Síndrome de feminización testicular a descartar o asociado al transexual

"Trabajo de revisión"

Antecedentes

El llamado síndrome de insensibilidad o de resistencia a los andrógenos SIA, es uno de los diagnostico genéticos, que deben descartarse en la mujer transexual o diagnóstico diferencial, Que se hace necesario establecer, cuando se presenta una persona transexual, sea mujer o varón transexual, que requiere tratamiento hormonal ya que puede estar asociado a este trastorno.

Una condición que podría haber sido SIA aparece mencionada en el Talmud (400 BC). Al igual que Juana de Arco (1412) podría haber tenido SIA. También se menciona que la reina Elizabeth I, la 'Reina Virgen' (1553-1603), pudo padecer SIA. Todo lo mencionado son puras especulaciones.

En 1817 cuando Steglehner describió el caso de una mujer aparentemente normal que presentaba testículos sin descender. La condición ha sido de interés para los genetistas. Dieffenbach, un genetista americano, fue el primero en señalar en 1906 que existía un patrón hereditario en el SIA. Petterson y Bonnier (1937) concluyeron que las personas afectadas eran genéticamente de sexo masculino. Algunos de los primeros libros de texto se refieren al síndrome como de Goldberg-Maxwell

Explicación

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos, se produce por una mutación del gen que codifica el receptor androgénico, situado en el brazo corto del cromosoma X, se transmite de forma recesiva y es la tercera causa en orden de frecuencia de ausencia de menstruación primaria, después de la disgenesia gonadal o defecto de desarrollo y de la ausencia congénita de vagina

La falla en la acción de los andrógenos se debe a una alteración del receptor, es el mecanismo fisiopatológico esencial del síndrome de insensibilidad a andrógenos (SIA).

Si la falla del receptor es severa se produce la forma completa de SIA, y las formas menos severas se caracteriza por virilización incompleta y las formas con moderada severidad se caracteriza por grados diversos de ambigüedad sexual.

Presenta una incidencia de 1 por cada 20,000 habitantes nacidos vivos (categoría completa), lo que supera a las estadísticas de personas transexuales, es necesario que se considere como diagnóstico diferencial el síndrome de insensibilidad a los andrógenos. Se manifiesta en dos categoría ya establecidas y reconocidas, la forma completa, que es aquella que presenta todos los rasgos o apariencia totalmente femenina y la categoría incompleta que se caracteriza por ambigüedad sexual, es decir, varia de una persona a otra, que además de presentar características femeninas, presenta las características masculinas.

Debido a que esta categoría es incompleta, en base a su ambigüedad, recibe diferentes criterios de evaluación en grados.

"El estudio cromosómico o cariotipo se hace necesario en todo paciente ante la sospecha de SIA"

• Brown CJ, Goss SJ, Lubahn DB, Joseph DR, Wilson EM, French FS, et-al. Androgen receptor locus on the human X chromosome: regional localization to Xq11-12 and description of a DNA polymorphism. Am J Hum Genet. 1989; 44: 264-9.

• Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, Hawkins JR, Martin H, et-al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 658-65.

• Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A. Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects. Hormones. 2008; 7: 217-29.

"Su etiología deriva de diversas mutaciones en el gen responsable del receptor intracelular de andrógenos….."

• Kuhnle U, Bollinger M, Schwarz HP, Knorr D. Partnership and sexuality in adult female patients with congenital adrenal hyperplasia. First results of a cross-sectional quality-of-life evaluation. J Steroid Biochem Mol Biol. 1993; 45:123-6.

• Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, et-al. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature. 1990; 346: 240-4.

"Que conllevan una resistencia congénita total o parcial del efecto de los andrógenos circulantes en los órganos diana…..

• Money J, Schwartz M, Lewis VG. Adult heterosexual status and fetal hormonal masculinization and demasculinization: 46,XX congenital virilizing adrenal hyperplasia and 46, XY androgen insensitivity syndrome compared. Psychoneuroendocrinology. 1984;9:405-14.

• Dittman RW, Kappes ME, Kappes MH. Sexual behaviour in adolescent and adult females with congenital adrenal hyperplasia. Psychoneuroendocrinology. 1992; 17:n 153-70.

El gen que codifica para el RA se localiza en el brazo corto del cromosoma X (Xq11-12)12, lo que explica la presencia de un patrón hereditario ligado a X, recesivo, en los 2 tercios de los casos. El tercio restante parece corresponder a mutaciones de novo. Se han identificado alrededor de 200 mutaciones individuales….."

Recordatorio anatómico y su desarrollo embrionario

Se proporciona únicamente la explicación de las estructuras básicas comprometidas y de los hallazgos en el SIA completo e incompleto. Las personas con esta condición tienen testículos y cariotipo 46 XY. Los genitales externos e internos varían por los diversos grados de desarrollo del pene y los conductos genitales. Este trastorno da como resultado una producción inadecuada de andrógenos por los testículos fetales, o bien cuando los tejidos genitales embriónicos no responden a las hormonas masculinas. Se expone únicamente muy breve y solo las estructuras que se comprometen en el SIA.

Diferenciación de los conductos genitales

Esta diferenciación se inicia a partir de la 6-7 semana del desarrollo embrionario. En esta etapa se presentan dos tipos de conductos y empiezan su diferenciación:

• El conducto de Wolff (varones), dará origen al feto masculino con las siguientes estructuras: conducto deferente, epidídimo, vesículas seminales y conductos eyaculadores.

En los fetos de sexo masculino, la migración celular ocurre en los testículos, que cruzan por el canal inguinal para alojarse en la bolsa escrotal

Secreción de testosterona por las células de Leydig, a partir de la 8 semana, propicia la diferenciación del conducto de Wolff (hombres) en: epidídimo, conducto deferente, vesículas seminales y conducto eyaculador.

• El conducto de Müller (mujeres), dará origen al feto femenino con las siguientes estructuras: trompas de Falopio y el útero.

Órganos genitales internos

• Conductos deferentes, consiste en un conducto está rodeado de un músculo liso, que realiza un recorrido de unos 40 cm. Su porción proximal está afuera, en el escroto, y la parte final llega a las vesículas seminales.

• Epidídimo, es un órgano que está cabalgando sobre cada uno de los testículos y funciona como cámara de maduración y depósito de los espermatozoides. Se distingue una cabeza, el cuerpo y la cola que se continúa con el conducto diferente. Tiene unos 5 cm de longitud por 12 mm de ancho.

Desarrollo de las gónadas (ovarios y testículos), su diferenciación.

Las gónadas son los primeros elementos que se desarrolla en el sistema genital. Las gónodas primitivas se derivan de partes de las cordilleras (genitales o gonadales). Las gónadas en ambos sexos son similares al principio y se presentan como engrosamientos del epitelio celómico (mesotelio que recubre la cavidad peritoneal). Cada cordillera genial crece y se libera del mesonefros mediante el desarrollo de un mesenterio, el cual se transforma en mesorquio en el varón y mesovario en la mujer.

• Desarrollo de los testículos. En embriones con cromosoma Y, los cordones sexuales primarios que contienen las células germinales primordiales, pronto se separan de la superficie del epitelio mediante una capa de tejido conectivo denso llamado túnica albugínea. A partir de esta se desarrollan los tabiques que crecen en dirección profunda y dividen los testículos en compartimientos. En el varón, los testículos permanecen cerca de dos anillos inguinales profundos hasta alrededor de la semana 28. Pronto descienden a través de los conductos inguinales y por lo general entran al escroto antes del nacimiento

• Desarrollo de los ovarios. En embriones que carecen de cromosomas Y, la diferenciación de las gónadas ocurre más tarde que en los varones. Los cordones sexuales primarios convergen para formar una red de conductos llamada rete ovarii, que pronto desaparecen con los cordones sexuales primarios. El ovario en desarrollo origina los cordones sexuales secundarios, o cordones corticales. Alrededor de las 16 semanas, los cordones corticales se rompen en cúmulos de células aisladas llamadas folículos primordiales. Cada uno de los cuales contiene un oogonio derivado de una célula primordial germinal.

Desarrollo de los genitales masculinos externos.

• La masculinización de los genitales externos indiferentes, se produce por andrógenos formados en los testículos fetales. Mientras que el falo se desarrolla para formar el pene, los pliegues urogenitales se fusionan en la superficie uroventral del pene para dar lugar a la uretra esponjosa. Los engrosamientos labioscrotales, crecen hacia el plano medio y se fusionan para formar el escroto. La línea de difusión de los pliegues labioescrotales, se indica en forma clara mediante el rafé escrotal. (Ver figura)

Desarrollo de los genitales femeninos externos

• Tanto la uretra como la vagina se abren en el seno urogenital, el cual en esta región se convierte en el vestíbulo de la vagina. Los pliegues urogenitales se transforman en labios menores, los engrosamientos labio escrotales se transforman en labios mayores y el falo en clítoris. (ver figura).

Desarrollo (embriológico) vía genital

Semanas de gestación

• 4-6 semanas Tabique urorectal

Formación de los pliegues cloacales y tubérculo genital

Eminencias genitales.

• 6-7 semanas Final de la fase indiferente de desarrollo genital

Desarrollo de los cordones sexuales primitivos.

Formación de los cordones paramesofrenicos.(Muller)

Eminencias labioescrotales

• 8-11 semanas Empiezan a fusionarse los conductos paramesofrenicos distales

Formación de los bulbos sinovaginales

• 12 semanas Desarrollo del clítoris y del vestíbulo de la vagina.

• 20 semanas Canalización de la placa vaginal.

Por eso, explicado de otra manera, en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, son varones genéticos XY con genitales externos feminizados, que manifiestan con hipospadias o fusión incompleta de los pliegues urogenitales o labios escrotales. Ocasionada por la producción inadecuada de testosterona por los propios testículos fetales, el proceso genético de la síntesis enzimática de testosterona por los testículos fetales y su diferenciación de las células intersticiales de Leyding ocasionan virilizacion inadecuada del feto masculino, conocido también como Pseudohermafroditismo masculino. Los testículos producen testosterona, pero son resistentes o insensibles, debido a la deficiencia de los receptores causada por la mutación del cromosoma X, y perdida de su actuación e incorrecta.

El útero y los dos tercios superiores de la vagina están ausentes e incluso solo un esbozo vaginal, que se puede confundir con un introito, es debido a que la hormona antimülleriana es normalmente elaborada, pero se puede formar una vagina de fondo o saco ciego y corto.

Hipospadias. Si la fusión de los pliegues urogenitales es incompleta, se forman aberturas anormales de la uretra a lo largo de la parte ventral del pene. Esta malformación ocurre en cerca de uno de cada 300 niños. Con frecuencia, el orificio uretral anormal está cerca del glande del pene (hipospadias glandular). Epispadias: es de origen similar al anterior, la diferencia reside en que esta malformación se caracteriza por un orificio uretral externo ectópico en la superficie dorsal del glande o cuerpo peneano.

Malformaciones del útero y vagina.- Ya que la formación del útero depende de la fusión de dos conductos paramesonéfricos varias formas de duplicación del útero resultan cuando esta fusión es incompleta. La falla completa de la fusión de estos conductos dará lugar a una duplicación de todo el tubo genital femenino (doble útero y doble vagina). Rara vez, un conducto paramesonéfrico no se desarrolla.

Fusión incompleta de los conductos paramesonéfricos de Müller,Desarrollo incompleto de un de los conductos paramesonéfricos de Müller;Desarrollo inadecuado de porciones de uno o ambos conductos müllerianos;Canalización incompleta de la placa vaginal.

• http://www.ucsg.edu.ec/catolica_/secundarias/html/facultad_medicina/carrera_medicina/tutoria/materias/embriologia/datos/embriologia1.htm. Para mayor información revisar el contenido completo en este sitio web)

• Alteraciones en el desarrollo de los genitales externos femeninos. http://www.monografias.com/trabajos63/alteraciones-desarrollo-embriologico-femenino/alteraciones-desarrollo-embriologico-femenino. 7 de octubre de 2008

Desarrollo

Este síndrome también se le conoce como de feminización testicular (forma completa o síndrome de Morris), principalmente en aquellos casos cuando se tiene la presencia de labios escrotales visibles en sus genitales. Pero se les puede clasificar de acuerdo a su forma completa o total, parcial o incompleta a la sensibilidad de los andrógenos o testosterona, que producen por sus testículos y glándulas suprarrenales.

Revisando la literatura, encontramos estas referencias que explican de manera sencilla y a la perfección la clasificación clínica del SIA

• Alfonsa Pizzo. Complete Androgen Insensitivity Syndrome. Obstet Gynecol. 2013

"Síndrome de insensibilidad andrógena (AIS) se podría considerar como una enfermedad que causa la resistencia a las acciones de los andrógenos, influyendo tanto en la morfogénesis y la diferenciación de las estructuras del cuerpo, y sistemas en los que esta hormona ejerce sus efectos. Depende de un mutaciones ligadas al cromosoma X en el gen del receptor de andrógenos (AR) que expresan una variedad de fenotipos que van desde la infertilidad masculina en los genitales externos femeninos completamente normales. Los fenotipos clínicos de AIS podrían variar y se clasifican en tres categorías, como formas (MAIS) completa (CAIS), parcial (PAIS), y leves, de acuerdo con la gravedad de la resistencia a los andrógenos. Vamos a describir un caso de CAIS, en un paciente de 16 años de edad….."

• Gottlieb B, Beitel LK, Trifiro MA. Síndrome de la insensibilidad del andrógeno. Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-201

"El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) se caracteriza típicamente por la evidencia de feminización (es decir, baja-masculinizacion) de los genitales externos en el nacimiento, el desarrollo sexual secundario anormal en la pubertad, y la infertilidad en los individuos con un cariotipo 46, XY. AIS representa un espectro de defectos en la acción de andrógenos y se puede subdividir en tres grandes fenotipos: síndrome de insensibilidad completa de andrógenos (CAIS), con los genitales externos femeninos típicos. El síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos (PAIS) con su mayoría mujeres, predominantemente masculina, o genitales externos ambiguos. El síndrome de insensibilidad androgénica leve (MAIS) con genitales externos masculinos típicos….".

Existen algunos criterios que se han establecido, de acuerdo con los hallazgos clínicos de la persona portadora de este síndrome, así como su desarrollo en base a su ambigüedad sexual, ya que el fenotipo masculino o femenino, es observable de acuerdo a los grados establecidos, principalmente con los estudios Quigley, que los clasifica en 7.

• Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, ElAwady MK, Wilson EM, French FS. Androgen receptor defects: historical, clinical and molecular perspectives. End Rev 1995; 16: 271 – 321

Debido a lo anterior, se le conoce con diferentes nombres de acuerdo con los estudios realizados y la manera de manifestarse su evolución y de su forma clínica. Pero de una manera global, es más conocida como en síndrome de insensibilidad a los andrógenos o SIA

Este síndrome fue descrito por primera vez por Morris en el año de 1953, ya que antes a esta fecha, algunos de estas personas solo se les diagnosticaba como hermafroditas, matriz no desarrollada o ausente, trastorno genético sexual idiopático e incluso como desarrollo genital congénito incompleto. Reifenstein, así lo diagnosticaba como falta de desarrollo genital y reproductivo, como hipospadias, ginecomastia e infertilidad

• Morris JM. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am J Obstet Gynecol 1953; 65: 1192– 1211

• Morris JM, Mahesh VB. Further observations on the syndrome of testicular feminization. Am J Obstet Gynecol 1963; 87: 731 – 48

• Reifenstein EC. Hereditary familial hypogonadism. Proc Am Fed Clin Res 1947; 3: 86.

También se le ha identificado a los portadores de este síndrome como pseudohermafroditismo masculino, debido a sus manifestaciones clínicas con un cariotipo 46, XY, los testículos no descienden y los genitales externos femeninos en su apariencia o parcialmente masculinizados.

• Savage MO, Chaussain JL, Evain D, Roger M, Canlorbe P, Job JC, 1978 Endocrine studies in male pseudohermaphroditism in childhood and adolescence. Clin Endocrinol (Oxf) 8: 219-231

• Sandra Rodríguez Dávila. Pseudohermafroditismo masculino. An Med (Mex)2007; 52 (3): 148-151

Existen demasiadas publicaciones al respecto con diferentes sinónimos, los cuales todos estos, son considerados en su conjunto como el síndrome de insensibilidad los andrógenos (completo o incompleto), que hacen ver que este tipo de malformación genética es común, ya que las estadísticas y dependiendo de cada país, sobre todo del diagnóstico establecido, se presenta en una proporción aproximada de la forma completa en 1 de cada 20,000 niños nacidos vivos.

Sinónimos

• Pseudo-hermafroditismo

• Síndrome de Feminización Testicular,

• Síndrome de Gilbert-Dreyfus,

• Síndrome de Goldberg-Maxwell,

• Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos,

• Síndrome de Lubs

• Síndrome de Morris ,

• Síndrome de Reifenstein ,

• Síndrome de resistencia a los Andrógenos,

• Síndrome de Rosewater ,

Ambigüedad sexual y enfermedad genética a descartar en transexuales http://www.monografias.com/trabajos96/ambiguedad-sexual-y-enfermedad-genetica-descartar-transexuales/ambiguedad-sexual-y-enfermedad-genetica-descartar-transexuales. 15 de mayo de 2013

• Lubs HA Jr. Vilar O, Bergenstal DM. Familial male pseudohermaphrodism with labial testes and partial feminization: endocrine studies and genetic aspects. J Clin Endocrinol Metab 1959; 19: 1110 – 1120.

Así mismo, que la terapia ofrecida a base de estrógenos, se establece como un criterio global, se debe necesariamente a la resistencia de los andrógenos, por eso en apariencia y desarrollo de una "mujer" (fenotipo femenino) no biológica portadora de este síndrome principalmente de la forma completa y que además se le practica la orquiectomia.

Grados en base a la escala de Quigley

Por ejemplo en fenotipo masculino, grado 1 de Quigley, existe infertilidad por azoospermia (resistencia a andrógenos mínimo), también conocido como síndrome de Kennedy, se han indicado andrógenos exógenos (Testosterona), pero hasta este momento no han sido sustentadas todavía por ensayos clínicos controlados formales.

La importancia del conocimiento de esta clasificación en grados de Quigley, para establecer el diagnóstico más preciso de la forma completa o incompleta.

La escala va desde SIA grado 1 (Kennedy), hasta el grado 7 (Feminización testicular- Morris), este último es femenino completo, con el aumento de la severidad de la resistencia a los andrógenos, grados 5, 6 y 7, es decir fenotipo femenino parcial o incompleto.

Con genitales mayormente masculinos .Grado 2. Masculinización del feto Ligeramente defectuoso, hipospadias aislado y micro pene. Grado 3. Hipospadias perineales; pene muy pequeño criptorquidia y / o escroto bífido

El grado 4 considerado ambiguo masculinización muy limitada; Estructura fálica intermedio entre el clítoris y el masculino, son parcial o incompletos, con fenotipo masculino (de apariencia mixta) pene; seno urogenital con orificio perineal, pliegues y labios escrotales

Los grados 6 y 7 a "femeninos a la observación clínica". Por eso algunos niños con SIA Parcial pueden ser criados con sexo masculino pero son re-asignados como mujeres, con estrógenos exógenos.

Veámoslo de otra manera, por ejemplo en aquella persona con este síndrome con los grados 6 parcial y 7 completa, que ignora que lo padece, en su pubertad y debido a que se considera una mujer "biológica" y que su primera menstruación no se presenta, debido a un probable retraso en su desarrollo y la mayoría de las veces así lo considera, se auto medica con andrógenos para reasignarse debido a un trastorno disforico de género ("mujer" – varón transexual) y al no observar respuesta alguna, acude con especialistas en donde más tarde se le establece el diagnostico de síndrome de insensibilidad a los andrógenos y se le hace ver, que no es posible su reasignación, debido a la resistencia de estas hormonas. Por eso es de suma importancia descartar este síndrome en toda persona transexual.

También se hace necesario ofrecerle la cirugía de extirpación de los testículos, cuando estos se encuentran altos sobre todo en región inguinal (localización mas alta), que la mayoría de las veces cuando no se establece el diagnostico de este síndrome y solo debido a apariencia femenina de sus genitales externos, se confunde con hernia inguinal y los estudios histopatológicos, demuestra que se trata de un testículo no descendido, ya que además se ha observado tumores como el adenoma y seminoma o cáncer, por eso su extirpación se hace necesario a más tardar en su pubertad o bajo un criterio médico y de resultados (hallazgos)

• Hes O , Vanecek T , et al . (2005). Enfermedades tumorales en pacientes con el síndrome de feminización testicular (síndrome de " insensibilidad a los andrógenos" – Descripción de dos casos]. Ceska Gynekol 70 ( 2 ) : 113-7

"Los pacientes con testicular feminización síndrome son frecuentemente afectados por tumores benignos o malignos en los testículos con criptorquidia. Documentamos dos adenomas benignos de células de Sertoli y un tumor de los cordones sexuales del comportamiento biológico incierto en nuestros pacientes. Los testículos deben ser removidos después de la pubertad con la terapia de estrógeno posterior en pacientes con testicular feminización síndrome…."

La escala de Quigley, la más aceptada a la fecha, podemos resumirla de la siguiente manera en 7 grados.

• Grado 1: fenotipo masculino, infertilidad por azoospermia (resistencia a andrógenos mínimo o síndrome de Kennedy)

• Grado 2: SIA parcial con fenotipo masculino: hipospadias

• Grado 3: SIA parcial con fenotipo masculino, pene pequeño, hipospadias perineoescrotal, escroto bífido

• Grado 4: SIA parcial con fenotipo ambiguo, pene similar a falo, pliegues labioescrotales y orificio perineal único

• Grado 5: SIA parcial con fenotipo femenino: orificio uretral y vaginal separados, acción androgénica fetal mínima, clitoromegalia

• Grado 6: SIA parcial con fenotipo femenino genitales tipo femenino, no androgenización fetal. Desarrollo androgénico en la pubertad

• Grado 7: SIA completo con fenotipo femenino y ausencia de vello púbico y axilar después de la pubertad

• Sinnecker GH, Hiort O, Nitsche EM, Holterhus PM, Kruse K. Functional assessment and clinical classification of androgen sensitivity in patients with mutations of the androgen receptor gene. German Collaborative Intersex Study Group. Eur J Pediatr. 1997;156:7–14

"En el varón genético, las mutaciones del receptor de andrógenos (AR) causan gen fenotipos que varían de mujer a subfertilidad masculina. Los ensayos de unión de los fibroblastos de la piel genital y el análisis de ADN por sí solas proporcionan información incompleta acerca de la función del receptor. Se utilizó la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) respuesta a estanozolol como una medida de la función de AR y correlacionaron los resultados con fenotipos que se clasificaron de acuerdo con el grado de masculinización defectuoso. De los 34 pacientes investigados, 9 tenían completa, y 14 tenían síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos (SIA) con predominantemente femenina, ambiguos o fenotipo predominantemente masculina. Once sujetos sirvieron como controles. Las mutaciones se caracterizaron mediante el análisis de polimorfismo de conformación de cadena-reacción sola cadena de la polimerasa y la secuenciación directa de ADN. El análisis de ADN reveló dos grandes elecciones, dos defectos menores que conducen a codones de parada prematuros en el exón 1, y 19 mutaciones puntuales en el ADN-y dominios de unión a hormonas del gen AR. Después de estanozolol, SHBG se mantuvo sin cambios en pacientes con completa AIS (102,0 + / – 3,8 [SE]%, rango 92,4% -129% del valor inicial). La disminución de SHBG fue disminuida en AIS parcial con su mayoría mujeres (83.8% + / – 1.7%, rango 81,3% -87,0%), ambiguo (80,4% + / – 4.4%, rango 68,4% -89,1%), y predominantemente masculina ( significar 65,9% + / – 4.9%, 48.6% rango -80,8%) fenotipos, y normal en los controles (51,4% + / – 2,1%, rango 35,6% -62,1%). Las diferencias entre los controles y cada grupo AIS fueron estadísticamente significativas (P <0,05 – <0,0001). Una estrecha correlación entre el grado de masculinización (AIS fenotipo) y la respuesta de SHBG…"

Diagnóstico de la forma completa e incompleta

Sinnecker en su publicación (1997) "La evaluación funcional y la clasificación clínica de la sensibilidad de andrógenos en pacientes con mutaciones del gen del receptor de andrógenos. Alemana de Colaboración Intersex Grupo de Estudio". Clasifico el predominio del fenotipo en el SIA, donde muestra los hallazgos de los genitales externos en base al tipo de completa e incompleta. Por eso el fenotipo debe tomarse muy en cuenta para establecer el diagnóstico clínico orientador de SIA completo o incompleto y en base también a la escala en grados de Quigley, su aprendizaje y recordatorio ante un caso clínico.

Por lo habitual, el diagnostico no se establece en el momento de su nacimiento y en el desarrollo del niño, pero a partir de la adolescencia en los fenotipos femeninos principalmente, ante la ausencia de regla o menarca, se descubre algunos datos clínicos orientadores de SIA.

La exploración clínica de su morfología corporal, incluye cara principalmente su contorno y de sus genitales externos, lo primero que debe efectuarse es la búsqueda de los testículos y su estudio más profundo por medio de imágenes de órganos reproductivos o internos, ante la sospecha de SIA el estudio cromosómico o cariotipo es la prueba más especifica que permite establecer si se trata de un hombre XY y que lo confirma.

Pruebas de laboratorio como niveles de estrógenos, testosterona y gonadotrofinas, que permiten de acuerdo a los resultados y el hallazgo clínico observado un diagnóstico orientador de SIA

Por ejemplo en el SIA completo / síndrome de feminización testicular de Morris, que es el más habitual y que corresponde estrictamente al 7, se observa una figura corporal totalmente femenina (fenotipo), en algunos casos las mamas son de consideración, pero en su mayoría pezones poco desarrollados, así como su areola que se observa hipo pigmentada.

Los genitales externos, muestran un aspecto totalmente femenino con labios pequeños, con mínimo vello pubiano, e incluso el axilar y a la exploración se observa una vagina en saco ciego, órganos internos inexistentes o rara vez rudimentarios con desarrollo primitivo o imperfecto.

Es más común en el SIA encontrar una vagina corta o inexistente, así como carencia de útero, ovarios y testículos no descendido, por lo común se observan en la ingle durante la pubertad.

Cuando se observan estas tumoraciones en la ingle, una o las dos y ante la ausencia de menstruación en la pubertad, se debe sospechar de manera clínica un SIA. De ahí la importancia que estas tumoraciones no deben ser diagnosticadas como hernia inguinal común ya que se ha observado este "error diagnostico" y más tarde su confirmación con un testículo, con estudio histopatológico o en el momento de su cirugía.

La clínica además proporciona otros datos, que son considerados inespecíficos, pero deben tomarse en cuenta, en promedio son más altas debido a sus extremidades "más largas", que la mujer biológica a la misma edad, así como un desarrollo de manos y pies más grandes que la estándar de la mujer, pero estos datos no son considerados como exigentes, solo de complemento.

• McElreavy K, Fellous M. Sex determination and the Y chromosome. Am J Med Genet (Sem Med Genet) 1999; 89: 176 – 85

• Ratcliffe S.G., Butler G.E., Jones M: Edinburgh study of growth and development of children with sex chromosome abnormalities. IV. Birth Defects 1990:26:1-44.

• Ratcliffe Shirley. El resultado a largo plazo en los niños de sexo anomalías cromosómicas. Arch Dis Child1999;80:192–195

• S. Campo, M. Stivel, and G.Nicolau, "Testicular function in post pubertal male pseudohermaphroditism,"Clinical Endocrinology, vol. 11, no. 5, pp. 481–490, 1979.

• Varrela J., Alvesalo L., Vinkka H: Body size and shape in 46 XY females with complete testicular feminization. An. Hum. Biol. 1984; 11: 291 – 301.

• Wilkins L. Diferenciación sexual anómala: hermafroditismo y disgenesias gonadales. En: Diagnóstico y Tratamiento de las Enfermedades Endocrinas en la Infancia y Adolescencia. Ed. ESPAXS, Barcelona 1966, pag. 311 – 358.

• Zachmann M., Prader A., Sobel E.H. et al: Pubertal growth in patients with androgen insensitivity: indirect evidence for the importance of estrogens in pubertal growth of girls. J. Paediatr. 1986:108:694-7.

Ahora la pigmentación y el grado de crecimiento de vello en axilas, como en pubis o en otras regiones como el facial, es necesario tomarlos en consideración, ya que en la forma parcial grado 5, 6 por ejemplo, a pesar de que existe una silueta corporal y facial, así como sus genitales de apariencia femenina, de vello escaso comparativamente con la del grado 7, hace pensar que se trate de una forma parcial, ya que este vello corresponde de alguna manera a cierta sensibilidad de los andrógenos, pero no en todos los casos sucede este hecho.

En el SIA incompleto o parcial, establecer el diagnostico a que grado corresponde de la escala de quigley, es más complejo, sobre todo en los grados 3 y 4, este último es considerado el más ambiguo y en gran parte el diagnostico se establece en base a la anatomía estructural de sus genitales externos a excepción del grado 1 o 2 y este último que corresponde estrictamente a un fenotipo masculino, con hipospadias.

En el grado 1, se han intentado la terapia con andrógenos, pero no existen prácticamente cambios notorios en su desarrollo para modificar sus genitales externos, así como no se observa cambios en su voz o crecimiento de barba, sin desarrollo muscular, que esto si es observado en el varón transexual, como una respuesta al tratamiento de andrógenos y además se observa también una hipertrofia del clítoris.

"Estrictamente a partir del grado 2, 3, 4, 5 y 6 son considerados SIA incompletos o parciales. Por eso también síndrome de infertilidad masculina o grado 1 también se considera parte del síndrome como síndrome de infertilidad".

Por eso en el grado 2, deben tomar la decisión de vivir como varones con limitantes o someterse a la estrógeno terapia y vivir como mujer, pero también limitada, ya que este tipo de apariencia se logra más con la femenina por el consumo de estrógenos exógenos, que con su apariencia de hombre, la mayoría se observan como andróginos

"El SIA es la tercera causa de amenorrea primaria después de la disgenesia gonadal y la ausencia congénita de vagina"

Requerimientos para el diagnóstico:

Historia clínica completa

• Antecedentes heredofamiliares de trastornos genéticos y cáncer.

• Examen físico completo y genital

• Estudio de ecografía o Imagen por resonancia magnética.

• Cariotipo

• Testosterona, estradiol, FSH, LH DHT y AMH

Bajo criterio medico

• Análisis del gen AR o de otros estudios genéticos

• Urografía

Por eso en términos generales, el diagnóstico clínico no se puede establecer del SIA en el momento nacimiento, ya que el observador aprecia sus estructuras genitales dependiendo el tipo de SIA como "micro pene o clítoris agrandado", es normal que el clítoris de una niña recién nacida sea un tanto agrandado al momento del nacimiento El orificio uretral puede estar localizada a lo largo, por encima o por debajo de la superficie del "micro pene o clítoris". Los labios pueden encontrarse fusionados a manera de escroto o se presente un pequeño "labio escroto" con algún grado de separación, semejando a los labios. Los testículos no se observan debido a que aún no están descendidos o en la ingle

Amenorrea primaria y "criptorquidia"

Entonces en base a lo mencionado, debemos investigar en toda mujer púber o adolescente, que no presenta su menstruación, es el síndrome de insensibilidad a los andrógenos y mediante los estudios de imágenes y ecografía investigar (ausencia) órganos reproductivos o genitales femeninos internos ausentes o "diminutos" ya que un tercio tiene remanentes de ductos mullerianos; y, ocasionalmente, se halla vestigios de Wolff. "Buscar" los testículos no descendidos, así como la exploración de una vagina corta en saco ciego o esbozo, que las dimensiones pueden varias a menos de 1 cm o hasta 3-4 cms o más, según autores.

Estudio de cariotipo (XY) específicamente y laboratorio con determinación de hormonal o perfil hormonal, con esta metodología logramos establecer el diagnostico de SIA.

Clínicamente, la hernia inguinal (testículos) está presente en

SIAC completo. 90% de las "niñas"–unilateral en el 31%, y bilateral, 59%–

SIAP parcial o incompleto Sólo 12% en las "niñas".

• Sariña P, Lorenzo C, Novoa G, Garrido M, Quinteiro C. Síndrome de Morris. Ann Ped (España). 2003;59(4):400-406

• Manrique-Hurtado Helard. Male pseudohermaphroditism: complete androgen insensivity. A case report. scielo.org.

Diagrama guía en jóvenes con amenorrea, que permite de una manera sencilla investigar su causa, siempre teniendo en mente que la causa puede ser un síndrome de insensibilidad a los andrógenos (46XY), con apariencia normal de genitales externos.

Tomado y modificado parcialmente de. Serret Montoya Juana, Alteraciones menstruales en adolescentes. Bol Med Hosp Infant Mex 2012; 69(1):63-76

Modificado de M.A. Gómez Marcos. Amenorrea http://www.jano.es/ficheros/sumarios/1/61/1407/61/1v61n1407a13021496pdf001.pdf