es por ejemplo la Roxitromicina.5

Informes Preliminares: En el año 2000, Gronowitz del Bay State Center de Sprigfield, Massachusetts comunica la fatal interacción de la Azitromicina con el antiarritmico Disopiramida lo cual produjo una taquicardia ventricular en un paciente, lo que llevó a la conclusión de no usar ambos medicamentos juntos 6.- Russo del Dpto. de Medicina Interna de la Universidad de Napples en Italia comunica en el año 2006 sobre un paciente previamente diagnosticado de una cardiomiopatía dilatada que desarrolló una marcada prolongación del espacio QT en el electrocardiograma después de dos días con tratamiento a base de Azitromicina por una Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC), tres días después de desactivar el tratamiento el QT volvió a la normalidad7.- En el año 2007 Huang del Hospital Kuang Tien en Taipéi de China reporta un caso que después de varias horas de haberse administrado a un paciente Azitromicina, se produjo una notable prolongación del QT en el cual se desarrolló una taquicardia ventricular tipo Torsade de Pointes8.- Mas reciente en el año 2009 Amit Pursnani 9 publicó en la Revista Anales de Medicina Interna en Estados Unidos un cuadro de miocarditis por hipersensibilidad debido a la exposición a la Azitromicina de un paciente que la estaba consumiendo por NAC y Ninel Santos del Servicio de Cardiología del Hospital San Marta en Lisboa Portugal, hace una presentación clínica de un paciente de 41 años con una NAC que comenzó a tomar Azitromicina para dicha afección y que sufrió una súbita prolongación del QT con una única dosis del fármaco, desarrollando una bradicardia extrema10.

Informe que produce la alarma: V. Ray y K.Murray publicaron en la revista New England Journal Medical en mayo del 2012 un estudio longitudinal y de cohorte dirigido por el Departamento de Medicina Preventiva de la Escuela de Medicina de Nashville Tennessee11.- Este estudio incluyó a 347,795 pacientes que tomaron Azitromicina por alguna condición infecciosa, y lo compararon con un grupo control que tomó placebo (1,391,180 pacientes) así como con otros dos grupos, uno que tomó Amoxacillina (1,348,672 pacientes) y otro Ciprofloxacino (264,626 pacientes).- Según este estudio, después de estar tomando 5 días Azitromicina, los pacientes que la consumieron tuvieron un incremento de riesgo de muerte cardiovascular comparado con aquellos que tomaron placebo y los otros dos antibióticos.- El riesgo encontrado fue mas del doble con Azitromicina que con los otros dos antibióticos y el placebo.- Hubo 29 fallecidos relacionados con problemas cardiacos entre los pacientes que tomaron este antibiótico, y para comparar riesgo calcularon que el número de muertes por 1 millón de tratamiento con antibióticos sería de 85 con Azitromicina contra 32 de Amoxacillina y 30 con placebo, concluyendo que existe un incremento de riesgo de muerte cardiovascular con la toma de este antibiótico y esta fue mas prominente entre los pacientes que tenían enfermedades cardiovasculares previas.- Un mes después de aparecer este trabajo la Food and Drug Administration de los Estados Unidos lanza un aviso: " según evidencias el uso de Azitromicina en pacientes con enfermedades cardiovasculares previas debe valorarse muy cuidadosamente ya que el riesgo de afección cardiovascular por prolongación del intervalo QT puede llevar a arritmias cardiacas potencialmente mortales"12.

Comienza el debate: Charles Knirsh y Richard Chandra en carta del 23 de agosto del 2012 al editor de la Revista New England Journal Medical, revista que publicó el artículo de Ray y colaboradores, comentan que ellos llevaron a cabo 2 estudios randomizados que incluyeron 11,759 pacientes con enfermedad coronaria estable y que tomaron Azitromicina ( 600mg semanales) por 3 meses no encontrando alteraciones electrocardiográficas ni actividad proarritmica, recomendando interpretar cuidadosamente el informe de Ray y reevaluar sus interpretaciones13.- Por otra parte, Richard Albert, Prescott Woodroff y John Connett de las Universidades de Denver, Colorado, San Francisco California y Minnessota respectivamente, informaron que en un reciente estudio que incluyeron 1142 pacientes portadores de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) que tomaron Azitromicina por 1 año, se redujo el riesgo de exacerbaciones agudas de la enfermedad y comunican no haber observado alteraciones electrocardiográficas significativas ni eventos cardiacos adversos13.- Este estudio excluyó pacientes con frecuencia cardiaca superior a 100 latidos por minuto, historia de insuficiencia cardiaca, hipopotasemia o historia familiar de QT prolongado, concluyen que el exceso de muertes reportado por Ray y colaboradores atribuibles a la Azitromicina podría no ser atribuible al medicamento per sé13. Por otra parte, Takeharu Koga del Asakura Medical Hospital de Japón13 plantea que en el riesgo de muerte cardiovascular con el uso de Azitromicina planteada por Ray y col. es importante evaluar si ésta asociación fue casual, pues no queda claro que las muertes fueron producidas en pacientes con determinadas características, comunicando también su duda por cual condición médica fue prescita la Azitromicina, pues se conoce que por ejemplo, un patógeno común en el tractus respiratorio superior e inferior como la Chlamidophila Pneumoniae está asociada a un incremento de muerte súbita, al igual que la Influenza.- Concluye que se necesita mas información para aclarar la asociación casual o no de la droga y las muertes súbitas13

Rodrigo Pires Dos Santos y Ricardo Kruchemberg del Hospital de clínicas de Porto Alegre y de la Universidad de Río Grade do Sul respectivamente, ambos del Brasil, cuestionan la posibilidad de que se haya usado de forma indiscriminada tanto la Azitromicina como la Amoxacillina para infecciones banales de garganta, nariz y oídos, así como en bronquitis no complicadas13.- Un reciente estudio demostró que tanto la Azitromicina como la Amoxacillina no fueron superior en su eficacia al placebo para tratar sinusitis no complicadas en el adulto13.- Concluyen que los médicos necesitan sopesar los pequeños beneficios del uso de antibióticos en algunas condiciones contra las potenciales reacciones adversas en pacientes de forma individual o en la población general.- Recientemente en Octubre del pasado año 2012 Ray y colaboradores responden en carta al editor de la revista que publicó las discrepancias, que los estudios que tratan de refutar sus planteamientos no tienen fundamento teórico y hacen una exposición de sus métodos estadísticos empleados en el estudio.- Concluyen que se debe ser muy cuidadoso en la prescripción de la Azitromicina pues se demostró el riesgo de reacciones cardiovasculares graves13.- Por último en el propio mes de Octubre de este año Harlan Krumholtz del Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Yale en Estados Unidos, planteó que el riesgo general es bajo y que se necesitan mas investigaciones para confirmar los resultados14.

Experiencia personal: En nuestra práctica médica diaria hemos utilizado múltiples grupos de antibióticos y hemos observado su eficacia, así como sus reacciones secundarias, de las cuales no está excluido ninguno.- Con relación a los macrólidos, los cuales hemos manejado en disímiles patologías infecciosas y que inclusive forman parte de nuestros Protocolos de Actuación de algunas enfermedades, es la Azitromicina la mas utilizada, tanto de 500 como de 250 mg, siendo los problemas digestivos y los movimientos enzimáticos del hígado las reacciones mas vistas por nosotros.- En honor a la verdad no hemos buscado trastornos del ritmo cardiaco ni prolongación del QT en el electrocardiograma como sí lo vimos en una ocasión con la Eritromicina, por lo que no podemos brindar nuestra experiencia al respecto.- Sí hemos observado algunas de las interacciones descritas anteriormente con este antibiótico.

Información adicional.- Parece haber evidencias de que la Azitromicina está involucrada en la prolongación del espacio QT en el electrocardiograma en algunos pacientes.- El espacio QT mide aproximadamente 0.36 segundos en personas normales con frecuencia cardiaca (FC) normal y sus valores se reflejan en milisegundos, según la FC, el sexo y la edad y engloba los procesos de despolarización y repolarización ventricular.- Hay una relación muy estrecha entre la prolongación de el intervalo QT y la presencia de una arritmia ventricular conocida por diferentes nombres desde los tiempos de Dessertenne15 como fibrilación ventricular recurrente, fibrilación ventricular paroxística, " ballet cardiaco" y hoy es identificada como torsión de punta (Torsade de Pointes) o taquicardia polimorfa helicoidal15.- Este tipo de arritmia consiste en la sucesiva presencia de complejos ventriculares, por lo general entre 5 a 20, que tienden a cambiar su sentido con relación a la línea isoeléctrica, en forma tal, que alternan los complejos ventriculares positivos con ráfagas de complejos negativos en sentido opuesto de hasta 180 grados 16.

Las causas etiológicas pueden ser congénitas ( Síndromes de Jarvel-Lange-Nielsen y Romano Ward) o adquiridos, siendo las causas mas frecuentes de este último, los medicamentos y ya se conocen mas de 100 de ellos envueltos en esta situación17.- La irrupción de las arritmias se plantea puede relacionarse con estímulos diversos como auditivos, actividad física, las emociones, la natación o despertarse bruscamente15.-La patogenia tiene su base en trastornos iónicos en la migración transmembrana que prolongan la recuperación eléctrica del ciclo cardiaco y por tanto la repolarización que origina la onda T, teniendo entonces la capacidad de bloquear los canales de K, fundamentalmente los IKr.- El dato fundamental en el electrocardiograma es la prolongación del QT siempre por encima de 0.48 segundos, siendo otros signos, la frecuente aparición de onda U y su fusión con ondas T precedentes a las que deforman 17-18

Conclusiones que debemos plantearnos: Desde hace años se han reportado casos aislados de eventos cardiovasculares adversos con el uso de la Azitromicina.- Hasta este momento este antibiótico no figuraba en la literatura mundial dentro de los mas tóxicos para el corazón, no así sus congéneres.- Existen datos estadísticos que vinculan a la Azitromicina con la prolongación del intervalo QT, relacionándose las reacciones cardiovasculares con arritmias ventriculares peligrosas asociadas con las alteraciones del QT.- Con frecuencia las decisiones médicas se toman sobre la base de datos inciertos carentes en ocasiones de sistematicidad y no totalmente comprobados19

Parece aconsejable por ahora valorar el riesgo beneficio de el uso de este antibiótico en pacientes portadores de insuficiencia cardiaca, miocardiopatías, hipopotasemia, o en pacientes portadores de intervalo QT prolongado congénito ( Jarvel- Large-Nielsen o Romano- Ward), o en asociación con drogas que puedan prolongarlo como los siguientes20:

Antiarritmico: amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina, sotalol.- Antibióticos: cloroquina, sparfloxacina, levofloxacina, metronidazol, sulfaprim, claritromicina, Eritromicina. Antidepresivos: amitriptilina, imipramina, fluoxetina. Anticalcicos: bepridel. Proquinéticos: cisaprida, domperidona. Antihistamínicos: terfenadina, astemizol, loratadina, difenhidramina, ciproheptadina. Antidiabeticos orales: glibenclamida. Antiasmáticos: salbutamol.

Debe tenerse muy en cuenta el uso indiscriminado de no solo la Azitromicina sino cualquier otro antibiótico en procesos banales en que no sea necesario su uso a fin de evitar reacciones secundarias desagradables22-23-24-25.- Por otra parte debemos proyectarnos en base a esta polémica en estudios amplios en nuestro medio que vinculen a la Azitromicina con reacciones secundarias de tipo cardiovascular, ya que este antibiótico es ampliamente usado en nuestro País.

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Autor:

Dr. Juan A. Montero García.

Especialista de Primer Grado Medicina Interna.- Instructor

Dr. Jorge Luis Fernández Carreño

Especialista de Primer Grado en Gineco Obstetricia.- Instructor

Hospital Municipal Docente Iluminado Rodríguez

Jagüey Grande

Enviado por:

Imelda