Isoflavonas de soja. ¿Terapia hormonal, suplemento dietario o placebo? (página 2)

Mecanismo de acción estrogénica

La investigación de la soja se origino de la observación de la diferencia del riesgo para la población de occidente y las regiones de Asia, donde existe un alto consumo de la soja, para el cáncer de seno, próstata y colon. A su vez observaron una diferencia en la incidencia de síntomas vasomotores por climaterio. Se demostró una diferencia del consumo de isoflavonas en la dieta entre las dos culturas, en occidente se ingieren 5 mg/día, en Asia 50 mg/día, y en el Japón 200 mg/día, sin embargo las concentración de isoflavonas en cada gramo de soja puede diferir entre distintas regiones del mundo por diferencia genética de la semilla, según su variedad o subgrupo, por la diversidad de los suelo, por el uso de pesticidas o por su forma de cultivo entre otras variables. A su vez los fitoestrógenos se encuentran en diversos alimentos, legumbres, vegetales y cereales. (Tabla 1) (1-2-9)

La base molecular sobre la cual se sustenta su acción asteroidea radica inicialmente en su similitud estructural con los estrógenos.

Posterior a su unión con el receptor esteroideos las isoflavonas se comportan como SERM para los receptores estrogenitos alfa, beta o delta. En cultivos de células humanas se demostró la selectividad de la Genisteína por los receptores estrogénicos con una afinidad 7 a 30 veces mas por el tipo beta, desencadenando una actividad inhibitoria de la trascripción, comparado con la activación, a diferencia del 17b-estradiol, que presenta igual afinidad para el receptor alfa o beta sin actividad selectiva. Esta afinidad de los fitoestrógenos se traduce teóricamente en poca incidencia de efectos secundarios sobre el seno y el endometrio; también se une a los receptores de progesterona, andrógenos y oxitócina, con un significado clínico aun desconocido.

también se ha identificado un mecanismo de acción celular no esteroideo, el cual es mediado por enzimas, su capacidad de inhibición del ciclo celular se ha demostrado en algunos tipos celulares por inhibición del ADN topoisomerasa 1 y 2, la inhibición de la proteína tiroxina kinasa y la lipasa gástrica. (2-9)

Se describen estudios, que las isoflavonas inhiben la conversión de estrona a estradiol, así como el aumento en la síntesis hepática de la proteína transportadora de hormonas sexuales, con la cual modularía el nivel de hormonas esteroideas. (8-9-15)

FITOESTROGENOS: BENEFICIOS POTENCIALES. (Basado en las evidencias disponibles.)

ATROFIA GENITAL: La administración de isoflavonas, en estudios de casos y controles, no registro cambios en el índice de maduración vaginal, así como efectos en la citología vaginal estrógeno dependiente. (1-10)

SINTOMAS VASOMOTORES: En estudios doble ciego randomizados, se evaluó el efecto de suplemento diario con soja vs. placebo, si bien se demostró reducción de hasta 45% en los bochornos, estos estudios presentan un efecto placebo alto, de hasta 35%; otros trabajos no encuentran mayores beneficios que con el placebo. Los estudios basados en la evidencia no reportan utilidad terapéutica de ninguno de estos productos en el tratamiento de este tipo de síntomas. (1-2-7-8-10-12)

PROTECCION CARDIOVASCULAR: Existe evidencia epidemiológica de una menor incidencia de enfermedad coronaria en culturas que consumen soja.

Se ha propuesto un papel protector de las isoflavonas para enfermedades de tipo cardiovascular con base en los siguientes procesos: Inhibición del factor activador de plaquetas, inhibición de la formación de trombina, aumento de la secreción hepática de lipoproteínas, aumento de la depuración del colesterol, efecto antioxidante, inhiben la formación de radicales libres, disminución del colesterol, aumento de la actividad del receptor de LDL, aumento de los receptores de las apolipoproteinas.

Un meta análisis de 38 ensayos controlados en que se uso proteína de soja para reducir el colesterol en humanos, en 34 mostraron una mejoría en los valores de los lípidos, y la FDA reconoce el efecto clínicamente significativo en la disminución de los niveles séricos de LDL por la Genisteína.

A pesar de estos resultados prometedores las investigaciones no despejan el factor contundente, en que las personas con alto consumo de soja tienen mas bajo consumo de proteínas y grasa animal, y otro estilo de vida, que modifica su riesgo coronario, independientemente del consumo de isoflavonas.

Se desconoce cuales son los efectos a largo plazo en la prevención de la enfermedad coronaria. (1-2-7-8-14)

OSTEOPOROSIS: En el último tiempo se ha puesto mucho interés en valorar el potencial de las isoflavonas de soja para la prevención de osteoporosis, estudios en ratas han encontrado efectos beneficiosos, pero en estudios en primates no se ha encontrado el mismo beneficio. Hay cinco estudios randomizados doble ciego, sobre soja vs. placebo para prevención de osteoporosis, en poblaciones no asiáticas, los resultados son disímiles, en tres estudios se vieron beneficios a dosis mas altas que las habituales (60 mg/día), un estudio demostró beneficio en la perimenopausia, pero no en la posmenopausia; y el restante no informo beneficios. (9-11)

Los efectos en dichos estudios en general solo se observan en la parte lumbar de la columna vertebral, lo que tal vez sea de esperarse por que los estudios son de duración relativamente breve, y el recambio óseo en el hueso en su mayor parte trabécular de la región lumbar de la columna vertebral es mas rápido que en la cadera, el cual es en su mayor parte cortical. (2)

El efecto benéfico de las isoflavonas se explica por una acción anabólica sobre el hueso, estimulando la proliferación de las células osteoblásticas, y protege contra el daño celular oxidativo de los radicales libres, aumentando la síntesis de ADN, la activada de la fosfatasa alcalina y la síntesis de colágeno, inhibiendo la reabsorción ósea actuando sobre los osteoclastos.(9)

Actualmente se comercializa un fitoestrógeno sintético, la ipriflavona, creado a partir de daidzeína, para la prevención de la osteoporosis, hay estudios que informan mejoría en la densidad mineral ósea a tres años, pero el mayor estudio multicéntrico randomizado no solo no demostró mejoría vs. placebo, sino que demostró una importante disminución de los linfocitos en las pacientes medicada con esta droga. (9)

Si bien los estudios poblacionales indican una menor incidencia de osteoporosis en las poblaciones asiáticas, tiene importancia percatarse de que el consumo de isoflavonas de soja en estas poblaciones es una practica que ha durado toda la vida, por ende, es imposible concluir que el inicio del consumo en el momento de la menopausia tendría el mismo efecto. (1-2-9-11)

SOJA Y FUNCION COGNOSCITIVA:

Hay muy pocos estudios como para valorar si la soja y las isoflavonas podrían generar efectos beneficiosos, neutros o adversos sobre la función cognoscitiva; sin embargo es estimulante que se ha encontrado en estudio en ratas que las isoflavonas regulan en dirección ascendente biomarcadores cerebrales del sistema colinérgico, importantes para la cognición. (2-7-8-10)

PREVENCION DEL CANCER:

La frecuencia de canceres varia significativamente entre distintas áreas geográficas, el cáncer de colon, próstata, y mama es mucho menor en la población vegetariana asiática que en occidente.

Lo fitoestrógenos tienen varias actividades anticancerígenas potenciales, entre las que podemos nombrar: unión inhibitoria a receptores de tipo esteroideo, inhibición de la angiogenesis, inhibición de formación de trombina y agregación plaquetaria, aumento en la actividad del receptor LDL, modulación de la concentración de hormonas esteroideas, inhibición de la producción de radicales libres, de la sulfatación por fenolsulfotransferasa, y de la PTK; lo que conlleva a una regulación de la apoptosis y efecto antiproliferativo. (1-2-7-8)

CANCER DE MAMA: Los fitoestrógenos al tener una estructura similar a los estrógenos teóricamente podrían aumentar el riesgo de cáncer de mama, sin embargo estudios epidemiológicos sugieren lo contrario; de todos modos los estudios son contradictorios ya que algunos describen el crecimiento de células tumorales con genisteína, dependiendo de la dosis; y otros trabajos describen disminución en la incidencia de cáncer en ratas con aporte de isoflavonas.

Aunque no hay estudios experimentales en humanos, algunos estudios casos controles han intentado asociar el consumo de soja y el riesgo de cáncer mamario, evaluando la excreción urinaria de fitoestrógenos, el riesgo fue menor a mayor consumo de fitoestrógenos. (1-2-7)

Otros trabajos, experimentales, describen el estimulo de crecimiento de la células mamarias por la Genisteína, estimulando que las células MC-7 entren en el ciclo celular. (5)

La densidad mamografica parece no modificarse con las isoflavonas, aunque los estudios disponibles son a corto plazo (dos años). (13)

Una explicación teórica a los datos contradictorios podría ser que los fitoestrógenos actúen de forma pro-cancerosa (estimulación) en ambientes de bajo estrógeno (posmenopausia), y de forma anticancerosa en ambientes de alto estrógeno, por competencia con los estrógenos endógenos. Por lo tanto podrían proteger contra el cáncer mamario antes de la menopausia, pero el consumo posterior seria potencialmente peligroso. (2-7)

A la luz de los conocimientos actuales no se debería indicar fitoestrógenos con el fin de proteger de cáncer de mama, y tampoco administrarlo a pacientes con el antecedente de esta patología.

CANCER DE ENDOMETRIO: Solo se describe un trabajo de casos y controles, comparando ingesta de soja y riesgo endometrial, describiéndose una reducción del 50% del riesgo en las pacientes con consumo de isoflavonas, esto coincide con los datos epidemiológicos de incidencia de cáncer de endometrio en Asia, y con el fenómeno SERM de las isoflavonas, que no estimulan los receptores alfa del endometrio. (1-7-8)

Efectos adversos de los fitoestrógenos

Como se explicaba al principio, al no estar bajo regulación de la FDA, no se conocen en profundidad estos efectos, ya que no son un impedimento para su comercialización.

La proteína de soja y los fitoestrógenos por lo general se toleran bien, los efectos secundarios mas frecuentes son molestias gastrointestinales leves. Dado que la soja es un miembro de la familias de las legumbres, quienes tienen alergias a estas ultimas (maní y nueces) pueden experimentar una reacción anafiláctica a la soja, quienes tienen mas riesgo son adultos jóvenes con asma. (7)

Podríamos destacar que el potencial para inducir crecimiento de cáncer de mama en un ambiente bajo en estrógenos necesita ser estudiado en profundidad.

Se ha asociado el uso de fitoestrógenos con alteraciones en las concentraciones de tiroxina, insulina y glucagón. La evidencia en estudios animales sugiere que la ingestión de cantidades muy altas de fitoestrógenos puede afectar la fertilidad, comprobado en ovejas y codornices; ratas alimentadas con dietas ricas en estos compuestos mantuvieron un estado de anovulación crónica. Se especula en posibles interacciones en la hemostasia en asociación con antiagregantes plaquetarios. (2-14-15)

A pesar de estas observaciones no hay evidencia de que el consumo en niveles de alimentación normal sea dañino, pero no esta claro con que nivel de consumo (suplementos) pueden aparecer efectos adversos.

El saber con certeza cuales son los efectos adversos resultara muy importante para valorar el riesgo-beneficio de su uso.

Un párrafo, a pesar de no ser especifico de climaterio, es el riesgo descriptos en las formulas de leche de soja para lactantes, que podrían afectar la salud de estos, alterando el desarrollo sexual, y produciendo patología tiroidea (bocio). (6)

Análisis y comentarios

Desde el auge a principio de los noventa se han realizado diversos estudios de laboratorio y poblacionales, en los cuales se ha pretendido medir con rigor científico los beneficios farmacológicos de los derivados de la soja, la mayoría de estos estudios no han logrado un importante impacto por incurrir en sesgos que limitan su valor.

Los estudios poblacionales son de tipo retrospectivo, por lo cual no pueden valorar el volumen de consumo de estos elementos por la población, no se consideran muchas veces variables dependientes de la condición racial entre personas de occidente y oriente. Se presentan sesgos por no definir la condición social y económica de los grupos de estudio, su estado nutricional previo, los grupos de edad, el estado menopausico, y otras variables clínicas como el estado previo cardiovascular, óseo y hormonal. (2-8)

Los estudios de impacto farmacológico no diferencian las isoflavonas entre si, pasando por alto que pueden tener una potencia y un espectro farmacológico diferente. La carencia de una dosis estándar no permite una adecuada interpretación de los estudios en los meta-análisis. (1-2)

Editoriales presentados por las revistas New England Journal of Medicine y Journal of the American Medical Association dicen: "No existen varios tipos de medicina, ni un tipo de medicina alternativa, todo tipo de medicamento o sustancia dirigido a una acción terapéutica debe llevar consigo un control sobre sus efectos deseados, o no, y deben ser científicamente medibles, después de los cual, seguramente estaremos dispuestos a incluirlos en nuestro vademécum". (1)

Conclusiones

Podemos concluir esta monografía con la referencia que hizo el Consensus Opinión de la North American Menopause Society, sobre las isoflavonas en Junio de 2000: "Los estudios en animales y en humanos son inconclusos sobre los efectos de las isoflavonas asociados con los problemas de la menopausia. Los mayores efectos convincentes de este tipo de sustancia están sobre los lípidos. No hay evidencia de efectos sobre síntomas vasomotores, faltan estudios en humanos para valorar sus efectos antineoplasicos, sobre todo en seno, y también faltan datos en humanos asociados a la protección de la perdida ósea" (3)

A cinco años de este consenso, no se han modificado, a la luz de los últimos trabajos, estas conclusiones, faltando aun estudios controlados para determinar su real impacto terapéutico, mejorar los sesgos en las poblaciones analizadas y realizar mas estudios dedicados a cada uno de los componentes de las isoflavonas por separado con el propósito de valorar su propio espectro terapéutico.

La única recomendación que se puede dar hasta este momento, basándonos en la evidencia es el de modificar los hábitos alimentarios de tal manera que se favorezca el consumo de una dieta rica en frutas, verduras, cereales y fibra, además de baja cantidad en grasa animal desde muy temprana edad, y valorar los riesgos beneficios del uso de terapia de reemplazo hormonal si corresponde. Al no existir ningún ensayo clínico humano amplio y confiable que avale el uso de fitoestrógenos, no se puede dar otra recomendación.

Bibliografía

• 1) Benvenuto, Ricardo. Los fitoestrógenos ¿alternativa a la TRH en el climaterio? Fronteras en Obs. y Ginecología. Julio 2002;2(1).Pág. 49-59.

• 2) Bonilla, Carlos A. Isoflavonas en ginecología, terapia no convencional. Rev. Colomb Obstet Ginecol. V55 N3 Jul/Sep 2004.

• 3) The role of isoflavones in menopausal helth. Consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause. 2000;7:215-229.

• 4) Rodríguez, M. y col. Principios activos de origen natural. Flavonoides. Universidad de Alcalá. Industria Farmaceutic. Sep/Oct. 1998.

• 5) Dees, C. et al. Dietary estrogens stimulate breast cell to cuter the cell cycle. Eviron Health perspect 105 (supple 3): 633-636. 1997.

• 6) Formulas infantiles a base de soja: hay motives para preocuparse. Documento informativo de la comisión de alimentos del reino unido. J Agric Food cherm. 42:2466-2474. 1994.

• 7) Wagner, Janice. Fitoestrógenos de soja. Investigación sobre beneficios y riesgos. Clínicas Obs.. y Ginec. de Norteamérica. 2001 N4 793-801.

• 8) Tsourounis, Candy. Efectos clínicos de los fitoestrógenos. Clínicas de Obs.. y Ginec de Norteamérica. 2001 N4 785-791.

• 9) Fitz Patrick, Loraine. Fitoestrógenos. Mecanismo de acción y efectos sobre los marcadores óseos. Clínicas de endocrinología y metabolismo de Norteamérica. 2003 N1 229-247.

• 10)  Kok L, et al. A randomized, placebo controlled trial on the effects of soy protein containing isoflavones on quality of life in postmenopausal women. Menopause. 2005 Jan-Feb;12(1):56-62.

• 11)  Harkness LS y col. Decrease bone resorption with soy isoflavone supplementation in postmenopausal women. J Womens Health. 2004. Nov; 13(9):1000-7.

• 12)  Colacursi N, Zarcone R. Effects of soy isoflavones on menopausal neurovegetative symptoms. Minerva Ginecol. 2004 Oct;56(5):407-12.

• 13)  Maskarinec G, Takata Y. A 2 years intervention in premenopausal women does not change mammography densities. J Nutr. 2004;134(11):3084-94.

• 14)  Kreijkamp-Kaspers S, Kok L, Grobbee DE. Effect of soy protein containing isoflavones on cognitive function, bone mineral density, and plasma lipids in postmenopausal women; a randomized controlled trial. Jama. 2004 Jul. 7;292(1):65-74.

• 15)  Foth D, Nawroth F. Effect of soy supplementation on endogenous hormones in postmenopausal women. Ginecol Obstet invest. 2003;55(3):135-8.

Autor:

Dr. Héctor Baraldo

Dr. Pablo García

MONOGRAFIA PRESENTADA PARA LA EVALUACION DEL CURSO "ACTUALIZACION EN CLIMATERIO 2005"

DR. PABLO GARCIA.

DR. HECTOR BARALDO.

Curso de actualización en climaterio

2005