Indice1. Introducción 2. Etiopatogenia. 3. Anatomía patológica. 4. Fisiopatología. 5. Homocisteína elevada y riesgo de demencia 6. Bibliografía.
La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de deterioro mental tanto en el período presenil (convencionalmente hasta los 65 años) como en el senil. En EE.UU., entre el 1 y el 6% de las personas mayores de 65 años padecen la enfermedad, y esta prevalencia tiende a incrementarse con la edad.
La etiología de la enfermedad es desconocida. Aunque limitados al hipocampo y parahipocampo, los hallazgos anatomopatológicos de esta enfermedad pueden observarse en el anciano sin demencia. En torno al 10% de los casos la enfermedad es hereditaria con una transmisión autosómica dominante. Los estudios iniciales de ligamiento genético demostraron que el gen de la enfermedad de Alzheimer se localiza en el brazo largo del cromosoma 21. Este hecho reviste enorme interés porque desde hace años se sabía que los pacientes con trisomía 21 (síndrome de Down) desarrollan con gran frecuencia el cuadro de la enfermedad, y porque el gen de la proteína precursora de amiloide (PPA) cerebral se localiza también en el cromosoma 21. Se han descrito mutaciones puntuales de la PPA en varias familias con enfermedad de Alzheimer. Recientes estudios genéticos han demostrado que en la mayoría de las familias con la forma presenil, incluyendo algunas cuyo gen responsable ya se había situado en el cromosoma 21, hay un ligamiento a los marcadores del brazo largo del cromosoma 14. Se ha sugerido, además, que en las familias ligadas a alteraciones del cromosoma 14q la edad de inicio de los síntomas se sitúa en la quinta década de la vida, mientras que en aquellas con una mutación de la PPA el inicio ocurre en la sexta década. La mutación en el cromosoma 14q parece originar un fenotipo más grave que el causado por la mutación de la PPA. El gen defectuoso del cromosoma 14 podría actuar modificando la expresión y el procesamiento de la PPA. Más recientemente se ha descrito una asociación entre formas familiares tardías o esporádicas de la enfermedad de Alzheimer y la presencia del alelo e-4 de la apolipoproteína E (apo-E-e4) que está localizado en el cromosoma 19q13.2. Mediante técnicas inmunocitoquímicas se ha demostrado que la apo-E está presente en las placas seniles, en el amiloide vascular y en los haces neurofibrilares. Dado que la apo-E se une in vitro al amiloide beta, aquélla podría estar implicada en el metabolismo intracelular y extracelular del amiloide. La asociación del alelo apo-E-e4 (en la población de control predominan los alelos e2 y e3) y AD implica que la isoforma e4 modificaría el metabolismo del amiloide beta. Así pues, la enfermedad de Alzheimer es genéticamente heterogénea. Una cuestión crucial en la investigación de la enfermedad es establecer si el depósito del amiloide beta es causa o consecuencia de la enfermedad y, al parecer la respuesta correcta sería "ambas". Sea como fuere, la demostración de mutaciones puntuales en la PPA y de otros defectos genéticos en la regulación de esta proteína refuerzan la hipótesis patogénica según la cual la anomalía cerebral se debe al depósito de amiloide a partir de una PPA anormal o mal regulada ("hipótesis de la cascada de amiloide"). Los depósitos amiloides insolubles ejercerían su neurotoxicidad por una doble vía: originando degeneración neuronal (toxicidad directa) o modificando la homeostasia del calcio neuronal a través del metabolismo del ácido glutámico (toxicidad indirecta). Pese a todos los avances, se desconocen todavía los mecanismos que conducen a que el péptido amiloide soluble normal (beta-A4) se transforme en un péptido insoluble y tóxico. También se asocia a enfermedades de deposito secundario de amiloide como diabetes mellitus.
3. Anatomía patológica.
Macroscópicamente hay una atrofia cerebral difusa que predomina en las circunvoluciones de las áreas de asociación con relativa preservación de las áreas motora primaria, somatosensorial y visual. Las lesiones fundamentales son los haces neurofibrilares, la placa senil y la pérdida neuronal. Pueden observarse también inclusiones eosinófilas en las dendritas denominadas cuerpos de Hirano, degeneración granulovacuolar de las neuronas y angiopatía congófila (angiopatía amiloide). Los haces neurofibrilares son estructuras filamentosas argirófilas que se sitúan en el soma neuronal y las dendritas. Están formados por filamentos helicoidales apareados de 10 nm de espesor cuya periodicidad es de 80 nm. Estudios inmunocitoquímicos han revelado que en la composición de estos filamentos intervienen proteínas de los neurofilamentos, proteínas asociadas a los microtúbulos (especialmente la fracción tau), la ubiquitina, la proteína A4 (amiloide beta) y la proteína A68 que se identifica con el anticuerpo monoclonal Alz-50. Las placas seniles o amiloides tienen un diámetro que oscila entre 5 y 150 μm. Constan de un núcleo central que contiene amiloide y materiales inorgánicos, como aluminosilicatos, rodeado de neuritas en diverso grado de degeneración. Recientemente se ha demostrado que las placas amiloides y el amiloide vascular comparten la misma estructura molecular y supramolecular. Hay una estrecha correlación entre el grado de demencia y la densidad de placas seniles y de neuronas con degeneración neurofibrilar. No se conocen los mecanismos que gobiernan la aparición de estas anomalías estructurales, aunque todo indica que se trataría de deficiencias en la formación y degradación de los neurofilamentos y neurotúbulos –quizá debidas a modificaciones de su fosforilación– que implicarían la formación de polímeros anormales que se agregan como depósitos fibrilares insolubles. Las lesiones básicas en la enfermedad de Alzheimer se distribuyen por la neocorteza y la paleocorteza. El área entorrinal se afecta selectivamente, lo que contribuye a la desaferenciación del hipocampo. También degeneran los núcleos de proyección cerebral colinérgicos (núcleo basal de Meynert, banda diagonal de Broca y núcleo septal medial), serotoninérgicos (núcleos de rafe) y noradrenérgicos (locus coe-ruleus).
La degeneración cortical difusa es responsable del deterioro de las funciones instrumentales del sistema nervioso y de las modificaciones de la personalidad. La afectación y desaferenciación del hipocampo y la degeneración de los núcleos colinérgicos basales explican la relevancia de los trastornos amnésicos. En la aparición de alteraciones de la atención y de fenómenos depresivos es probable que desempeñe un papel primordial la degeneración de los sistemas de proyección noradrenérgicos y serotoninérgicos. Los resultados de este estudio son los primeros que relacionan los niveles de homocisteína, medidos varios años antes, con el diagnóstico posterior de Alzheimer y otras demencias y proporcionan evidencias contundentes de que existe una relación entre los altos niveles de homocisteína y la posterior pérdida de memoria. La relación entre la enfermedad de Alzheimer y el aminoácido homocisteína es de especial interés porque los niveles de homocisteína en la sangre se pueden reducir, por ejemplo aumentando la ingestión de ácido fólico (o folato) y vitaminas B6 y B12. El empleo terapéutico de estos compuestos está siendo explorado a medida que los científicos tratan de comprender mejor el rol de la homocisteína en el Alzheimer y otros tipos de demencias, además de su posible relación con varias formas de afecciones cardíacas.
5. Homocisteína elevada y riesgo de demencia
La relación existente entre los niveles de homocisteína plasmática elevados, el genotipo de la metilene -tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y el riesgo de accidente vascular cerebral (AVC), demencia vascular (DV) y enfermedad de Alzheimer (EA). El nivel elevado de homocisteína sérica ya se había asociado en estudios previos a un incremento del riesgo tanto de enfermedad cardiovascular como de enfermedad cerebrovascular. Las variaciones en los niveles de este aminoácido han mostrado ser debidas fundamentalmente al estado nutricional y al genotipo MTHFR. En este trabajo se compararon los genotipos MTHFR y los niveles de homocisteína plasmática en ayunas en grupos de pacientes con AVC, DV y EA, así como en controles normales entre población de Irlanda del Norte. Se observó un incremento significativo de la homocisteína plasmática en los tres grupos de pacientes en comparación con los controles sanos. Esta diferencia siguió siendo significativa tras ajuste en función de la edad, sexo, hipertensión, colesterol, tabaquismo, creatinina y mediciones nutricionales. No se encontró en este trabajo una influencia del genotipo MTHFR sobre los niveles de homocisteína, aunque sí se halló que su alelo T se asociaba a un mayor riesgo de DV. Los autores concluyen que unos niveles moderadamente elevados de homocisteína plasmática se asocian a AVC, DV y EA, y que esto no es debido a factores de riesgo vascular, al estado nutricional del paciente ni a su genotipo MTHFR.
Cuadro clínico. La enfermedad empieza usualmente entre los 40 y los 90 años. Los síntomas iniciales suelen ser una pérdida de la memoria reciente y falta de concentración, a la que imperceptiblemente se suman progresivas dificultades para la expresión y comprensión del lenguaje, y trastornos práxicos y visuospaciales. El paciente, consciente de su menoscabo, puede mostrarse ansioso y deprimido. No son raros los rasgos psicóticos y los trastornos de la personalidad, sobre todo en las etapas intermedias de la enfermedad. En un pequeño porcentaje de casos hay alteraciones del sistema motor en forma de mioclonías y rigidez extrapiramidal. Suele conservarse el control de esfínteres durante gran parte del curso clínico. El camino de la enfermedad es hacia una amencia. Al final, el paciente pierde su capacidad de percepción, de hablar y de moverse, quedando en lo que se conoce como estado vegetativo.
Pruebas complementarias. Los exámenes de laboratorio habituales, incluyendo el LCR, son normales. No hay todavía marcadores biológicos extracerebrales de la enfermedad. El EEG es normal o, como mucho, revela, en fases avanzadas de la enfermedad, enlentecimiento de la actividad de fondo. Sin embargo se han puesto en manifiesto elevados los valores séricos de homocisteína y un déficit importante de folatos, complejo B y ácido ascórbico. En la TAC o la RMN se observa atrofia cerebral difusa con la correspondiente hidrocefalia ex vacuo; La atrofia medial del lóbulo temporal es un hallazgo característico de la enfermedad.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial. Con los datos expuestos y en ausencia de otras causas de deterioro mental, se establece el diagnóstico de probabilidad, cuya especificidad, comparada con estudios necrópsicos, oscila entre el 75 y el 90%. Para el diagnóstico definitivo son necesarios la biopsia cerebral o bien el examen autópsico. El National Institute for Neurological Disorders and Stroke (NINDS) ha elaborado unos criterios diagnósticos. El diagnóstico diferencial sindrómico debe plantearse con el delirio, síndromes cerebrales focales, seudodemencia y trastorno de la memoria asociada al envejecimiento. A diferencia de la enfermedad de Alzheimer, en el delirio hay un comienzo sintomático abrupto, el nivel de conciencia es característicamente fluctuante, predominan los trastornos de la atención y la concentración y la exploración puede revelar signos neurológicos deficitarios. La diferenciación de otros síndromes focales se basa en la observación del curso clínico y en los hallazgos de las técnicas de neuroimagen. Como consecuencia de su apatía, el paciente con depresión primaria puede tener trastornos de la concentración, memoria y razonamiento abstracto. Este trastorno funcional se designa con el término de seudodemencia y es reversible con tratamiento antidepresivo apropiado. No debe olvidarse, sin embargo, que la depresión puede ocurrir en el inicio de la enfermedad de Alzheimer. La amnesia es el único síntoma del trastorno de la memoria asociado a la senescencia, es decir, a diferencia de aquélla no hay una afectación cognitiva múltiple. En series clínicas de pacientes con demencia se ha estimado que la etiología es degenerativa primaria en el 60% de los casos, vascular en el 20%, mixta (degenerativa y vascular) en el 14% y secundaria en el 6% restante. En estudios anatomopatológicos, sin embargo, la demencia tipo Alzheimer alcanza una frecuencia del 87% de los casos, mientras que sólo en una minoría (alrededor del 3%) hay lesiones vasculares suficientes para justificar la demencia. El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer incluye una larga lista de enfermedades en las que el deterioro mental es ya un síntoma inicial o bien un dato semiológico sobresaliente del cuadro clínico establecido. El deterioro neuropsicológico de cualquier ictus se diferencia fácilmente de la demencia por su perfil evolutivo abrupto y la existencia de hemiparesia, hemihipostesia o hemianopsia. El diagnóstico de demencia multiinfarto se fundamenta en la presencia de síntomas o signos de enfermedad cerebrovascular y en la demostración por técnicas de neuroimagen de infartos cerebrales múltiples. La escala de Hachinski es un instrumento sencillo y útil para diferenciar la demencia vascular de la degenerativa. La encefalopatía arteriosclerótica subcortical fue originalmente descrita por BINSWANGER como una desmielinización de la sustancia blanca cerebral periventricular en pacientes dementes con historia de hipertensión arterial. El comienzo suele ser gradual, con demencia como primer síntoma en la mayoría de los casos. Hay amnesia, bradipsiquia y trastornos de la conducta, a los que de forma característica se agregan episodios agudos de déficit motor y caídas frecuentes. En estadios avanzados, la exploración revela sistemáticamente signos piramidales, disartria y apraxia de la marcha. El diagnóstico se basa en la demostración de una leucoencefalopatía mediante examen con TC o RM. La afectación del SNC ocurre en la tercera parte de los pacientes con vasculitis sistémica. Las manifestaciones neurológicas habituales incluyen signos focales, crisis y encefalopatía aguda o subaguda y, rara vez, un cuadro de demencia multiinfarto. En el síndrome de Sneddon y en la angioendoteliosis maligna el deterioro mental crónico puede ser un rasgo clínico predominante. Los exámenes neurorradiológicos permiten descartar tumoraciones, hematoma subdural crónico, hidrocefalia normotensiva y enfermedades desmielinizantes. De idéntico modo, la normalidad del examen licuoral descarta las meningitis crónicas. Deben considerarse otras causas de demencia tratable, que incluyen enfermedades carenciales (anemia megaloblástica, pelagra y alcoholismo crónico), metabolopatías (mixedema, hiperparatiroidismo, hipoglucemia, uremia e insuficiencia hepática), intoxicaciones y efectos adversos de la farmacoterapia. Especialmente en el caso de la enfermedad de Alzheimer mioclónica, el registro electroencefalográfico es esencial para detectar los complejos periódicos característicos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Alrededor del 20% de los pacientes con SIDA desarrollan un síndrome de demencia subcortical progresiva, por lo que esta posibilidad diagnóstica debe tenerse en consideración en individuos de riesgo. El diagnóstico diferencial con otras enfermedades neurodegenerativas que cursan con demencia puede ser difícil y, en todo caso, se basa en la aparición de manifestaciones clínicas propias de la atrofia de sistemas neuronales subcorticales.
Curso clínico. La enfermedad es inexorablemente progresiva. En su evolución se distinguen tres estadios sucesivos. En el estadio I, el enfermo sufre olvidos, está sujeto a bruscos cambios de humor y puede tener problemas en la utilización del lenguaje, pero todavía es capaz de desarrollar su actividad cotidiana habitual. En el estadio II hay una notable alteración de la memoria reciente, el lenguaje se empobrece y la comunicación con los demás se ve progresivamente reducida; el comportamiento está sometido a reacciones desmesuradas, el paciente tiene dificultades en la manipulación de los objetos y ya no es capaz de enfrentarse solo a la vida diaria. En el estadio III el paciente puede conservar la memoria emocional, pero su humor es imprevisible y se limita a balbucear palabras sin comprender lo que se le dice; pierde el control de los esfínteres, le cuesta tragar y su actividad cotidiana habitual ha desaparecido completamente. La muerte sobreviene, por lo general, como consecuencia de las complicaciones (p. ej., neumonía por aspiración), a los 4-10 años del inicio.
Tratamiento. Los múltiples ensayos terapéuticos (fármacos colinérgicos, L-DOPA, vasodilatadores o vitaminas) no han brindado resultados suficientemente concluyentes para recomendar su uso en la práctica clínica diaria. En un reciente ensayo terapéutico multicéntrico con tacrina (fármaco inhibidor de la colinesterasa) los pacientes experimentaron cierta mejoría de su menoscabo cognitivo, de acuerdo con los resultados de una escala que valora las actividades cotidianas del paciente, aunque dicha mejoría no se confirmó objetivamente en las pruebas neuropsicológicas. La esperanza terapéutica se cifra en la investigación de fármacos que alteren el metabolismo de la PPA previniendo el depósito de fibrillas amiloides. La depresión puede ser tratada con fluoxetina (10-20 mg./día) que, además, mejora la ansiedad y la agitación; debido a su efecto anticolinérgico, los antidepresivos tricíclicos pueden empeorar el deterioro cognitivo del paciente, por lo que deben ser usados con cautela. La ansiedad se trata con lorazepam (0,5-1 mg./día), alprazolam (0,25-0,5 mg/8 h) u oxazepam (10 mg/12 h). Para la agitación se recomienda tioridazina (10-20 mg./día) o haloperidol (0,5-2 mg/12 h). Se aconseja que los familiares y personas allegadas del paciente lean una guía práctica de la enfermedad como la de Selmes. Son de enorme ayuda las asociaciones de enfermos en las que éstos hallan soporte educacional y psicológico.
6. Bibliografía.
Medicina Interna, Farreras Rozman, Edición 2000 Neuro Anatomía Clínica; Snell. Patología Funcional y Estructural; Robbins Edición 2000. Patología y Clínica Medica, Pedro Pons, Edición 1973 Stephen P. McIlroy et al. Moderately elevated plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and risk for stroke, vascular dementia, and Alzheimer disease in Northern Ireland. Stroke 2002;33:2351-2356
Autor:
Ezio Modena
Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Medicas. Cátedra de Anatomía Normal. Argentina.