Experiencia inductiva con microdosis de rFsh, en pacientes con Síndrome de ovarios poliquísticos (página 2)

En primer lugar podemos decir que el síntoma objetivo y predominante es la amenorrea u opsomenorrea, pudiendo ser acompañada en algunos casos de obesidad e hipertricosis. Si los pacientes presentan vida sexual activa, el síntoma subjetivo disfuncional metabólico expresado, se muestra con el cuadro de infertilidad.

En 1928 el Dr. Irving Stein ( 1 ) llamó la atención sobre un grupo de pacientes que presentaban hirsutismo, infertilidad, obesidad y oligo-opsomenorreas. A este síndrome complejo llamado de "Stein Leventhal", se le señaló como enfermedad metabólica que involucraba otras esferas endocrinas. Novak, en su publicación de 1962 (2), abre el concepto y lo describe como un padecimiento de etiología plural, involucrando aspectos anatómicos, traumáticos, encefálicos, metabólicos, endocrinos, genéticos y neoplásicos.

Actualmente, evaluaciones fisiológicas en los procesos de vasculogénesis (3 ) estudiadas tanto en la fase folicular temprana como tardía como en la fase lútea, abren horizontes promisorios para el estudio y comprensión del síndrome (4). "Históricamente", se llegó a mencionar que al SOP que hoy conocemos; Se le dio la acepción en antaño de "útero infantil", en las mujeres que cursaban en edad reproductiva, que presentaba amenorrea y/o esterilidad primaria con aparente integridad mulleriana. Fragoso 1970 (5).

Material y métodos

El (SOP) es una expresión metabólica durante la vida reproductiva. Se analizó una población abierta de 147 casos de pacientes de raza latina depurándose hasta obtener el 28.98% = 42 casos. La condicionante, fué no haber recibido tratamiento previo con esteroides o inductores de la ovulación en seis meses antes del estudio, teniendo una medición correspondiente al Indice de masa corporal ± de 25 kgs de mt2 (IMC). Se analizan los resultados de FSH, LH. E2 P4 y PRL durante la fase folicular temprana, (.FFT) encontrando una tendencia por ts p:>de 0.001. De esta población total. de 42 casos .Se encontró, Ao (androstenediona) con elevación en un 22.42% = 9.24 pacientes. con una media de ± 66.87 ng/ml. 26 casos con elevación de Renina l6.54 %, La resistencia a Insulina pre-prandial, el porcentaje de elevación fué del 7.4% ( analizándose conjuntamente) en la (.FFT) .Solo 29 pacientes cumplieron los reajustes cabalmente, Desertando 13, por razones personales.

Se efectúan los estudios basales hormonales en la FFT por que en esta etapa, inicia el crecimiento de la red de capilares en la teca interna, coincide con el período de crecimiento rápido y la diferenciación del folículo( 6 ) "Esta observación" ha llevado a especular que el establecimiento de un red vascular adecuada en la parte más próxima a la membrana basal, que permita la rápida difusión de oxígeno y nutrientes hacia la capa de células de la granulosa, siendo indispensable para el desarrollo folicular normal, pudiendo estar relacionado con el mecanismo de selección del (de los) folículo (s) dominante (s). La regulación hormonal del desarrollo y la maduración folicular debe estar relacionada con los procesos angiogénicos. Los estrógenos inducen activamente la angiogénesis in vitro , Factor discrepante en pacientes mayores de 40 años (7 )

Se comenta la participación de la Inihibina ß al 6º dia del ciclo, como evaluación de las células de la granulosa ( CG ) cuya reserva (8 -9) sean los adecuados. y a su vez predictivas de ser respondedoras,

Seguimiento Folicular

I – El estudio ecográfico se practicó con un equipo Aloka SSD – 1700 con transductor transvaginal de 7.5 MHz. Se coloca a la paciente en posición ginecológica, se introduce el transductor transvaginal previamente cubierto con un preservativo. La exploración se realiza con la vejiga vacía. Se rastrea el útero, valorándose miometrio, visualizándose las características del endometrio, midiendo su altura, en algunos casos es posible describir la peristalsis ; Se identifican los ovarios, valorando volumen, trofismo y desarrollo de los folículos, con Doppler cromático duplex, se observa la vascularidad periférica a cada folículo mostrando la circulación periférica cromática y los índices de resistencia en la periferie de los folículos estudiados. Siguiendo los lineamientos de Bhal (10 ) Inmágenes obtenidas en pacientes evaluadas con la inhibina ß en el 6º dia del ciclo

Lamina 1

,,,,

Ahora bién, en la selección de pacientes, y duranta la foliculogénesi, tuvimos presente la tesis, de que no todos los folículos tienen una dotación enzimática similar, que hay algunos que por carencia no son capaces de aromatizar completamente la (Ao) producidas por la células tecales. Por lo que una parte (Ao) puede pasar al torrente circulatorio. ( 11 )

Recordemos los trabajos de Mc Natti (12 ) al demuestrar, que la producción de estrógenos en general y estradiol en lo particular, unos folículos difieren a otros, donde domina la producción de (Ao), testosterona , incluso dehidrotestosterona.

Esto habla de la necesidad de colaboración entre las células de la teca interna y las células de la granulosa para que se lleve al cabo la biosíntesis estrogénica. Si la cantidad es adecuada de (CG), prácticamente todos los andrógenos que se biosinteticen en las células tecales podrán aromatizarse. Siendo esta la razón de conocer a priori los valores de la inhibina ß sérica como parte esencial en nuestro protocolo. (13-14 -15 )

2,-

La lectura que nos da el análisis de las titulaciones de inhibina ß antes de la inducción, son valores predectivos , indicativos y favorables a la respuesta de la inducción ovulatoria , aduciendo la probable asociación que tiene este péptido con la respuesta a la estimulación controlada, efecto manifiesto y mediado por la CG. que evidencia a su vez, las condiciones de la reserva ovárica

Tabla 1.

La inhibina puede ser medida por la técnica Elisa (serotec) Oxford UK Intra-Inter CV. Técnica descrita por Seminara 1996.con limite de detección de 50 pc/ml durante la etapa reproductiva, y en la fase periovulatoria,

3–

Semántica.

Nombre Sistemático: Antígeno carbohidrato 125.

El CA-125 es una glicoproteína de alto peso molecular (>200 KD), la cual se encuentra altamente expresada en la superficie celular del epitelio celómico durante el desarrollo embrionario y en las células epiteliales de muchas malignidades ováricas. es una glicoproteína que es producida por el útero, el cérvix, y las trompas de falopio ( 16 )

Citodinamia.

El trofoblasto del embrión inicia un proceso de fagocitosis de las células endometriales muertas mediante enzimas como: la colagenasa y el activador de plasminógeno, a fin de encontrar un lugar entre la matriz intercelular del epitelio endometrial. Por otro lado, la producción de HCG por el embrión inhibe parcialmente la producción de urokinasa y proteasas por el trofoblasto, regulando de esta manera su proliferación celular y desarrollo, a fin de no invadir de manera incontrolada el organismo materno. Además de estos procesos regulatorios de la implantación, se ha observado que el trofoblasto produce un activador del plasminógeno-uroquinasa (u-PA) y posee receptores para u-PA, originando un efecto proteolítico justo en el frente de la zona de avance del trofoblasto. Diversos componentes de la inflamación juegan un papel importante en el proceso de adhesión de la implantación. Se ha visto que la producción de citocinas (IL-1 y CSF-1) por el tejido endometrial "limitan la proliferación del trofoblasto" y permiten la adhesión

Metodología del Laboratorio

Se emplea el equipo VIDAS Ortho-Clncal Dagnsti Mdelo VTROS ECi . Ca 125 11 antígeno 0c 125. En plasma sérico con lecturas Ginecológicas mayores a 30 Ui/ml.

Lámina 2

Comportamiento Hormonal al 1er día del ciclo menstrual ( FFT) en 29 pacientes, con alteraciones del ciclo e infertilidad

Resultado analítico de nuestra muestra

Tabla 2

Discusión

En el método que usamos tratados con (MD) fueron en 29 pacientes con 30 ciclos. durante el año del 2006-2009, método descrito originalmente en 1995 por Dick (17 ), ciertamente está orientado principalmente a pacientes con (SOP), con (IMC)) de ± o > 26 kgs/ mt 2 , según índice de Quetelet que define(

Tabla 3

Nuestro grupo tuvo una media de 26.65 kgm/mt2 . Y es de comentar que la tendencia a la obesidad esta sustentada por la presencia de un neuropéptido producido en las neuronas del núcleo arcuato, que estimula el apetito..(9 ) manifestándose con la elevación del valor de IMC.

A diferencia del método original de estimulación propuesto por Dick, en nuestra muestra, no agregamos ningún agónico pituitario en el programa de (MD( de rFSH., y no tuvimos cuadros de hipestimulación ovárica..

Ahora bién, en la selección de pacientes, y duranta la foliculogénesis, tuvimos presente la tésis, de que no todos los folículos tienen una dotación enzimática similar, que hay algunos, que por carencia no son capaces de aromatizar completamente la (Ao) producidas por la células tecales, por lo que una parte de (Ao) puede pasar al torrente circulatorio.

Otra razón por lo que recomendamos el método de MD fué el reconsiderar las publicaciones que refieren la mayor insidencia de Ca de ovario en pacientes que han tenido antecedentes de hiper-estimulaciones ováricas en cuadros de infertilidad (18)

Lamina 3

Los rangos de edad fueron entre 20 y 30 años de edad , con MC de 26kg/mt2 con registro de Menotropinas Basales en el 1er día del ciclo y Registro de Inhibina B en el 6 día del ciclo, previo,( con correlación de 0.22054 )

Receptividad endometrial

Tan importante como la calidad embrionaria, es la receptividad uterina para el éxito en la obtención de una gestación. Durante el ciclo menstrual, el endométrio sufre cambios, y cada estadio del mismo, tiene una función específica, es así como por ejemplo; En el momento de la implantación, el endometrio, y exactamente la superficie de las células del epitelio endometrial , presenta la aparición transitoria de unas estructuras denominadas pinópodos, considerados hoy en día como marcadores de receptividad uterina, y que solo aparecen en el momento de la implantación, (19 ). Se requiere de una perfecta º"sincronía" entre el desarrollo embrionario y la cronología endometrial para que se produzca la fijación del blastocisto (12)

Lámina 4

Sitio de implantación

427 Å~ 282 – 48 k

Carolina Schencke; **Mariano del Sol & ***Mariana Rojas.

Periodo de implantación en el conejo

Int.J.Morphol. 22 (4) 313-322 2004

Otra razón importante de fallos de implantación en los ciclos de Reproducción Asistida, son los valores suprafisiológicos de Estradiol, que afectan la receptividad uterina (13 – 14), lo mismo afectan directamente el metabolismo del blastocisto (15).

La preparación endometrial (16) para pacientes receptoras de ovocitos, Como para las receptoras de sus propios embriones método tradicional con Gonadotropinas descrita por Pellicer (17).

En este grupo tratado con MD., iniciamos el soporte lúteo con Progesterona oral 200 mgs cada 24 hs en el 1 er del día de la fecundación, y 6 días antes de la transferencia ya que se ha comprobado que al sexto día de la administración de progesterona es cuando aparecen los pinópodos (18) con la mejoría en los resultados favorables y evidentes en la tasa de implantación.

Implantación

Tesis en la farmaco-dinama del Ca 125 ante marcadores como la Interlucina 6

——————————————–

Se ha demostrado que hay un aumento en los niveles de prostaglandinas en el sitio de la implantación, pero también se incrementa la producción de las mismas en los blastocistos de roedores, conejos, ovejas y vacas. De tal forma, se cree que el factor de agregación plaquetario producido por el embrión, promueve la síntesis de prostaglandinas en el sitio de implantación, indicando nuevamente la importancia de los estímulos embrionarios para su propio desarrollo (19).

Antes de que se realice la aposición del embrión en el endometrio, se produce en la superficie del embrión la unión de lectina, concavalina A, fibronectina y laminina, a fin de promover su adhesión en el endometrio.

Una vez que el embrión se acerca a la superficie epitelial del endometrio .las microvellosidades de la superficie del embrión, se aplanan para interdigitarse con las células del endometrio. Con esto, se cree que se inicia un proceso de comunicación materno-embrión (20).

, El trofoblasto del embrión, inicia un proceso de fagocitosis de las células endometriales, muertas mediante enzimas como: la colagenasa y el activador de plasminógeno, a fin de encontrar un lugar entre la matriz intercelular del epitelio endometrial. Por otro lado, la producción de HCG por el embrión inhibe parcialmente la producción de urokinasa y proteasas por el trofoblasto, regulando de esta manera su proliferación celular y desarrollo, a fin de no invadir de manera incontrolada . Además de estos procesos regulatorios de la implantación, se ha observado que el trofoblasto produce un activador del plasminógeno-uroquinasa (u-PA) y posee receptores para u-PA, originando un efecto proteolítico justo en el frente de la zona de avance del trofoblasto.

Diversos componentes de la inflamación juegan un papel importante en el proceso de adhesión de la implantación. la producción de citocinas (IL-1 y CSF-1) por el tejido endometrial "limitan la proliferación del trofoblasto" y permiten la adhesión ( 21 )

El CA-125 es una glicoproteína con (>200KD), la cual se encuentra altamente expresada en la superficie celular del epitelio celómico durante el desarrollo embrionario, y en las células epiteliales de muchas malignidades ováricas. Es una glicoproteína que es producida por el útero, el cérvix, las trompas de falopio, (22)

Por otro lado, ha surgido un gran interés para identificar otros marcadores, entre los que se encuentran, la interleucina-6, con un punto de corte de 2 pg/ mL, al cual se le atribuye mayor sensibilidad y especificad al CA-125;

Lámina 5

Del grupo de 15 pacientes, obtuvimos valores mayores de 30 UI/ml de Ca 125 sérico en 9 casos, corroborando la implantación; Representando un 60%

( 15/9 )

Comentarios y Conclusiones

Por definición, el concepto del síndrome aún es controvertido. En la comunidad Europea, ESHRE, está basado por el estudio sono-ecográfico pélvico, cuya imagen limita y define la descripción típica morfológica de los ovarios poliquísticos, que asociada a la sintomatolgía clínica de opso-amenorreas con presencia o no de hiperandrogenismo, representan los datos substanciales para la integración diagnóstica, (23), sin asentar una evaluación analítica de las gonadptropinas hipofisiarias, o esteroides como estrógenos, progesterona o prolactina. etc.

———-o———

En la escuela Americana se consideran tres prevalencias que son:

La implantación embrionaria en la especia humana es regulada por muchos y muy importantes factores, los cuales permiten el éxito de la misma en un 30- 40% de los ciclos considerados fébriles. Con las técnicas de reproducción asistida este porcentaje no ha podido superarse, a pesar del estudio intenso durante los últimos 20 años.

Lo que si ha quedado muy claro, que probablemente la selección de pacientes, en cuanto a la edad, MC, estudios de inhibina ß en el ciclo anterior a la inducción en mujeres con SOP, empleando 225 u de rFSH en el esquema de 6 dias, previo seguimiento follicular, y usando rHGC. para la ruptura follicular, cuando los folículos alcancen los 14 a 16 mm, de preferncia  dos, con altura endometrial no menor a 8mm, y valores de P4 que no rebacen la Unidad en el dia 12 del ciclo. Las expectativas de fertilización son buenas, y la factibilidad de elevación de ca 125, se manifieste por encima de las 30m UI/ml, Presagia la Implantación en el 60 % en el día + 20 pos ruptura follicular. Todo esto apoyado con un estudio previo Gasométrico de plasma Seminal complementado con el Ph y estudio morfológico 24,25

El objetivo que se persigue en las técnicas de ART durante el proceso inductivo, apunta hacia el conocimiento de los valores hormonales estudiados como ideales, previo a la ovulación de ser posible. Se deben pues conocer y evaluar las concentraciones de esteroides foliculares y de fosfatasa ácida (26), valores que avalan el desarrollo y madurez del folículo; que éstos se encuentren en los parámetros aceptados para que de esta manera, podamos conocer con anticipación, las posibilidades de maduración y destino del oocito.

Estamos conscientes que en este contexto y después de mas de 65 años de haber sido descrito el síndrome, contando con más de 84,000 artículos escritos al respecto (27), siguen abiertas las líneas de investigación acerca de éste complejo síndrome, debido a lo amplio y extenso del panorama que se nos presenta. Sabemos con certeza que queda mucho por conocer todavía sobre la neurofisiología endocrina y resta mucho por indagar de forma más profunda y particular, acerca de la regulación del sistema angiogénico en el ovario, así como el entorno endógeno del folículo (e.g. angiogenina) y los factores anti-angiogénicos (e.g.angiostatina y endostatina). Pensamos que la fórmula de MD, es una buena elección en principio,. antes de abordar protocolos con 1,500 U o mas de rFSH en pacientes con SOP.

Ahora bién, el mecanismo Parácrino y/o Autócrino descrito con antelación y

la evaluación del antígeno de superficie Ca 125, que no solo es evidente como marcador tumoral. Sino la respuesta ante un proceso inflamatorio como lo es la implantación ovular y en presencia de Interlucina 6 se le atribuye mayor sensibilidad y especificad al CA-125; razón de su elevación cuando se consuma la implantación, factor predictivo de embarazo a corto plazo como es el día + 20,

Los procesos genéticos, metabólicos, bioquímicos, inmunológicos y angiogénicos, son hallazgos multifactoriales en muestras hormonales, que representan rasgos, algunas veces conocidos y muchos otros aún por conocerse.

Estos resultados no siempre arrojan datos similares, pues son y seguirán siendo todavía, un universo enigmático, en espera de ser explorados por el conocimiento humano.

Pensamiento Bioético

LA VERDAD DEL EMBRIÓN

No podemos abandonarnos a la comodidad de no razonar, vamos a usar nuestras facultades. Nuestra inteligencia: La razón, no puede abdicar sólo porque el clima cultural actual nos hace ese llamado, al contrario vamos a usarla más que nunca para defender la vida, La razón nos va a ayudar a combatir la sin razón de la postmodernidad, La razón nos va a aclarar la verdad, nos va a permitir captar la "esencia necesaria" (quidditas), reconocer la substancia, la naturaleza de la persona humana (corpore et anima unus). Sabemos que sólo reconociendo la persona humana con la razón, la vamos a respetar por su valor, dignidad y trascendencia.

Valbuena, D. Simón, C*

Instituto Valenciano de infertilidad

Bibliografía

1.- Stein I.F. and  Leventhal     M.LAmenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries Am J. Obst & Gynec  1935.   29 :. 181 

 2.-Novak E.R. and Seegar JG Tratado de Ginecología 6a ,ed  Mex 1 DF.  Editorial Interamericana .S.A.1962 . 617 -652

 3.- Gospodarowicz D.  Cheng J.  Lui G.M. Bohlen P. Corpus Luteum angiogenic factor is related t fibrolast growth factor. Endocrinology 1985;  117, 2283-91

4.- Espinosa CR. Rosado GA. Angiogénesis en la fisiología reproductiva . Desarrollo folicular, formación y mantenimiento del cuerpo lúteo. Ginec Obstet Méx  2002  70; 17 – 27.

 5.-Fragoso D. Lecciones de Obstetricia 4o Edición . México DF 1970   42 –

6.-Richards JS. Maduration of ovarian follicles actions and interaction of pituitary and ovarian hormones on follicular cell diferentation Physiol Rev, 1980;  60;  51 – 89.

7 Corsan G, Trias A, Trout S. and Kemmann .Ovulation induction combined with intrauterine insemination in woman 40 years of age and older ; Is it worthwhile? Human Reprod. 1996 11 : 1109 – 12

8.- Srergios M. Jean L.  Chan MD. Christos S Leptin and reproduction ; a review. Fertil. Steril  2002.  77,  433- 444..

9- Eing M Cheng Y. Sheng Ch. Young L. Hung Ch. Shih Ch. Leptin affescts pregnancy outcome of in vitro fertilization and steroidogenesis of human granulose cells. J.Reprod. Genetic. 19; 169 – 76

10.- .- Bhal PS. Pugh ND.,Chui DK., Gregory I.,Walker SM., and Shaw RW. The use of transvaginal power Doppler ultrasonography to evaluate the relationship between perifollicular vascularity pregnand outcome in in- vitro fertilization treatment cycles Hum.Reprod 1999 14 : 939 – 45

11.- Karaer O. Koyuncu FM, Aromatasa inhibitors: posible future applications

Acta Obstet Gynecol Scand 2004 83. 699- 706

12.- Mc Natty K.P.. Hormonal correlates of follicular development in the Human ovary. J.Biol.Sci. 1981 34: 249

13.- Hall JE, Corrine K.. Cramer W

Inhibin A and inhibin B reflect ovarian function in assisted reproduction but are less useful at predicting outcome Hum. Reprod. 1999 14 : 2 409 – 15

14.- .- Muttukrishna S, Child. T,. Lockwood M,G, Groome P.N., Barlow H.D. Ledger L.W. Serum concentration s of dimeric inhibins, activin A, gonadotrophins and ovarian steroids during the menstrual cycle in older woman. Hum. Reprod. 2000 15 : 3 549 – 56

15.- .- Enkog A. Nilsson L. y Brannstrom . Peripheral blood concentration of inhibine B are elevated during gonadotrophin stimulation in patient who later develop ovarian OHSS and inhibin A concentration are elevated after OHSS onset. Hum. Reprod 2000 . 15 : 3 532 – 38

16.- Halila H., Stenman UH., Sepala M., Ovarian Cancer antigen Ca 125 levels in pelvic inflammatory and pregnancy Cancer 1986 57: 1327 – 9

17 Dick.  S, Hop W.J ong F, Van Dessel T, and Bart F. Initial  estradiol response  predicts outcome of exogenous gonadotropins using  a step-down dose regimen for induction ovulation in polycystic ovary  syndrome* .Fertil Steril.  1995  64 : 1O81- 1087

18.- Asher S y Laufer N. Fertility drugs and ovarian cancer; what are the practical implications of the ongoing debate? Fertil Steril 2000 74 : 8 – 9

19.-Psychoyos A, Nikas G. Uterine pynopodes as markers of uterine receptivity. Assist Reprod 1997. Rev 1: 26 – 32, 94.

20.- Simón C, Pellicer A, Polan ML. Interleukin-1 system crosstalk between embryo and endometrium in implantation. Hum Reprod 10 (Suppl): 1 – 11, 1995

21.- Dursun A., Sendag F,. Tereck MC.,Yilmaz G,.Oztekin K,.Baka M,.

Norphometric changes in the endometrium and serum lrptin levels during the inplantation period of the embryo in the rat in response to exogenous ovarian stimulation Fértil Steril 2004 82((Suppl.3) 1121- 6

22 Chu C, Rubin S: Screening for Ovarian Cancer in the General Population. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 2006 Abr. 20(2):307-320,

23.- Adams J. Posno D W Franks S Prevalence of poñycystic ovaries in woman with anovuñation and idiopathic hirsutism..Br Med. J. Clin Res Ed 1986 . 293. 355-359

24.- Gómez-Arzapalo VE, et al : Estudio preliminar del comportamiento

ácido-base en subpoblaciones espermáticas con estudio gasométrico . Revista Mexicana de Urología 2008 – Vol 24–68: Julio y Agosto No 4 – 215.

25 Gómez- Arzapalo y V. E. Isabel Herrera A-I, Uribe Uribe. MI. Garcia de la Paz. M. y Villacorta Argaez. J.A.

Cambios morfológicos de las células germinales masculinas en relación con la edad y la oximetría en pacientes con problemas de fertilidad.

Rev. Mex. De Med. De la Reproducción 2009. Vol.1 Num 4, 145- 150

26.- .- Gonzalez DM Garcia L.A. .Rosendo BJ , y Gómez AE. Modificaciones en los niveles de fosfatasa acida folicular en relacion con la madurez ovular en el humano Ginec.Obstet. (mexico) 1989 57,3 7-40.

27.- .-Burak Hacihanefloglu. Policystyc ovary syndrome Nomenclature : chaos ?Fertil and Steril. 2000.  73: 1261- 1262

Autor:

Ernesto Gómez Arzapalo

Victor Manuel Cerecedo Caballero

Arturo Moyer Arévalo

José Alfredo Villacorta Argaez