Sindrome de Torch: Toxoplasma, Herpes, Citomegalovirus y Rubéola

1. Virus linfotrópico T humano tipo I/II
2. Epidemiologia
4. Patogenia
5. Cuadro clínico
6. Diagnóstico
7. Sindrome de Torch
8. Toxoplasmosis
9. Rubeola
10. Citomegalovirus
11. Herpex simple
12. Referencia bibliográficas
13. Anexos

VIRUS LINFOTRÓPICO T HUMANO TIPO I/II

(HTLV I/II)

La identificación del primer retrovirus capaz de producir una leucemia en animales fue documentada en 1910 por el Dr. Roux que demostró el papel de un retrovirus en el desarrollo de la leucemia en pollos y por ello fue designado retrovirus de la leucemia aviar. Si bien, no fue hasta la década de los 50 cuando el campo de la retrovirología adquirió de nuevo interés culminando con el hallazgo de un número de retrovirus como agentes causales de leucemias en animales así como de otros procesos no tumorales, como aplasia e inmunodeficiencia.

A finales de la década de los 70 y principios de los 80 se descubre el primer retrovirus causante de un tipo particular de leucemia linfoma T en el hombre y por ello se le designó virus de la leucemia/linfoma T humana (HTLV-I). Más tardíamente, se describieron otros retrovirus, esencialmente el HTLV-II que posee una homología en secuencia nucleótida de un 60% al compararse con el HTLV-I y finalmente, el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH).

Los virus linfotrópicos; T tipo I (HTLV-I) y tipo II (HTLV-II) fueron los primeros retrovirus identificados en seres humanos, en 1980 y 1982, respectivamente1, 2. El HTLV-II se aisló en 1982 a partir de una línea celular de un bazo procedente de un paciente que había sido diagnosticado de tricoleucemia en una forma variante T. Debido a que tal proceso no se halla establecido ni reconocido como entidad, es muy probable que el paciente se hallara afecto de otro procesos linfoproliferativo T.

1.- EPIDEMIOLOGÍA:

Estudios serológicos iniciales demostraron que el HTLV-I es endémico en Japón, especialmente en la región Sudoeste y en poblaciones de ancestro africano de las islas del Caribe. Durante la década de los 80 y principios de los 90 se ha demostrado que este retrovirus se halla mucho más extendido, documentándose una seroprevalencia alta así como su patología asociada en: África Central y Oeste, Irán -en particular en una población judía emigrante de Israel-, Sudamérica -especialmente en Brasil, Perú, Chile, Colombia y en menor proporción en Argentina y Venezuela, Melanesia y, en poblaciones emigrantes de estos lugares a Europa y Estados Unidos (1, 3). No existe un foco evidente en Europa aunque es probable que el virus se halle en algunos países tales como Rumania. En España, el HTLV-I y la LLTA se han observado, esencialmente, en unos pocos pacientes de origen latinoamericano.

En el Perú, la infección por HTLV-1 afecta particularmente a ciertas etnias y a grupos que constituyen poblaciones de riesgo para enfermedades de transmisión sexual. En un estudio peruano sobre la prevalencia de la infección por HTLV-1 en mujeres asintomáticas, se notificaron tasas de 1,3% en la población quechua de Ayacucho y de 3,8% tanto en la zona norte de Lima como en Chincha, donde predominan los pobladores mestizos y con ascendientes de raza negra respectivamente. Aunque existen pocos datos publicados al respecto, se ha reportado la presencia de HTLV-1 en población aymara (1,8%) y en personas nativas de la selva (0,9%). Dieciséis por ciento de la primera generación de inmigrantes japoneses en el Perú es seropositiva para HTLV-1, aunque la prevalencia decae en las generaciones siguientes. A nivel de gestantes asintomáticas de Quillabamba, la tasa reportada de infección por HTLV-1 es de 2,3%. En un estudio de vigilancia de enfermedades virales en inmigrantes a Milán, Italia, se encontró infección por HTLV-1 en 6 de 167 personas VIH-positivas y en 2 de 226 mujeres embarazadas. Seis de las 8 personas positivas para HTLV-1 fueron de origen peruano y los análisis filogenéticos demostraron que estas personas muy probablemente se habían infectado con HTLV-1 en el Perú.

Se calcula que en el mundo hay de 11 a 20 millones de personas infectadas con HTLV II. En Latinoamérica con una población de 359 millones se supone que tiene de 3'7 a 7'4 millones de infectados, y entre 1% y 2% como tasa de infección.

El HTLV-II posee una distribución mundial muy diferente al del HTLV-I. Es endémico en tribus amerindias de América del Sur y Central en donde la seroprevalencia puede alcanzar niveles de hasta un 30% así como en pigmeos africanos del Zaire y Camerún. En países desarrollados el HTLV-II se detecta casi exclusivamente en drogadictos, en su mayoría coinfectados con VIH.

2.-TRANSMISIÓN

La transmisión de HTLV-1 ocurre a través de tres vías:

–Transmisión madre-niño: ocurre principalmente a través de la lactancia materna dado que la infección intrauterina y la perinatal han sido reconocidas como eventos infrecuentes. Las tasas reportadas de transmisión de HTLV-1 a través de lactancia materna fluctúan entre 5,7 y 37,5%, dependiendo de factores como la edad materna, la duración de la lactancia y la carga proviral materna. En el Perú, la lactancia materna es una práctica extendida y probablemente representa la principal vía de transmisión de este virus.

Algunos datos sugieren que la transmisión madre-niño puede también relacionarse con la enfermedad asociada a HTLV-1 de la madre. En regiones hiperendémicas de Japón, la suspensión de la lactancia materna ha disminuido significativamente la tasa de infección en hijos de madres portadoras de HTLV-1, demostrándose la efectividad de esta medida en la prevención de la transmisión intrafamiliar de HTLV-1. En entornos como el nuestro, donde las limitaciones socioeconómicas muchas veces impiden una lactancia artificial segura, esta recomendación debe ser cuidadosamente individualizada. En un estudio piloto que evaluó el desarrollo neurológico de hijos de madres seropositivas para HTLV-1, no se encontró diferencias significativas entre 10 hijos seropositivos para HTLV-1 y 38 hijos seronegativos con una edad promedio de 45 meses.

-Transmisión por transfusiones sanguíneas: El riesgo de transmisión de HTLV-1 a través de sangre completa contaminada se ha estimado entre 50 y 60%. El riesgo disminuye cuando la sangre se mantiene almacenada más de una semana No se ha descrito la transmisión del virus a través de la transfusión de componentes acelulares. Desde el año 1999, el despistaje de la infección por HTLV-1 en donantes se ha convertido en parte de los procedimientos de rutina en todos los bancos de sangre del Perú. La transmisión a través de agujas contaminadas es poco efectiva en el caso de HTLV-1. 

-Transmisión sexual: La infección por HTLV-1 puede ser considerada como una enfermedad de transmisión sexual (ETS). El virus ha sido aislado en el semen y secreciones cervicales de personas infectadas 47 y la infección es más frecuente en grupos de riesgo para ETS. En un estudio de trabajadoras sexuales peruanas, se encontró una incidencia media anual de HTLV-1 de 1,6%. El uso regular del condón disminuye significativamente la tasa de transmisión sexual de HTLV-1.

Las Vías de Transmisión del HTLV-II son similares a los del HTLV-I si bien, debido a que su distribución es muy diferente a la del HTLV-I, el uso de jeringuillas y transfusión son las principales vías para la transmisión del HTLV-II.

3.-PATOGENIA

El HTLV-I es un retrovirus especial en el sentido de que no posee oncogén como los agudos ni tampoco se integra en un sitio clave del genoma como ocurre con los crónicos. Si bien la integración del HTLV-I es clonal en un tumor en particular, varía el punto donde se inserta de un tumor a otro. Aunque se desconoce el mecanismo por el cual el HTLV-I actúa, se cree que éste es a distancia ("trans-acting") mediante su secuencia px o tax que da lugar a la disregulación y activación de una serie de genes celulares tales como los que codifican para diferentes interleukinas (IL) básicamente: IL-2, IL-3 y IL-6, factores de necrosis tumoral (TNF), oncogenes celulares (c-mié, c-fos) etc. Asimismo se ha especulado que el tax en las primeras fases de leucemogénesis interfiera con mecanismos de reparación de ADN celular dando lugar a una inestabilidad cromosómica. Un punto importante a considerar es el de que, si bien el HTLV-I es el primer factor inicial desencadenante de la leucemia linfoma T del adulto (LLTA), no es suficiente "per se" para su desarrollo, ya que sólo un 0.5-1% de portadores del virus desarrollan leucemia. Es necesario el concurso de factores secundarios que, en la actualidad, son desconocidos. El sistema inmunitario del individuo parece jugar, asimismo, un papel importante ya que se ha demostrado que individuos infectados por el HTLV-I poseen clonas citotóxicas anti-HTLV-I capaces de eliminar células infectadas por dicho retrovirus.

La LLTA es un síndrome linfoproliferativo maduro T que podría catalogarse dentro de los síndromes leucemia/linfoma o linfomas T con expresión leucémica. Con gran frecuencia los pacientes manifiestan un cuadro leucémico, si bien el origen del tumor sea probablemente nodal. De acuerdo a las manifestaciones clínicas se distinguen: la forma leucémica (75% de los casos) que incluye tres modalidades: aguda (65%), crónicas y latentes (10%) y la forma linfoma sin expresión leucémica (25%) (4). La hipercalcemia es un rasgo clínico característico y es el resultado de la producción de una proteína similar a la hormona paratiroidea secretada por las células infectadas por el HTLV-I. El curso clínico es agresivo con refractariedad al tratamiento.

El cuadro morfológico de sangre periférica es típico en la LLTA. Suele observarse pleomorfismo en cuanto al tamaño celular y contornos nucleares, siendo el linfocito "en flor" con un núcleo marcadamente irregular la forma celular más típica.

Por el contrario, no existe un patrón histológico único asociado a la LLTA, por lo que en la clasificación REAL la LLTA se define por la presencia del retrovirus. En el ganglio la infiltración es difusa y el pleomorfismo, al igual que en sangre periférica, es marcado El patrón difuso mixto con presencia de células de varios tamaños es el más habitual, pero también puede manifestarse como un linfoma de células grandes, inmunoblástico o incluso de células pequeñas. Han sido documentados, infrecuentemente, casos con un patrón "Hodgkin's like" y/o de linfoma anaplásico. El patrón histológico de la piel no es específico en la LLTA igual que ocurre en el ganglio linfático. En general, se observa una infiltración dérmica por linfocitos de núcleo irregular, pero puede hallarse presente epidermotropismo con un patrón similar al de la micosis fungoides lo cual plantea problemas de diagnóstico diferencial con linfomas cutáneos T.

El inmunofenotipo es el de un linfocito T maduro (TdT-, CD2+, CD5+, CD7-) con baja expresión del CD3 y, en la mayoría de los casos, CD4+, CD25+. Este último marcador, que detecta el receptor alfa de la IL-2, resulta de la infección por HTLV-I tanto en portadores como en enfermos con leucemia.

No existe una alteración citogenética única en la LLTA si bien la presencia de cariotipos complejos es frecuente en las formas agudas y linfoma el HTLV-I se halla integrado de forma clonal en todos los casos de LLTA, lo cual corrobora su papel etiológico primario en el desarrollo de la neoplasia; el receptor de células T (RCT) se halla reordenado.

Al contrario que el HTLV-I, se desconocen enfermedades oncológicas asociadas al HTLV-II habiéndose demostrado solamente que este retrovirus podría estar vinculado a unos pocos casos de síndromes linfoproliferativos.

4.-CUADRO CLÍNICO

Aunque casi todos los individuos infectados permanecen asintomático, el impacto de la infección viral en áreas endémicas es significativo porque el HTLV-I es el agente etiológico de dos condiciones bien definidas:

–Leucemia/linfoma de células t del adulto (ATLL): La relación entre el HTLV-1 y ATLL fue identificada al aislarse el virus integrado en células neoplásicas 1,2, 4. ATLL es clásicamente una forma de leucemia de curso agudo con pobre espuesta a quimioterapia que afecta principalmente a varones entre los 50 y 60 años, aunque en otras áreas el promedio de edad es menor. Se han descrito también formas menos agresivas cuyo comportamiento clínico semeja el de un linfoma, de curso más bien crónico y con compromiso dérmico extenso. En áreas hiperendémicas de Japón, el riesgo estimado de desarrollar ATLL es entre 2 y 4%, mientras que en Jamaica el riesgo es 4% para aquellos que hubiesen adquirido la infección antes de los 20 años. Se postula que estas diferencias podrían estar relacionadas con la vía de transmisión. En el Perú, se estima que 10% de los casos de linfoma no Hodgkin están asociados con HTLV-1.

-Paraparesia espástica tropical (PET): El término PET fue propuesto en 1969 para describir un cuadro neurológico de etiología entonces desconocida, observado inicialmente en áreas tropicales y caracterizadas por paraparesia crónica progresiva. En 1985, se reconoció la asociación entre dicha entidad clínica y la infección por HTLV-1, proponiéndose posteriormente como nueva denominación «mielopatía asociada a HTLV-1/paraparesia espástica tropical». En el Perú, los informes de casos de PET asociada a HTLV-1 comenzaron a aparecer a fines de los años ochenta. A diferencia de ATLL, PET suele presentarse con más frecuencia en mujeres. La edad promedio al inicio de los síntomas es de 45 años y más de la mitad de los pacientes han nacido o vivido en regiones andinas. No todos los cuadros de PET (definidos de acuerdo con los criterios diagnósticos propuestos por la Organización Mundial de la Salud) se asocian a HTLV-1. La proporción varía de acuerdo con la región geográfica: en Colombia, esta asociación se da en 87% de los pacientes con PET; en el Perú, en 55 a 65% de estos casos y en México, menos de 1% de los casos de PET se asocian con HTLV-1 (J. Sotelo, datos no publicados, Instituto Nacional de Neurología, Ciudad de México). Una de las hipótesis más aceptadas establece que la patogénesis de PET se basa en mecanismos inflamatorios. Se ha propuesto que múltiples citoquinas son liberadas en respuesta a la presencia de proteínas virales en la superficie de linfocitos infectados, lo cual genera inflamación crónica y daño tisular.

Este proceso afectaría selectivamente la porción media dorsal de la médula espinal, dando lugar a la aparición gradual y progresiva del cuadro de paraparesia simétrica con signos de compromiso piramidal. En un estudio en el Perú en el que se compararon los hallazgos neurológicos de trabajadoras sexuales con y sin infección por HTLV-1, no se pudo distinguir a las mujeres infectadas basándose en un examen neurológico clásico. Sin embargo, en la evaluación cuantitativa de espasticidad, las mujeres seropositivas para HTLV-1 tuvieron niveles significativamente mayores.

En una minoría de casos, los síntomas neurológicos progresan rápidamente por factores no del todo aclarados, entre los cuales se ha postulado la mayor edad al inicio de los síntomas, los títulos mayores de anticuerpos contra HTLV-1 y la carga proviral elevada. De acuerdo con un estudio peruano, 21,5% de los pacientes con PET presentaron una progresión rápida, definida como pérdida de la función motora antes de los dos años del inicio de los síntomas neurológicos. En este estudio, la edad promedio al inicio de los síntomas de los progresores rápidos fue mayor que la de los progresores lentos (52 años frente a 44 años, respectivamente, p <0,001).  Los pacientes con PET presentan con frecuencia alteraciones del sistema genitourinario. En forma temprana, aparecen dificultades para iniciar la micción y en los casos más severos puede observarse retención urinaria e infecciones urinarias a repetición, siendo estas últimas un evento frecuente en la historia clínica de pacientes con PET.

No existe consenso en cuanto al mejor tratamiento para esta enfermedad. Se ha informado que el uso prolongado de esteroides sistémicos ofrece un beneficio marginal 75 y recientemente ha sido empleada, con relativo éxito, la combinación de drogas antirretrovirales, como lamivudina y zidovudina. De administrarse oportunamente, la combinación de corticosteroides, drogas antirretrovirales y rehabilitación, podría mejorar considerablemente la calidad de vida de los pacientes con PET, particularmente en los casos de progresión rápida.

-Otras enfermedades con probables mecanismos autoinmunes: Varios informes describen la presencia de condiciones autoinmunes en pacientes con HTLV-1 y en especial entre los pacientes coafectados con PET, entre ellas el síndrome de Sjögren, uveítis, artritis, enfermedad de Behçet y tiroiditis.

Hasta hace muy poco, el HTLV-II no se había asociado claramente con alguna enfermedad específica. Hoy, es posible que este virus sea también responsable de PET/MAH6 y de algunos cuadros neurodegenerativos crónicos.

5.-DIAGNÓSTICO

El diagnostico de confirmación se realiza en sangre y en LCR al detectar anticuerpos HTLV. Las pruebas son:

• ELISA
• Westerblot: confirma los resultados reactivos de ELISA haciendo diferencia entre HTLV I y II, detectando los anticuerpos
• Reacción en cadena de polimerasa para detectar genoma viral; muestras positivas: los resultados son Ac. tanto del gag (p24) como env (gp46) nativo o gp (61/67/68).

No se ha establecido de forma concluyente un vínculo entre el HTLV-II y un tipo de neoplasia humana. Tras su identificación en la línea celular, ha sido documentada mediante ELISA una serología positiva para el HTLV-II en una proporción de pacientes con leucemia de linfocitos granulares (LLG) así como, mediante PCR, se han detectado secuencias de HTLV-II en las células de unos pocos individuos con esta leucemia. Si bien, estudios posteriores aplicando Western-blott no han confirmado la especificidad de los resultados serológicos por ELISA hallándose patrones indeterminados. Asimismo, tampoco se ha podido demostrar la integración clonal del HTLV-II en los linfocitos circulantes de los pacientes con LLG. Por consiguiente, es muy probable que el HTLV-II no juegue un papel etiológico importante en el desarrollo de la LLG y que tal vez estos hallazgos sean el reflejo de una reacción y/o activación viral, aunque la posibilidad de que otros retrovirus relacionados con el HTLV-II se hallen involucrados en el desarrollo de esta leucemia no queda descartada.