Calcio-ácido linoleico en la prevención de la preeclampsia y la hipertension arterial inducida por el embarazo (página 2)

Todas las pacientes de alto riesgo incluidas en el estudio siguieron su control prenatal en la institución respectiva, cada mes hasta la semana 36 y, después de esta semana, cada 15 días. El control prenatal fue hecho por médicos que ignoraban los objetivos específicos del estudio y no sabían a qué grupo pertenecían las embarazadas. Ni éstas ni los médicos a su cargo, supieron qué tipo de tratamientos preventivos recibían sus pacientes.

El nivel socioeconómico se caracterizó de acuerdo con la clasificación del Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE). La variable dependiente fue la hipertensión arterial inducida por el embarazo y la preeclampsia. Para categorizarla se tuvo en cuenta el desarrollo de hipertensión arterial en una mujer que mostraba presiones arteriales normales al comienzo del embarazo, con cifras persistentemente altas no menores de 140/90 en 2 tomas con 6 horas de diferencia, lo que representó un incremento no menor de 20 mm Hg con respecto a los niveles previos. Se definió como preeclampsia la hipertensión arterial inducida por el embarazo, con proteinuria concomitante (> 0.3 g/l), en ausencia de infección urinaria. Esta definición se hizo al principiar el estudio y de acuerdo con parámetros previamente establecidos.

Evaluación de ingesta nutricional. Uno de los autores (BG), mediante entrevista personal, evaluó esta ingesta en 2 oportunidades: Al comienzo, cuando a la paciente se le confirmaron sus criterios de inclusión y aceptó ingresar al estudio, y luego cuando se hacía el segundo control en un tiempo no menor de 30 días pero no más de 45. Para evaluar la ingesta nutricional de las pacientes se utilizó el cálculo de los promedios de ingesta por día, mediante 2 tipos de encuestas: la frecuencia de consumo de alimentos y el recordatorio de 24 horas. Con cada una de estas evaluaciones se determinaron la ingesta calórica total (kcal), la ingesta proteica (g), la ingesta de hierro (mg) y la ingesta de calcio (mg).

Parámetros de seguimiento de las cohortes. Todas las pacientes en el estudio tuvieron un seguimiento prospectivo mediante un formulario diseñado en forma especial para este fin. Se incluyeron la vigilancia de los parámetros obstétricos, nutricionales y el cumplimiento de las indicaciones prescritas en los aspectos farmacológicos y de reposo lateral. Estas evaluaciones se hacían cada quincena, una vez que la paciente ingresaba en el estudio.

Evaluación del resultado perinatal. La evaluación del resultado perinatal la realizó un médico entrenado con anterioridad, que analizó, directamente en el sitio de atención del parto, los siguientes parámetros: edad gestacional al término del embarazo; cifras de presión arterial al ingresar a la sala de partos; cifras de presión arterial al término del alumbramiento; existencia o no de hipertensión arterial inducida por el embarazo o preeclampsia; y peso del recién nacido.

Este médico no sabía a qué grupo pertenecían las mujeres; sólo diligenciaba un formulario precodificado que incluía el nombre de la paciente y un código secreto para reconocer luego a qué grupo había sido asignada.

Análisis estadístico. Las variables independientes eran: la aplicación a los grupos de estudio de un modelo biopsicosocial en forma diferencial y la ingesta nutricional basal (kcal, proteínas, calcio, hierro). La variable dependiente era la aparición o ausencia de hipertensión arterial inducida por el embarazo o preeclampsia. Los datos se sistematizaron con un computador PC-IBM 486 mediante los paquetes estadísticos EPI INFO versión 6 (Centro de Enfermedades Infecciosas, Bethesda), EPISTAT versión 5.3, 1996 (Richardson, Texas) y SPS. El análisis estadístico se hizo desde los procedimientos simples hasta los más complejos. El análisis univariado se realizó para observar la distribución de las variables tanto independientes como dependiente, con medidas de tendencia central. El análisis bivariado se efectuó para medir asociaciones entre la variable dependiente y las independientes. Los riesgos relativos y sus intervalos de confianza se usaron en el análisis bivariado para comparar la incidencia acumulada de pacientes con hipertensión arterial inducida por el embarazo o preeclampsia (HIEP) entre las mujeres expuestas a la intervención y las no expuestas. Las diferencias en las frecuencias relativas entre los grupos se analizaron con la prueba exacta de Fischer, prueba t y prueba Chi2. Se consideró una p < 0.05 como significativa.

RESULTADOS

De las 94 pacientes que aceptaron participar en el estudio se pudo hacer seguimiento completo con una adecuada evaluación del resultado perinatal a 91 (96.8%). Las otras 3 (3.3%) se excluyeron del estudio, porque 2 (2.1%) no volvieron a los controles y la otra (1.1%) tuvo parto domiciliario lo que impidió tener confiabilidad en el resultado perinatal. Se excluyeron mujeres con historia de aborto, para evitar un sesgo potencial. La edad promedio de las 91 mujeres estudiadas fue 21.1 ± 4.9 años (rango 13-34 años); 24.1% eran adolescentes. La edad gestacional al ingreso fue 29.4 ± 1.5 semanas, cuando se encontró una presión arterial diastólica de 69.2 ± 10.4 mm Hg. La edad gestacional al término del embarazo fue 39.0 ± 1.7 semanas (rango 30 a 43 semanas), con una presión arterial diastólica de 77.8 ± 12.5 mm Hg. El peso promedio de los recién nacidos fue 3,163 ± 428 g (rango 1,850 – 4,000 g), y 6.6% presentaron bajo peso al nacer (< 2,500 g).

El estado civil de las mujeres era: solteras, 46 (50.5%); unión libre, 30 (32.9%); y casadas, 15 (16.4%). Según la raza, hubo: negras, 24 (26.3%); blancas, 4 (4.3%); y mestizas, 63 (69.2%).

En los niveles de escolaridad se vio lo siguiente: analfabeta, 1 (1.1%); educación primaria, 11 (12.5%); secundaria, 71 (80.6%); y universitaria, 5 (5.6%). Esto facilitó la comprensión y el cumplimiento adecuados de las indicaciones y recomendaciones que suministraba el equipo investigador.

De acuerdo con el sitio de residencia: 67 (76.1%) vivían en el área urbana; y 21 (23.8%) en zona rural. Los datos del resultado perinatal de pacientes que vivían en el área rural los colectaron médicos rurales especialmente entrenados para este fin (Cuadro 1). De las 91 pacientes, 20 (21.9%) desarrollaron hipertensión arterial inducida por el embarazo o preeclampsia. Específicamente, en el grupo A (nutricional) se presentaron 2 (4.6%) casos de hipertensión arterial inducida por el embarazo y 2 (4.6%) de preeclampsia sin mortalidad perinatal; en el grupo control B (psicosocial) no hubo hipertensión arterial inducida por el embarazo pero apareció preeclampsia en 4 (16.7%) mujeres sin mortalidad perinatal; en el grupo control C no se presentó hipertensión arterial inducida por el embarazo pero sí se observó preeclampsia en 12 (50%), con 1 (4.1%) muerte perinatal.

El peso promedio de los recién nacidos en el grupo A fue 3,180 ± 340 g; en el grupo B fue 3,161 ± 364 g y en el grupo C fue 2,966 ± 564 g. El bajo peso al nacer (< 2,500 g) se vio en 1 (2.3 %) niño del grupo A, en 2 (8.3%) del grupo B, y en 3 (12.5%) del grupo C (Cuadro 2).

El riesgo relativo (RR) en el grupo A para desarrollar preeclampsia estuvo en 0.22 (i.c. 95% 0.08-0.64, Chi2 = 9.62, p = 0.001), el RR en el grupo B para desarrollar preeclampsia fue 0.38 (i.c. 95% 0.04-0.95, Chi2 = 4.1, p = 0.03).

Además de los 5 criterios de inclusión que señalaban alto riesgo de desarrollar la enfermedad, las pacientes tenían otras variables sociofamiliares asociadas con preeclampsia, a saber que: eran madres solteras, 52.2%; madres adolescentes, 24.2%; de raza negra, 27.2%. Sin embargo, al evaluar las variables estado civil, raza, escolaridad, sitio de residencia, se vio que no había diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de intervención (estado civil Z = 0.55, p = 0.29; raza Z = 1.54, p = 0.06; escolaridad Z = 0.96, p = 0.16; sitio de residencia Z = 0.31, p = 0.37), por lo cual, las diferencias no se podían atribuir a diferencias en la población. En este mismo sentido, las variables de riesgo obstétrico eran iguales para todos los grupos y las controlaban los criterios de inclusión (Cuadro 1).

Análisis de ingesta nutricional. Las evaluaciones de esta ingesta entre los grupos de las pacientes cuando ingresaron al estudio, no mostraron diferencias estadísticamente significativas para energía, proteínas, hierro, y calcio [energía (grupo A/grupo B, t = 0.49, p = 0.51; grupo A/grupo C, t = 0.33, p = 0.66; grupo B/grupo C, t= -1.02, p = 0.31), proteínas (grupo A/grupo B, t = -0.98, p = 0.32; grupo A/grupo C, t = -1.28, p = 0.19; grupo B/grupo C, t = -0.23, p = 0.82), calcio (grupo A/grupo B, t = 0.11, p = 0.91; grupo A/grupo C, t = -2.04, p = 0.06; grupo B/grupo C, t = -1.80, p = 0.078), hierro (grupo A/grupo B, t = -1.47, p = 0.28; grupo A/grupo C, t = -1.90, p = 0.16; grupo B/grupo C, t = -0.83, p = 0.40)].

El promedio de energía al ingreso fue 3,067 ± 296.1 kcal y en el control posterior 3,422 ± 340.5 kcal (t = -0.62, p = 0.53). El promedio de ingesta proteica al ingreso fue 79.9 ± 20.5 g y en el control posterior 92.6 ± 17.6 g (t = -8.1, p < 0.001). El promedio de ingesta de calcio al ingreso fue 731 + 310 mg y en el control posterior 1,027 ± 322 mg (t = -7.24, p < 0.001). El promedio de ingesta de hierro al ingreso fue 27.1 ± 4.5 mg y en el control posterior 28.8 ± 7.7 mg (t = -0.29, p = 0.77).

En el análisis de diferencias, por cada grupo, en relación con las variables nutricionales, al comparar la evaluación inicial con la posterior, se encontró: En el grupo A un aumento significativo para ingesta proteica (t = -6.77, p < 0.001), ingesta de calcio (t = -7.83, p < 0.001), e ingesta de hierro (t = -4.83, p < 0.001). En el grupo B incrementos significativos en la ingesta proteica (t = -2.25, p = 0.03), e ingesta de calcio (t = -4.41, p < 0.001). En el grupo C, incrementos significativos en la energía (t = -5.7, p < 0.001), pero no hubo incremento en la ingesta de calcio (t = -1.76, p = 0.09) u otros nutrientes.

DISCUSION

La preeclampsia es una enfermedad exclusiva de la raza humana y del embarazo, que se caracteriza por un aumento generalizado de la resistencia vascular periférica15. La epidemiología indica una incidencia alta entre las primigestantes. Esta condición junto con la prueba de presión arterial supina ("roll-over test"), ROT, la presión media alta y el alto riesgo biopsicosocial, conforman los métodos predictivos disponibles más eficientes16. El estado primigestante y/o la prueba de presión arterial supina utilizados de manera aislada, como únicos factores de riesgo para inclusión, no tienen un alto poder de predicción, pero cuando ambas condiciones se utilizan en conjunto y, además se asocian con presión arterial media alta y riesgo biopsicosocial alto, la posibilidad de desarrollar preeclampsia se potencializa de modo significativo, según un RR de 8.5 (i.c. 95% 4.5-15.9, p < 0.001) como se validó en un estudio internacional multicéntrico12. Todos los estudios con grupos poblacionales, han demostrado un valor predictivo con positividades entre 47% y 52% sobre el desarrollo de preclampsia cuando estas condiciones están presentes en conjunto. El hecho que 50% de las embarazadas del grupo control C, presentaron la enfermedad, confirma que en realidad tenían un alto riesgo de desarrollarla. En cambio, se apreció una disminución de 16.7% en la incidencia para el grupo B y 9.2 % en el grupo A (Cuadro 2).

Es de enfatizar que en el grupo A hubo hipertensión arterial inducida por el embarazo y preeclampsia en contraste con los otros grupos donde la única complicación fue la preeclampsia, lo que es importante desde el punto de vista clínico porque la preeclampsia expone a un mayor riesgo el bienestar materno-fetal si se compara con la hipertensión gestacional.

Los 3 grupos no presentaron diferencias estadísticas para las siguientes variables: a) riesgo obstétrico (edad, paridad, presión arterial); b) sociodemográficas (estado civil, raza, escolaridad, sitio de residencia); y c) intervención preventiva (reposo lateral). Esto permitió concluir que al resultado perinatal no lo afectaron las variables potenciales de confusión (Cuadro 1). Los 3 grupos no presentaron diferencias estadísticas en el riesgo nutricional cuando ingresaron al estudio. Sin embargo, el grupo B (psicosocial) aumentó en 48% la ingesta basal de calcio (de 681 ± 293 mg/d a 1,013 ± 306 mg/d; p < 0.001); de esta manera se limitó la posibilidad de concluir que la intervención psicosocial por sí sola hubiese podido disminuir la presentación de la enfermedad en el grupo B.

El peso promedio de los recién nacidos (3,163 ± 428 g), correspondió a la edad gestacional promedio que se observó al término del embarazo (39.0 ± 1.7 ss). Es importante resaltar que este peso fue superior al promedio en los estudios epidemiológicos a nivel nacional (3,080 g Ministerio de Salud, 1995). Al comparar el peso promedio de los recién nacidos, se encontró que el grupo control C presentó 214 g menos que el grupo A y 195 g menos que el grupo control B. El alto riesgo biopsicosocial por efecto de catecolaminas disminuye el aporte de nutrientes al feto17, lo que se ha correlacionado con un peso menor del recién nacido13.

El grupo control C no tuvo ninguna intervención específica de apoyo psicosocial ni de aporte de calcio, además no se elevó la ingesta basal de calcio en su dieta.

Se sabe que los cambios en los niveles citoplasmáticos de calcio activan las fosfolipasas de las membranas, y se genera ácido araquidónico, que a su turno es un precursor para producir prostanglandinas vasodilatadoras (PgI2, PgE2)18, que mejoran el aporte de nutrientes al feto. En otros países varios estudios19-21, han demostrado poca dependencia entre las intervenciones sobre el riesgo psicosocial y la prevención del parto prematuro o el bajo peso al nacer.

Por todo lo anterior, se podría pensar que el menor peso promedio de los recién nacidos en el grupo control C, se explicaría por la incidencia más baja de preeclampsia en los grupos A y B en contraste con el grupo control C (Cuadro 2).

Como en la literatura científica22-25 hay pruebas que la dieta promedio de las embarazadas no contiene los requisitos fisiológicos mínimos para el embarazo, es claro que su suplementación puede disminuir hasta en 52% la incidencia de parto prematuro y preeclampsia26-29.

En el diseño del presente estudio se categorizó la ingesta nutricional como una posible variable de confusión; para poder controlar esta variable se evaluó la ingesta nutricional cuando las pacientes entraron al estudio y en un control posterior.

Uno de los autores (BG), además de la evaluación, hacía recomendaciones, a todas las pacientes, con el fin de disminuir el riesgo nutricional de la población en estudio, para cumplir la sugerencia ética del comité evaluador del proyecto. Los resultados de la evaluación nutricional mostraron un incremento significativo para la ingesta proteica e ingesta de calcio en todas las mujeres (p < 0.001). Sin embargo, en el análisis discriminativo por grupos, se observó que estos aumentos fueron consistentes en los grupos A y B, y no se presentaron en el grupo C. En el grupo A al ingreso se observó una ingesta de calcio de 731 ± 310 mg y en el control posterior 1,627 ± 322 mg incluido el suplemento administrado, lo que significó un incremento en la ingesta de calcio de 122% con respecto a los niveles previos; esto disminuye el riesgo de desarrollo de la enfermedad30-32.

Como en el grupo B el incremento de la ingesta de calcio fue de 48%, se limitó la posibilidad de concluir que la intervención psicosocial por sí sola tuviera un efecto preventivo en la preeclampsia. En países donde la ingesta de calcio es baja (rango 240-360 mg/día) la incidencia de eclampsia es alta (rango 1.6-12ä) y en los países donde la ingesta de calcio es alta (rango 884-1,100 mg) hay incidencia menor de eclampsia (0.4-0.9ä)32. Los resultados de este estudio enfatizaron la importancia de las recomendaciones nutricionales en pacientes con riesgo de desarrollar preeclampsia. Llama la atención que el grupo C, fue el único grupo que no aumentó la ingesta nutricional de calcio con estas recomendaciones. Los 3 grupos no presentaban diferencias en las variables sociodemográficas, ni socioeconómicas, porque todas las pacientes procedían de niveles socioeconómicos bajos (niveles 1-3, Clasificación del DANE), con homogeneidad en los grupos de estudio. Como las pacientes se asignaron al azar, al hacer la evaluación nutricional, nadie conocía los grupos a los que pertenecía cada paciente.

Desde el año de 1930 a 1960 se postulaba el papel del calcio en la toxemia con base en la evidencia epidemiológica de Guatemala y Etiopía, países donde hay poca calidad en el control prenatal y, sin embargo, tienen una de las incidencias más bajas de preeclampsia en el mundo, lo que se ha asociado con una ingesta alta de calcio en el embarazo (1,320 mg/día); esta teoría nunca se pudo estudiar por completo porque sólo hasta 1970 fue posible hacer mediciones de calcio iónico, que es la parte activa del calcio. Los mecanismos específicos que previenen la preeclampsia con el uso de calcio no se conocen por entero33; se ha postulado que las dietas bajas en calcio pueden aumentar la presión arterial por estímulo de la parathormona o liberación de renina con un aumento del calcio intracelular en las células musculares de los vasos sanguíneos y generar vasoconstricción33. Los altos niveles de ingesta de calcio al aumentar los niveles séricos de calcio, disminuyen las concentraciones de parathormona y reducen la reabsorción renal de calcio lo que disminuye las concentraciones intracelulares iónicas de calcio y relajan las fibras musculares de los vasos sanguíneos23,34.

El ácido araquidónico, precursor obligado de las prostaglandinas (TBX B2, Pg I2, Pg E2) no está disponible en los mamíferos porque la mayoría de las veces se debe liberar de los fosfolípidos y, en una pequeña proporción, se deriva del ácido linoleico35,36. Desde 1938 se realizó un estudio de seguimiento en Londres que incluyó 5,644 embarazadas que recibieron aceite de hígado de pescado con ácido linoleico, vitaminas y minerales, hubo descenso en la incidencia de preeclampsia en 31.5% pero no se identificó cuál era el elemento protector específico37. En Africa se informó un estudio38 donde se utilizó sólo acido linoleico sin que se observara efecto protector hacia la preeclampsia; también Lauvori et al.39 comunicaron que la suplementación de aceite de hígado de pescado con ácido linoleico no modificaba la excreción urinaria de metabolitos del tromboxano y la prostaciclina.

El calcio y el ácido linoleico en conjunto pueden aumentar las concentraciones de ácido araquidónico, precursor natural de las prostaglandinas vasoactivas (Pg I2, Pg E2), por esto se puede pensar hipotéticamente que esta combinación elevaría los niveles de estas prostaglandinas vasodilatadoras. El uso del calcio ha demostrado hasta 52% de reducción de la enfermedad, por lo cual, de acuerdo con los resultados de este estudio, se pudo comprobar que la combinación con el ácido linoleico mejora el efecto preventivo hacia la preeclampsia.

AGRADECIMIENTOS

Los autores expresan su más sincera gratitud a COLCIENCIAS, a la Universidad del Valle y a la Pontificia Universidad Javeriana, Cali, su generoso apoyo por permitir este trabajo dentro de la línea de investigaciones, a fin de proyectar a la comunidad los resultados de los esfuerzos de este grupo y de las instituciones participantes. Igualmente los autores agradecen la colaboración recibida de los médicos y enfermeras de los servicios de salud que colaboraron en el proceso de filtro y selección de las pacientes.

SUMMARY: We carried out a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study to investigate the capacity of linoleic acid/calcium and psychosocial support to prevent pregnancy-induced hypertension and pre-eclampsia. A total of 1,676 healthy primigravid women were screened with use of the prenatal biopsychosocial risk score, the roll-over test (a comparison of blood pressure before and after the woman rolls from her left side to her back) and the mean blood pressure during week 28 of 30 of gestation. Of 94 primigravid women with abnormal results [high biopsychosocial risk score (³ 3 pts), and increase in blood pressure during the roll-over test (> 15 mm Hg), and high mean blood pressure (³ 85 mm Hg)], 91 entered the study and were treated with a daily dose of either linoleic acid/calcium (Group A: 450/600 mg; 43 women) or placebo (Group B: psychosocial support and placebo; 24 women, Group C: placebo, 24 women) during the third trimester of pregnancy. The number of women in whom preeclamptic toxemia developed was significantly lower among the linoleic acid/calcium-treated than among the placebo-treated women [Group A: 4 (9.2%) vs. Group B: 4 (16.7%) vs. Group C: 12 (50%); p -0.001] and reduced the relative risk to 0.22 (ci 95% 0.08-0.64, Chi2 = 9.62, p = 0.03]. We conclude that low daily doses of linoleic acid/calcium taken during the third trimester of pregnancy significantly reduce the incidence of preeclamptic toxemia in women at high risk for this disorder.

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Julián A. Herrera M., M.D.2, Delcy Cáceres, Psicol.3, Myriam Arévalo, M.Sc.4, Beatriz Gracia, N.D., MSP5, Hugo Hurtado, MSP, MBE6 1. Investigación financiada por el Instituto Colombiano de Ciencia y Tecnología (Colciencias-Proyecto 1106-004-009-94), la Universidad del Valle y la Pontificia Universidad Javeriana, Cali, Colombia. 2. Profesor Titular, Departamento de Medicina Familiar. Director de Investigaciones, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia. 3. Profesora Asociada, Directora Carrera de Psicología, Facultad de Humanidades, Pontificia Universidad Javeriana, Cali, Colombia. 4. Profesora Asociada, Departamento de Laboratorio Clínico, Escuela de Ciencias Básicas, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia. 5. Profesora Titular, Departamento de Pediatría, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del valle, Cali, Colombia. 6. Profesor Titular, Escuela de Salud Pública. Vicedecano de Extensión, Facultad de Salud, Universidad del valle, Cali, Colombia.