Los seres vivos pueden considerarse fábricas bioquímicas formadas por constelaciones integradas de máquinas moleculares que operan con eficiencia. De todas las clases de máquinas moleculares, las enzimas son sin duda las más importantes; pero, ¿que son las enzimas? Las enzimas son biomoléculas especializadas en la catálisis de las reacciones químicas que tienen lugar en la célula. Son muy eficaces como catalizadores ya que son capaces de aumentar la velocidad de las reacciones químicas mucho más que cualquier catalizador artificial conocido, y además, son altamente específicos ya que cada uno de ellos induce la transformación de un sólo tipo de sustancia y no de otras que se puedan encontrar en el medio de reacción. Sin sus capacidades catalíticas, la mayor parte de las miles de reacciones bioquímicas que sustentan los procesos vitales ocurrirían a velocidades muy bajas. Sabiendo todo esto podemos decir que si una enzima tiene un déficit en su funcionalidad contribuye a la presencia de enfermedades; por ejemplo, la enzima ALFA-GALACTOSIDASA A también llamada melibiasa, es una proteína homodimérica que hidroliza los grupos alfa-galactosil terminales de glicolípidos y glicoproteínas.
Esta enzima hidroliza mayoritariamente trihexosida ceramida, y puede catalizar la hidrólisis de melibiosa a galactosa y glucosa, entre otras funciones; además, es termolábil, es decir, se altera con facilidad por la acción del calor. Una mutación en el gen que la codifica (GLA) da lugar a defectos en su síntesis y funcionamiento, lo cual provoca la enfermedad de Fabry, un trastorno lisosomal a causa de un fallo en la catabolización de las zonas alfa-D-galactosil de los glicolípidos.
- Enfermedad de Fabry o Enfermedad de Anderson – Fabry
La enfermedad de Fabry fue descrita por Johannes Fabry y William Anderson en 1898. La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento lisosómico recesivo ligado al cromosoma X, que es causado por la actividad ausente o deficiente de la alfa-galactosidasa A (alfa-Gal A, también denominada ceramida trihexosidasa) y la acumulación resultante de globotriaosilceramida (Gb-3, también denominada ceramida trihexosida) y otros glicoesfingolípidos en diferentes tejidos, produciendo inclusiones citoplasmáticas en endotelio vascular, cerebro, epitelio renal y músculo cardiaco, de ahí sus diferentes manifestaciones sistémicas. Se incluye dentro de las lipidosis o enfermedades por almacenamiento de lípidos.
La enfermedad de Fabry deposita sustancias grasas anormales (llamadas globotriaosilceramidas) en las paredes del vaso sanguíneo en todo el cuerpo. El defecto primario que permite que esto ocurra es la deficiencia hereditaria de la enzima alfa-galactosidasa A, que normalmente es responsable de la ruptura de globotriaosilceramida, es aquí donde se da el defecto metabólico normalmente el cuerpo lleva a cabo de forma continua los procesos metabólicos que producen, reciclar y eliminar los compuestos vitales. En los pacientes con enfermedad de Fabry un compuesto tan común formado por tres azúcares y una sustancia grasa (globotriaosilceramida) no se descomponen debido a la falta o que no funciona la enzima alfa-galactosidasa A. Dado que este compuesto graso (lípidos) no está siendo desglosado y eliminado, comienza a acumularse. Por lo tanto, la enfermedad de Fabry se refiere a menudo como un "trastorno de almacenamiento", debido a esta acumulación anormal. En los pacientes con enfermedad de Fabry, esta acumulación se produce principalmente en la sangre y en las paredes de los vasos sanguíneos. A medida que la acumulación anormal de este compuesto graso aumenta con el tiempo, los canales de estos vasos se estrechan, lo que lleva a una disminución del flujo sanguíneo y la disminución de la nutrición de los tejidos normalmente suministrados por estos vasos. Este proceso anormal en los vasos sanguíneos en todo el cuerpo, sobre todo afecta a los vasos en la piel, los riñones, el corazón, el cerebro y el sistema nervioso.
- Etiología
La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario. El gen defectuoso está en el cromosoma X, que es uno de los dos cromosomas que determinan el sexo de una persona. Tradicionalmente se ha considerado de transmisión recesiva, que las mujeres heterocigotas son portadoras, y que sólo un 1% desarrollaría la enfermedad debido a la inactivación al azar de uno de los cromosomas X (conocido como efecto Lyon). Las mujeres tienen dos cromosomas X, uno heredado de cada uno de sus padres. Los varones tienen un cromosoma X heredado de su madre y un cromosoma Y heredado de su padre. Una mujer con Fabry recibe un cromosoma X con un gen defectuoso y un cromosoma X con el gen normal, y por lo tanto a menudo tiene cierta protección de las principales manifestaciones de la enfermedad; este no es siempre el caso, ya que hay un alto grado de variabilidad en las mujeres. Los varones con enfermedad de Fabry reciben sólo un cromosoma X anormal que contiene el gen anormal y por lo tanto expresan la enfermedad. Todos los niños de ambos sexos de una mujer afectada tienen una probabilidad del 50% de heredar el gen defectuoso de la madre. Si el padre es el que lleva el gen de Fabry, todas las hijas se heredan el gen defectuoso y todos los niños varones no. El patrón de herencia de la enfermedad de Fabry se denomina herencia ligada al cromosoma X. La enfermedad de Fabry se produce en todos los grupos étnicos. Se estima que una persona de cada 40.000 tiene la enfermedad de Fabry. 
- Epidemiología
Afecta más a los hombres que a las mujeres, Como el gen que causa la enfermedad de Fabry se encuentra localizado en el cromosoma X, la enfermedad se manifiesta primordialmente en los varones, sin embargo, también las mujeres pueden experimentar síntomas su incidencia se estima 1:50.000 hombres y se reportan pacientes a lo largo de todo el mundo.
- Cuadro clínico
Es una enfermedad progresiva. Los síntomas neurológicos observados durante la niñez y la adolescencia en la EAF son dolor y trastornos autonómicos, predominantemente. El dolor en la EAF comienza en la primera década de la vida o en el inicio de la pubertad, y se ha comunicado en aproximadamente el 80% de los pacientes hombres homocigotos. En el caso de las mujeres heterocigotas, los síntomas dolorosos pueden variar desde la ausencia total hasta el mismo grado experimentado por los hombres, según la actividad residual enzimática que posean. Este dolor, de tipo clásicamente neuropático, es referido por los pacientes como constante, urente y quemante; se define como "acroparestesias", y se localiza preferentemente en las palmas de las manos y las plantas de los pies. A esta sensación se le suma lo que se ha denominado "crisis de Fabry", que es la aparición de dolor generalizado con las mismas características neuropáticas antes descritas, pero de una gravedad superior, que se manifiesta ante los cambios de temperatura, el ejercicio, la fiebre y el estrés. Estas crisis pueden durar desde segundos a algunos días (observaciones personales). Posiblemente, el acúmulo de glisoesfingolípidos en el endotelio de los vasa nervorum y en los axones de las fibras amielínicas sea la causa principal que explique la degeneración nerviosa y la aparición del dolor. Para explicar los mecanismos generadores de dolor en estos pacientes debemos tener presente la diferencia entre los conceptos de dolor nociceptivo y de dolor neuropático; el primero, también llamado dolor fisiológico, es el resultado de un conjunto de cambios en la excitabilidad del SNP y el SNC de tipo reversible que tiende a proteger la zona dañada hasta que se produzca la curación, mientras que el segundo es el resultado de la disfunción o lesión del sistema nervioso, por lo que tiende a la cronicidad y no cumple ningún objetivo biológico. Esta clasificación es importante para tratar las causas; pero, desafortunadamente, no siempre es posible asociar las características del dolor con el mecanismo específico que lo genera.
- Hombres
Los síntomas clínicos Los varones Por lo general, la enfermedad comienza en la niñez con episodios de dolor y sensación de ardor en las manos y los pies. Además, los pacientes jóvenes a menudo desarrollan una erupción con manchas, piel oscura de color rojo (angioqueratomas) visto más densamente desde el ombligo hasta las rodillas, una menor capacidad para transpirar, y un cambio característico en la córnea del ojo que no afecta a la visión. Los episodios dolorosos pueden ser provocados por el ejercicio, fiebre, fatiga, estrés o cambios en las condiciones meteorológicas. La enfermedad es lentamente progresiva y los síntomas de riñón, corazón y / o afectación neurológica por lo general ocurre entre las edades de 30 a 45. Muchos pacientes son diagnosticados por primera vez cuando el material de almacenamiento acumulado comienza a afectar a la función renal o cardíaca. Por lo tanto, es importante supervisar anualmente la función renal mediante análisis de sangre y de orina debido a la enfermedad renal es una complicación importante que puede ocurrir en los hombres afectados. Un síntoma corazón común en pacientes con Fabry es prolapso de la válvula mitral, que es una condición benigna que está presente en aproximadamente el 10% de la población normal. Más grave; pero más raro, las complicaciones de la enfermedad de Fabry incluyen enfermedades del corazón y accidentes cerebrovasculares. Otros síntomas pueden incluir diversos grados de malestar abdominal, evacuaciones intestinales frecuentes, poco después de comer el dolor, las articulaciones, dolor de espalda, principalmente en la región renal o zumbido en los oídos (tinnitus). 
Angioqueratomas
- Mujeres
Las mujeres pueden mostrar una amplia gama de manifestaciones clínicas. Algunos individuos permanecer completamente asintomáticos y tienen niveles normales de una chica desde hace tiempo algunos están tan gravemente afectados como varones homocigotos. Esta variabilidad es más probable que sea causada por la inactivación aleatoria de una copia del cromosoma X en cada célula. El síntoma más común de la enfermedad de Fabry se ve en las mujeres heterocigotas es distrofia corneal, que ocurre en alrededor del 70% de las mujeres. Otros síntomas que se han reportado en las mujeres con enfermedad de Fabry incluyen: angioqueratomas, acroparestesias, anhidrosis, trastornos gastrointestinales, lesiones vasculares en la conjuntiva y la retina, enfermedad de riñón, autonómicas y otras complicaciones neurológicas tales como tinnitus y vértigo, anormalidades cardiovasculares, alteraciones cerebrovasculares, fatiga. Las mujeres pueden ser a menudo mal diagnosticado con lupus u otras condiciones.
- Niños
A pesar de los signos y síntomas de la enfermedad de Fabry generalmente aparecen durante la infancia, el diagnóstico a menudo puede pasarse por alto. Los primeros síntomas de la enfermedad de Fabry en los niños son por lo general el dolor y angioqueratomas. El dolor puede, sin embargo, ser desestimado como " dolor de crecimiento", mientras que angioqueratomas pueden ser pasados por alto durante un examen clínico de rutina, sobre todo si están confinados a lugares como la parte posterior de las orejas. La afectación cardíaca y renal también puede comenzar en la infancia, por lo que el diagnóstico precoz y un seguimiento cuidadoso son necesarios. Otros síntomas incluyen Hipohidrosis (incapacidad para sudar), síntomas gastrointestinales parecidos a la enfermedad crónica inflamatoria intestinales, náuseas y vómitos recurrentes, vértigo, zumbido de oídos, dolor de cabeza, fiebres.
- Mortalidad
La insuficiencia renal era la causa de muerte primaria en los pacientes con enfermedad de Fabry; previo al advenimiento del tratamiento dialítico, la edad media de muerte era 41 años. En la actualidad, la diálisis y el tratamiento farmacológico antiproteinúrico han logrado llevar la edad de muerte a 55 años en el 50% de las pacientes homocigotas. Esta aseveración resulta del análisis de una de las dos bases de datos internacionales de pacientes con EF: la Fabry Outcome Survey (FOS). Del análisis resulta que la causa de muerte más frecuente en los pacientes fallecidos antes del año 2001 era la renal, con una prevalencia del 31%. En un estudio reciente analizaron las causas de muerte de los pacientes enrolados en la FOS en el período comprendido entre 2001 y 2007. Los autores reportaron que la causa de muerte más frecuente fue la cardiovascular, que estuvo en el orden del 34% en los hombres y del 57% en las mujeres5. Se observaron resultados similares en el Fabry Registry. Para agosto de 2 008, se habían reportado 75 muertes en 1422 hombres.
- Diagnóstico
El diagnóstico definitivo de la enfermedad de Fabry en varones se establece al demostrar la deficiencia o la ausencia de la actividad de la alfa-galactosidasa A en leucocitos aislados de sangre periférica o cultivo de fibroblastos. La determinación enzimática puede también realizarse en gotas de sangre seca en papel de filtro, lo cual posibilita el envío de muestras a distancia, el diagnóstico retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, si en gotas de sangre se obtiene un resultado anormal, este se debe confirmar en leucocitos o fibroblastos. Por otro lado, debido a que en mujeres la actividad enzimática de la alfa-galactosidasa A puede presentar valores reducidos o normales, este ensayo no es de utilidad y se debe recurrir al estudio genético.
- Diagnostico prenatal
Puede realizarse en mujeres en muestras de vellosidades coriónicas obtenidas a partir de la semana 11 de gestación o en cultivo de células del líquido amniótico obtenidas a partir de la semana 16 de embarazo. Todo estudio prenatal debe ser confirmado luego del parto en el recién nacido.
- Diagnostico molecular
El estudio de la secuencia codificante del gen GLA para identificar la mutación patogénica en un varón es un ensayo diagnóstico complementario. La identificación de la mutación resulta particularmente útil para el estudio familiar y, de este modo, constituye el ensayo confirmatorio en mujeres. Cuando el caso índice sospechoso es una mujer, el diagnóstico se confirma mediante la secuencia completa del gen GLA. Dicho estudio puede ser no concluyente, ya que un pequeño porcentaje de las mutaciones en Fabry es indetectable mediante este método analítico utilizado; por ejemplo, inversiones, duplicaciones, o mutaciones intrónicas o en el promotor. La detección de la mutación patogénica provee información que podría ser relevante para predecir la gravedad de la enfermedad en determinadas familias.
- Tratamiento
- Medidas generales
Tratamiento del dolor con analgésicos, antiinflamatorios, carbamazepina, gabapentina o pregabalina. En el caso de la hipoacusia súbita estarían indicados los corticoides. En pacientes con vértigo grave o incapacitante está indicada la beta-histina. Para tratar los síntomas gastrointestinales son comunes los anti-espasmódicos, los reguladores del tránsito y los antidiarreicos. Específico: TRE ante la presencia de compromiso neurológico. La TRE debería iniciarse idealmente ante síntomas tempranos, en pacientes con dolor neuropático o con signos de disautonomía, y tardíamente para el caso de signos clínicos o estudios por imágenes patológicos que demuestren enfermedad. Estudios complementarios como el Doppler transcraneano anormal (disminución de las velocidades de flujo y/o ausencia de la vaso reactividad Cerebral) o el Test de cuantificación sensitivo (QST) anormal podrían ser indicativos de TRE en ciertos casos. En la actualidad, la enfermedad de Fabry no tiene una cura definitiva, sino que la actuación consiste en el suministro (vía endovenosa) de la enzima alfa-galactosidasa A, con el objetivo de reponer la proteína deficitaria que produce el organismo del afectado. Destacaría el uso de la "agalsidase alpha" (Replagal) y la "agalsidase beta" (Fabrazyme).
Debido al avance en las técnicas de diagnóstico y a la posibilidad de Tratamiento de reemplazo enzimático (TRE), la EAF ha comenzado una etapa de evolución que la lleva a ser una de las patologías con mayor oportunidad de respuesta a la terapia génica y a la terapia por inhibición de sustrato, como se empieza a evidenciar en la literatura. Desde la perspectiva neurológica, son precisos más estudios que permitan aclarar algunos puntos oscuros en la génesis del dolor, así como también que brinden posibilidades terapéuticas más específicas y concretas para el tratamiento de los síntomas dolorosos y disautonómicos.
Existen variedades en la expresión clínica de acuerdo con la actividad residual de la enzima aGAL- A. Los pacientes con la forma clásica tienen poco o nulo porcentaje de actividad enzimática, lo cual condiciona una afección más grave y con inicio temprano. Por otro lado, los pacientes con mayor actividad enzimática pueden manifestarse con enfermedad solamente a nivel renal o cardiaca.
Tiene una herencia ligada al cromosoma X, por lo cual la mayoría de los pacientes afectados son varones, aunque existen mujeres que padecen la enfermedad con igual gravedad. Las mujeres portadoras pueden transmitir la enfermedad a sus hijas o hijos en cambio los varones pueden solo transmitir la enfermedad a sus hijas.
La variedad de la presentación y lo inespecífico de los síntomas con frecuencia dificultan el diagnostico preciso y oportuno. Es muy importante hacer un diagnostico temprano de la enfermedad debido a que el daño a los sistemas orgánicos es progresivo. Es recomendable investigar el antecedente familiar de insuficiencia renal, cardiovascular accidente cerebro vascular principalmente en mujeres.
Se sugiere investigar la enfermedad de Fabry en niños cuando presentan: dolor agudo o crónico en la extremidades y que no responde a la analgesia habitual, fiebre de origen desconocido, intolerancia al calor, frio o ejercicio. Trastornos intestinales de origen incierto, angioqueratomas difusos, hipo o anhidrosis, proteinuria y opacidades corneales.
Se recomienda investigar durante la exploración física la presencia de angioqueratomas. Dichas lesiones vasculares cutáneas, se caracterizan por una coloración rojo-morado, no desaparecen con la presión y se encuentran distribuidas principalmente en la región glútea, ingle, ombligo y parte superior de las piernas. Las lesiones son plana o ligeramente elevadas.
En la evaluación cardiovascular de un paciente con enfermedad de Fabry, se sugiere realizar examen clínico cardiovascular, toma de pulso y de presión arterial (de pie y sentado) electrocardiograma de 12 derivaciones en reposo, radiografía de tórax, medición del índice sokolov.
1. http://www.scielo.org.co/pdf/amc/v39n2/v39n2a17.pdf
2. https://books.google.com.pe/books?id=ey4gV3rCprUC&pg=PA270&dq=enfermedad+de+fabry&hl=es&sa=X&redir_esc=y#v=onepage&q=enfermedad%20de%20fabry&f=false
3. http://www.fabry.org/FSIG.nsf/Pages/Fabry
4. http://s3.amazonaws.com/academia.edu.documents/43367247/Peripheral_neuropathy_in_Anderson-Fabry_20160304-11332-15cme3s.pdf?AWSAccessKeyId=AKIAJ56TQJRTWSMTNPEA&Expires=1467234731&Signature=ubWL6sCfgNLlRjpgH%2BtX2X%2BoSUo%3D&response-content-disposition=inline%3B%20filename%3DPeripheral_neuropathy_in_Anderson-Fabry.pdf
5. http://www.medicinabuenosaires.com/PMID/24152410.pdf
UNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CACERES VELASQUEZ AREQUIPA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE ENFERMERIA
Arequipa – Perú 2016.
Docente: Mg. Henry C. Vilca Zegarra.
Autor:
Cari Pari Joselyn Stephanie.
Huanca Manrique Fernanda Esther.
Moscoso Quiroz Henry Arthur.