Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en enfermedades neurodegenerativas

Las neurotrofinas son moléculas que promueven el desarrollo y la supervivencia de las neuronas. Estas señalizaciones ejercen un control considerable sobre las vías de vida y muerte en las células neuronales. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) ha surgido como un importante regulador de la sinapsis, plasticidad, supervivencia y diferenciación neuronal. Y aunque sean limitados los avances acerca del conocimiento de mismo, este podría ser de gran ayuda en los tratamientos para enfermedades neurodegenerativas en los que se incluyen la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la Enfermedad de Alzheimer. En conjunto, estos estudios han llevado al desarrollo de estrategias experimentales dirigidas a reconocer o incrementar los niveles de BDNF en experimentos in vitro o in vivo, con el fin de influir finalmente en el tratamiento clínico de estas afecciones. En este trabajo, se mencionarán algunos de los conocimientos actuales sobre la participación del BDNF en tres enfermedades neurodegenerativas.

Introducción

Las neurotrofinas, también llamadas factores neurotróficos, son sustancias capaces de unirse a receptores de determinadas células para estimular su supervivencia, crecimiento o diferenciación. (Robinson, Radziejewski & Stuart, 1995). El factor neurotrófico derivado del cerebro, es la neurotrofina que tiene mayor expresión en el cerebro de los mamíferos, específicamente, es una proteína que tiene la actividad en ciertas neuronas del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico así que, su expresión puede ser vista en la retina, el SNC, las neuronas motoras, los riñones y la próstata. (Bramham & Panja, 2014).

Estas moléculas ejercen un control considerable sobre la vida y las vías de muerte en las células. Participan en las respuestas locales a diversos tipos de factores de estrés neuronal En los mamíferos, el (BDNF) es un regulador principal del crecimiento y conectividad axonal, diferenciación neuronal, supervivencia y plasticidad sináptica (Mariga et al, 2017).

En este trabajo se pone en manifiesto la aplicación de neurotrofinas (BDNF) para el tratamiento de tres enfermedades neurodegenerativas.

Existen varios factores de crecimiento necesarios para la supervivencia de las neuronas, a estos se les denomina factores neurotróficos. Se conocen principalmente por cuatro miembros de la familia de las neurotrofinas entre los que se resaltan el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor de crecimiento nervioso (NGF), la neurotrofina-3 (NT-3) y la neurotrofina – 4/5 (NT-4/5). Estas proteínas desempeñan un papel crítico en el desarrollo del cerebro y ejercen su acción de manera importante en la plasticidad del sistema nervioso maduro (Robinson, Radziejewski & Stuart, 1995).

Modo de acción de las neurotrofinas

Las proteínas neurotróficas operan uniéndose a dos tipos de receptores: un receptor común, p75NTR, que es un miembro de la familia de los receptores del factor de necrosis tumoral y un segundo receptor de alta afinidad, el receptor de quinasa (Trk) relacionado con la tropomiosina, Pertenecientes a la gran familia de receptores de tirosina quinasa. Todos los factores neurotróficos tienen la misma afinidad para el receptor p75NTR, pero su unión a los receptores Trk es más selectiva y con mayor afinidad, Por ejemplo, NGF activa el receptor TrkA; BDNF y NT-4/5 activan el receptor TrkB; Y NT-3 activa el receptor TrkC. Los receptores Trk tienen una alta homología de secuencia entre ellos, A pesar de las Trk, las interacciones de los receptores con cada neurotrofina son distintas y parecen implicar un gran número de contactos discretos. Las regiones variables, así como ligeras diferencias entre los sitios de unión, distinguen las neurotrofinas y son importantes para la especificidad y la afinidad de unión para sus receptores. (Allen et al, 2013).

Función fisiológica del BDNF en relación con los trastornos neurodegenerativos

Las enfermedades neurodegenerativas representan un importante problema de salud pública, no obstante, las neurotrofinas son candidatos desafiantes para el desarrollo de fármacos, debido a su baja biodisponibilidad para objetivos terapéuticos y comportamiento farmacocinético insustancial los avances en este campo aún son pocos y controvertidos. Además, no se ha establecido todavía un tratamiento clínico benéfico con factores neurotróficos y actualmente el uso terapéutico de las neurotrofinas ha sido restringido por su inestabilidad y degradación en medio biológico (Géral, et al, 2013).

Generalmente, el uso de péptidos y proteínas en la medicina se ha visto obstaculizado por la corta vida in vivo, la baja biodisponibilidad, resultante de la proteolisis o hidrólisis, y la permeabilidad marginal a través de barreras biológicas (Bramham & Panja, 2014). La liberación exitosa de moléculas proteicas terapéuticas ha requerido el desarrollo de sistemas portadores que eviten en primer lugar, la rápida eliminación de proteínas de circulación cerebral debido a la degradación enzimática, la captura por el sistema reticuloendotelial, además de la acumulación macromolecular en tejidos no segmentados y las respuestas inmunes indeseables. Sin embargo, estos factores neurotróficos son importantes candidatos terapéuticos, que son esenciales para desarrollo, supervivencia y función de las neuronas humanas y el objetivo molecular clave en el desarrollo de fármacos contra los trastornos neurológicos.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (PD) es un desorden neurodegenerativo común que se caracteriza por neurodegeneración y pérdida de neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, otros sistemas de neurotransmisores están significativamente alterados en esta enfermedad debido a la degeneración celular, incluyendo los sistemas noradrenérgicos y serotoninérgicos (Kish et al, 2003). Junto con la pérdida severa de las neuronas dopaminérgicas, el daño a estos sistemas neurotransmisores contribuye a la depresión y los déficit cognitivos que se observan en más del 50% de los pacientes con esta enfermedad (Worth, 2013).

La Levodopa es convertida en dopamina en el cerebro, y es la medicación más eficaz para reducir el temblor, la rigidez, la lentitud, mejorar el control muscular, el equilibrio y la marcha. Sin embargo, no es posible detener la degeneración subyacente, ni tratar los síntomas que resultan del daño a las neuronas no dopaminérgicas ( Hirsch, 2012). La farmacoterapia para la depresión en PD incluye fármacos antidepresivos, como la recaptación de serotonina (5-HT) inhibidores o antidepresivos tricíclicos; Sin embargo, la depresión aumenta tanto en frecuencia como en gravedad en las etapas posteriores de la enfermedad.

Varios estudios han indicado que el ejercicio físico puede mejorar la calidad de vida y prevenir o retrasar la aparición de la demencia, el deterioro cognitivo o la depresión. Además, el ejercicio físico se ha relacionado con las mejoras generales de la salud y la protección contra los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad, como la enfermedad de Alzheimer y la Enfermedad de Parkinson. (Miller et al, 2012). Los modelos experimentales han sido concebidos como una herramienta importante para investigar la fisiopatología y desarrollar estrategias terapéuticas novedosas para los trastornos neurodegenerativos

(Tuon et al., 2012). Investigaron los efectos de dos tipos de entrenamiento físico sobre el comportamiento de tipo depresivo y sobre los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), proBDNF y el receptor de BDNF, TrkB, en el cerebro de ratones, fue inducida 6-OHDA, que es una neurotoxina. El comportamiento de tipo depresivo y comportamiento de rotación inducido fue inducido por apomorfina. Poor otro lado, los niveles de proBDNF, BDNF y TRkB se midieron en el cuerpo estriado y el hipocampo de los ratones por ensayo de inmunotransferencia. Los animales tratados con 6-OHDA mostraron un aumento significativo en el tiempo de inmovilidad y el comportamiento de rotación en comparación con el grupo de control. Además, disminuciones significativas en los niveles de proBDNF, BDNF, y su receptor, TrkB, se observaron en el grupo 6-OHDA. Se puede decir entonces, que ambos tipos de Ejercicio evitaron el comportamiento depresivo y además restauraron los niveles de proBDNF, BDNF y TrkB ratones administrados con 6-OHDA.

Enfermedad de Huntington

Dado que la identificación de la mutación relevante para la Enfermedad de Huntington (HD) fue descubierta en 1993, la comprensión de su patofisiología y La biología ha mejorado significativamente. Mecanismos de daño tisular En HD comprenden excitotoxicidad, daño mitocondrial, radicales libres y posiblemente también mecanismos inflamatorios incluyendo la activación de microglia (Zadori Et al., 2012).

Todavía no está claro si se trata de un fenómeno secundario implícito en la Cadena de eventos neurodegenerativos. En línea con estas observaciones, sin embargo se sabe que una falta de BDNF puede conducir a una mayor susceptibilidad de las neuronas a la célula a la apoptosisno solo para esta enfermedad, sino también en otras enfermedades neurodegenerativas La restauración del BDNF constituye así un objetivo terapéutico prometedor, que puede mejorar o desacelerar el progreso de la enfermedad. (Zadori Et al., 2012).

El acetato de glatiramer (GA) es un fármaco aprobado por la FDA que tiene licencia para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente y que puede ejercer efectos neuroprotectores a través del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Estudios realizados por Reick y sus colaboradores en el 2016, investigan los efectos de GA en la expresión de BDNF especialmente en astrocitos in vitro e in vivo en los cerebros de ratones R6 / 2 y YAC128 modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Huntington (HD), además demostraron que recientemente que las GA aumentan la expresión de BDNF. Comproron entonces, que los cerebros de estos ratones, GA disminuye la neurodegeneración y Restaura los niveles de BDNF.este efecto conlleva a una reduccion de peso y prolongada vida útil y, para ambos modelos, también mejora el rendimiento motor de ambos grupos.

Enfermedad de Alzheimer

La primera evidencia que implica una deficiencia de BDNF en Enfermedad de Alzheimer (AD) Se remonta a 1991, cuando Phillips y sus colegas informaron una reducción selectiva de expresión de BDNF en la Hipocampo en los pacientes con AD (Zuccato& Cattaneo, 2009).

En esta enfermedad los pacientes presentan un progresivo declive en la función mental, exhibiendo generalmente déficits tempranos en la memoria, otras deficiencias cognitivas. Y procesos relacionados con dificultades con el lenguaje. (Nagahara et al, 2009)

(Massa et al., 2010). Utilizaron BDNF en cribado in vitro e in vivo, permitiendo la identificación de moléculas pequeñas con actividad nanomolar en TrkB. Se seleccionó la molécula pequeña LM22A-4 y se demostró que prevenir la degeneración neuronal con una eficacia similar al BDNF. La administración in vivo a ratas con lesión cerebral traumática, presento mejoras cuando fueron tratados con BDFN en donde se evidencio mayor aprendizaje motor.

Conclusiones

Varios estudios han presentado pruebas de que la alteración de los niveles de BDNF pueden causar múltiples patologías. Ejemplo de esto son las enfermedades neurodegneraticas como,la de enfermedad de Alzheimer, Parkinson o Huntington y, debido al hecho de que esta proteína neurotrófica es continuamente requerida para el mantenimiento y la supervivencia de neuronas maduras este factor se posiciona como una herramienta útil para el tratamiento de estas enfermedades.

Es importante realizar nuevos estudios pues falta claridad todavía acerca de tratamientos clínicos benéficos con factores neurotróficos y actualmente el uso terapéutico de las neurotrofinas ha sido restringido por su inestabilidad y degradación en medio biológico.

La neurotrofina deriva del cerebro juega un papel importante en los mecanismos relacionados con trastornos neurodegenerativos, BDNF ha sido validado como un objetivo terapéutico, ya que la administración endógena de la neurotrofina ha producido efectos beneficiosos. Sin embargo, es importante investigar más a fondo sobre el diseño racional de terapias basadas en neurotrofinas y los sistemas de administración de medicamentos ya que requiere una buena comprensión de las estructuras de las proteínas neurotróficas y sus receptores, así como de sus interacciones y mecanismos de acción a nivel molecular.

Bibliografía

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Autor:

Claudia Patricia Cubillos Rivera

Facultad de ciencias Básicas, Universidad del Tolima

2016