TERATOLOGÍA (página 2)

4. Mecanismos de producción de anomalías congénitas en los animales

En párrafos anteriores se han planteado las causas primarias que generan malformaciones, señalándose a los factores genéticos, ambientales o su acción conjunta. Los mecanismos mediante los cuales esos factores pueden alterar el desarrollo normal de un embrión son los mismos que determinan dicho desarrollo. Como ya hemos estudiado, existen cinco mecanismos básicos para la embriogénesis: inducción, diferenciación celular, muerte celular, crecimiento y motilidad celular.

1. Fallas en la inducción: muchos componentes embrionarios se desarrollan por la acción inductora de estructuras preexistentes. El mecanismo de inducción puede fallar de dos maneras, por carencia o por exceso.

• Ausencia o carencia de inducción: el nuevo componente (órgano) no se forma. A esta alteración se la denomina agenesia. Cuando la falta de inducción no es completa, puede ocurrir que el órgano inducido inicie su desarrollo, siendo una estructura parcial y dando lugar a una disgenesia.

Ejemplo: normalmente, la notocorda ejerce un efecto inductor sobre el ectodermo suprayacente, causando su transformación en neuroectodermo. La parte cefálica de este neuroectodermo dará origen al encéfalo. Si está ausente la acción inductora de la notocorda en el extremo cefálico del embrión, se producirá agenesia encefálica o "anencefalia".

• Exceso de inducción: si el órgano o estructura inductora ejerce su acción de manera exagerada o se presenta por duplicado, se produce una duplicación del órgano inducido.

Ejemplo: existe un par de conductos, denominados conductos ureterales, que inducen a un área del gononefrótomo a diferenciarse en los riñones (derecho e izquierdo). Si por alguna razón, el conducto ureteral derecho se presenta doble, inducirá a la formación de dos riñones de ese lado del cuerpo, generándose una "duplicación renal".

1. Fallas en la muerte celular: la ocurrencia normal de muerte celular durante el desarrollo es un mecanismo genéticamente programado denominado apoptosis. Muchos conductos embrionarios presentan, en alguna etapa de su desarrollo, un fenómeno de multiplicación de sus células de revestimiento interno, el cual conduce a la obliteración o el cierre temporario de su lumen. Normalmente ocurre apoptosis de muchas de las células que proliferaron y la luz del conducto reaparece. Una anomalía es que la muerte no ocurra o lo haga de manera incompleta. En el primer caso, la luz del conducto no reaparece, quedando éste obliterado totalmente y produciéndose una malformación denominada atresia. Cuando la apoptosis es incompleta, la luz del conducto es menor que la normal y a dicho estrechamiento se lo denomina estenosis.

2. Ejemplo: la luz del tubo intestinal de los embriones presenta áreas cerradas por la proliferación celular que se reabren durante la gestación. Si la reapertura no ocurre se genera una "atresia intestinal", y si la apertura es incompleta, una "estenosis intestinal".

   Ejemplo: si la lengua crece exageradamente se habla de "macroglosia", y si es menor que lo normal, se trata de "microglosia". Otra forma de alteración del crecimiento es una falla en la coordinación de la velocidad en que ocurre. Ejemplo: el paladar se forma a partir de dos esbozos que crecen desde los laterales de la región dorsal de la boca hasta fusionarse en la línea media del techo de la boca. Si los esbozos crecen más lentamente que lo normal, el rápido crecimiento del resto de la cabeza conduce a una falta de fusión en la línea media de los dos procesos, resultando una malformación llamada "fisura palatina". Algunos cambios de posición de los órganos en el cuerpo se dan como resultado del crecimiento diferencial de las regiones corporales. Si los órganos no ocupan el lugar anatómico normal, se habla de ectopía. Ejemplo: los riñones se forman inicialmente en la región pélvica y, por crecimiento diferencial de la región abdominal, terminan ocupando una posición lumbar. Cuando falla su desplazamiento ocurre la "ectopía renal".

3. Fallas en el crecimiento: durante la morfogénesis de un organismo acontecen cambios de forma y posición que pueden, primariamente, atribuirse a ritmos de divisiones mitóticas diferentes para distintos grupos celulares. De esta manera ocurre un crecimiento diferencial de los componentes del embrión. Pueden ocurrir alteraciones en el crecimiento global de un órgano, conducentes a que el mismo sea demasiado grande o pequeño. En el primer caso se antepondrá el prefijo "macro-", y en el segundo "micro-".

   Ejemplo: las células germinales primitivas o gonocitos (precursoras de las gametas) se originan fuera del cuerpo embrionario, a nivel del endodermo del saco vitelino. Durante el desarrollo migran hacia unas estructuras denominadas crestas genitales en el interior de la cavidad abdominal y allí inducen a los tejidos circundantes a la formación de la gónada. Si tal migración no ocurre, se presenta una anomalía llamada "agenesia gonadal".

4. Fallas en la motilidad celular: el desplazamiento de grupos celulares durante el desarrollo es un fenómeno común. Las células migrantes constituyen factores inductores de los tejidos a los que llegan o de los órganos de los que son vecinas en su posición definitiva. Cuando no ocurre la migración de células está ausente el componente u órgano inductor, generándose una agenesia o una disgenesia.
5. Fallas en la diferenciación celular: los mecanismos biológicos de inducción, migración, muerte celular y crecimiento son considerados como aspectos de la diferenciación celular. Las fallas más notorias en la diferenciación celular son aquellas donde:

• Se ve alterado el funcionamiento celular. Tales serían los casos de células encargadas de elaborar sustancias con función hormonal y que, por distintos motivos no elaboren o no liberen al medio su producción.
• Se ve alterada la capacidad de respuesta celular. En estos casos las células que deberían responder ante el estímulo de un agente inductor no lo hacen.

Ejemplo: en los testículos se presentan unas células (células intersticiales o de Leydig) responsables de la elaboración de hormonas denominadas andrógenos. Las demás células de la gónada y de los órganos accesorios deben responder a la acción inductora de los andrógenos para diferenciarse correctamente. Si estas células son incapaces de responder al estímulo hormonal, se presenta una anomalía conocida como "síndrome del testículo feminizante".

5. Interacciones entre causas y mecanismos en las anomalías congénitas

Los factores genéticos y ambientales se pueden combinar para determinar la aparición de anomalías. Por ejemplo, agentes ambientales como las radiaciones, la anoxia, las drogas antimetabólicas, los virus y los anticuerpos producen la muerte de grupos celulares o interfieren en el metabolismo celular, reduciendo las mitosis de las estructuras en crecimiento. Las anomalías congénitas producidas por la interacción de genes anormales y agentes ambientales perjudiciales se denominan "de causa multifactorial" o "multifactoriales". Los factores genéticos actúan de manera más generalizada que los ambientales. Dado que los genes controlan la síntesis de proteínas y a través de ellas gobiernan la vida celular, es evidente que la alteración en uno o más genes habrá de interferir en cualquiera de los cinco mecanismos biológicos del desarrollo. Por ejemplo, la síntesis de sustancias inductoras, la de componentes estructurales para la diferenciación celular, los componentes metabólicos que desencadenan la muerte celular, las características físico-químicas de las membranas que dirigen la migración de células y las proteínas contráctiles que la facilitan, la duración del período G1 de la mitosis, son todos aspectos de la actividad celular regulados por genes.

Alteraciones en el desarrollo de los animales domésticos asociadas con anomalías congénitas Interrupción de la gestación o aborto: se denomina aborto a la expulsión del embrión o feto durante el período del desarrollo en el que todavía no es viable. Cuando el feto es expulsado en un período en que puede sobrevivir se habla de parto prematuro. Los abortos espontáneos se producen generalmente en el primer tercio de la gestación y suelen corresponderse con embriones o fetos que presentan malformaciones. También existen factores ambientales que desencadenan abortos espontáneos, tales como traumatismos, infecciones, deficiencias nutricionales y alteraciones endócrinas de la hembra gestante. Estos factores pueden actuar directamente sobre el feto o alterando las condiciones necesarias para su supervivencia (aporte de oxígeno, nutrientes, etc.). Existen casos donde el embrión queda retenido en el útero por períodos más o menos largos. En estos casos puede ocurrir que el feto y sus envolturas adquieran consistencia dura, conformando una estructura denominada litopedion, o de aspecto laminar: feto papiráceo.

Diagnóstico de enfermedades congénitas en los animales domésticos El veterinario debe resolver dos problemas principales en el terreno de las enfermedades congénitas. El primero es determinar o diagnosticar si una enfermedad presente en un neonato se debe o no a la transmisión de genes, y el segundo problema es lograr seleccionar a los progenitores para reducir la frecuencia genética de la anomalía. Cuando se examina una serie de casos de una enfermedad que son bastante semejantes como para sugerir que tienen la misma causa, no es sencillo determinar en qué momento se hace evidente que dicha causa es hereditaria, o al menos aseverarlo con exactitud. Recordemos que muchas alteraciones congénitas pueden deberse a agentes ambientales y ser semejantes o idénticas a anomalías hereditarias. Sabemos ya que los genes condicionan la estructura y función de los organismos en diferentes formas. Recordemos que:

• Si la alteración es estructural, se observan deformidades congénitas.
• Si la alteración es funcional, una o más funciones orgánicas se alteran aunque no se observen o detecten inicialmente alteraciones morfológicas.

Formas menos "simples" que las anteriores implican los casos donde se presenta susceptibilidad a padecer determinadas enfermedades. Así, en la raza de caballos árabes, los potros pueden morir al contraer una neumonía viral, pero la causa real de la muerte es una inmunodeficiencia heredada.

Rasgos indicadores de enfermedades hereditarias 1.- Aumento gradual de la cantidad de casos en un período de años, suponiendo que se conservan los reproductores o sus descendientes. 2.- Aparición súbita de un nuevo padecimiento que acompaña a la introducción de un nuevo reproductor. 3.- Nivel de parentesco en el grupo de animales. Los animales pertenecientes a una población emparentada son más propensos a presentar anomalías hereditarias. 4.- Los animales pura sangre son los más frecuentemente afectados ya que su genoma es más estandarizado. Por ejemplo en la raza Hereford se seleccionaron animales de cuernos cortos y se dio lugar a enanismo. 5.- Identidad del defecto en varios animales. Aunque puede haber variación en la gravedad de la lesión, las mismas lesiones deben estar presentes en todos los casos. Se presenta siempre mayor variación cuando los defectos son por causas ambientales.

Detección de la teratogenicidad de un agente ambiental Entre 1959 y 1962, se produjo en varios países, principalmente europeos, una "epidemia de malformaciones congénitas" que afectaba principalmente a las extremidades. En 1959, en Alemania, se produjeron 17 casos de focomelia; en 1960, 126 casos y en 1963, 477 casos. La focomelia era, hasta entonces, una malformación poco común. Tras detallados interrogatorios a las madres de los chicos malformados e investigación de sus registros farmacológicos, se determinó que el 90% de ellas había consumido una droga denominada Talidomida. Las autoridades sanitarias dieron el alerta y la droga fue retirada del mercado. Como se esperaba, al año siguiente los registros de nacimientos con focomelia disminuyeron a sus niveles históricos.

El "episodio talidomida" dejó una serie de enseñanzas en la medicina: a.- La teratogenicidad de dicha droga no se detectó sobre la base de un aumento en el conjunto de malformaciones congénitas, sino exclusivamente por la aparición frecuente de una malformación rara. Si la talidomida no hubiera producido anomalías en los miembros sino alteraciones auditivas, intestinales, cardíacas, etc., es muy probable que su capacidad teratogénica no hubiera sido descubierta. ¿Cuántos medicamentos capaces de producir malformaciones "comunes" se utilizan en las prácticas médicas? ¿Cómo prevenir sus potenciales efectos nocivos?. b.- la Talidomida era administrada a las mujeres embarazadas por sus médicos. Ningún médico individualmente descubrió que las malformaciones en los recién nacidos podían atribuirse a la droga en cuestión, sino que, al observarse en distintas ciudades el aumento estadístico de malformaciones en los miembros se llevó adelante una investigación epidemiológica. El episodio talidomida planteó la necesidad de ensayar en animales de laboratorio todos los medicamentos, antes de utilizarlos en mujeres embarazadas. En algunos países, como Estados Unidos e Inglaterra, se introdujeron reglamentaciones sobre el control de la industria farmacéutica. Los estudios de detección de teratogenicidad que deben hacerse antes de comercializar una droga exigen, en algunos países, su ensayo con al menos dos especies animales distintas (ratones, ratas, cobayos, conejos y, en algunos casos, monos). La droga debe administrarse durante el período de organogénesis propio de cada especie y los fetos deben extraerse y efectuarse estudios morfológicos externos, viscerales y esqueléticos. En algunos casos se incluyen estudios posnatales (desarrollo de reflejos y análisis de comportamiento) y estudios de fertilidad en machos y hembras. Se han postulado criterios sobre la base de los cuales se podrían extrapolar a la especie humana los resultados obtenidos experimentalmente en animales de laboratorio. Algunos de tales criterios son: 1.- si una droga no determina la producción de malformaciones congénitas cuando se la administra a dos especies animales en dosis tóxicas para la madre, su utilización en la mujer embarazada podría considerarse segura. 2.- si una droga determina la producción de malformaciones congénitas en dos especies animales cuando se la administra en dosis menores que aquellas que son tóxicas para la madre, no debe ser utilizada durante el embarazo. 3.- el coeficiente teratogénico se define como la relación entre la "dosis letal 50" para la madre y la dosis teratogénica para el feto. Si esta última es mucho menor que la dosis tóxica para la madre, la droga no debe utilizarse. El valor máximo normal del coeficiente teratogénico se ha establecido en 10 (significa que la dosis tóxica para la madre es 10 veces mayor que la dosis teratogénica para el feto). 4.- no todas las especies responden igual ante una misma droga. Por ejemplo, la talidomida no causa malformaciones en las ratas de laboratorio aún con dosis exageradamente altas. Así se postula que los resultados obtenidos en una determinada especie son solamente válidos para ésta, y que de ninguna manera pueden extrapolarse en forma absoluta (con el 100% de certeza) a otra especie. La teratología experimental no se limita a determinar si una droga produce malformaciones en una o más especies animales, sino que también investiga los mecanismos a través de los cuales se alteran los procesos de desarrollo.

Tipos de estudios estadísticos de teratogenicidad Existen dos tipos de estudios estadísticos que pueden utilizarse para detectar la teratogenicidad de agentes ambientales: los prospectivos y los retrospectivos. 1.- Estudios prospectivos. Consisten en administrar una determinada droga a hembras gestantes y comprobar los efectos de la misma en los fetos, en los neonatos o durante la vida adulta. 2.- Estudios retrospectivos: son utilizados para detectar si algún tratamiento ya aplicado en hembras gestantes ha producido un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas. Estos estudios parten de un hecho consumado e investigan sus efectos en una población. En este tipo de estudios se buscan pruebas acerca de las condiciones del ambiente durante el período de gestación, a fin de determinar si alguna toxina, una deficiencia nutricional o una infección pudo haber ejercido influencia durante la gestación.

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Resumen Las malformaciones o anomalías congénitas son alteraciones o defectos estructurales o funcionales presentes en el momento del nacimiento y originadas en una falla en la formación de uno o más constituyentes del cuerpo durante el desarrollo embrionario. Todos los organismos se encuentran, durante su desarrollo prenatal, expuestos a la acción de agentes externos o a fallas genéticas que pueden ocasionar anomalías.

Descripción En esta monografía se tratan aspectos generales de las anomalías congénitas en los animales domésticos, estableciendo sus posibles causas y relacionando las mismas con los mecanismos biológicos del desarrollo prenatal normal. Se efectúan referencias al diagnóstico de enfermedades congénitas en los animales domésticos, los rasgos indicadores de enfermedades hereditarias, las formas de detección de la teratogenicidad de un agente ambiental y los tipos de estudios estadísticos de teratogenicidad. Palabras clave: malformaciones congénitas, teratología, embriología, desarrollo embrionario.

Autor:

Antonio E. Felipe

Edad: 40 años. Médico Veterinario, Profesor en Ciencias Naturales, Magister Scientiae en Metodología de la Investigación Científica, docente de Histología, Embriología y Teratología y de Biología del Desarrollo Animal.