DHF puede presentar manifestaciones atípicas. Las afectaciones neurológicas fueron descritas por primera vez en 1976 en reportes hechos por Solomon y col y Pancharoen & Thisyakorn en el 2000 y 2001 respectivamente12, 13. La encefalopatía es una de las manifestaciones neurológicas y puede presentarse como disminución de la sensibilidad, convulsiones, rigidez del cuello, entre otros. Importantes son las secuelas post-infección que pueden mostrarse como amnesia, demencia, psicosis maniática y meningo encefalitis14. Afectaciones en el sistema renal y respiratorio entran también entre las anomalías atípicas causadas por DHF14.
Trofismo Viral.
La replicación del virus comienza cuando el virión infecta células permisivas del hospedero. In Vitro se ha visto que el virus es capaz de infectar numerosas células humanas entre las que están células dendríticas (DCs del inglés dendritic cells), monocito/macrófago, linfocitos T y B, hepatocitos, células endoteliales y células neuronales. De forma general se ha llegado al consenso que las células del linage fagocitos mononucleares (monocitos, macrófagos y DCs) son los blancos principales in vivo, estas conclusiones han sido formuladas a partir de estudios clínicos, autopsias y modelos animales15, 16, 17,18. Los receptores de mannosa presentes en las células blanco principales tienen una implicación directa en la entrada del virus a la célula hospedero; específicamente se unen a una glicoproteína (E) de la envoltura viral 17. En la infección natural DV es introducido al cuerpo humano a través de la piel por la picadura de mosquito, se cree que DV infecta células dendríticas inmaduras y células de Langerhans aunque hay estudios que contradicen la participación de estas últimas. En las células dendríticas es crucial el rol que desempeñan los DC-SIGN en la entrada del virus y desarrollar una infección productiva19, 20. En el año 2005 en la revista Nature Genetic se reporta un estudio hecho donde se concluye que diferentes variantes genéticas de CD-209 o DC-SIGN están relacionadas con las diferentes manifestaciones clínicas de DV siendo este reporte una reafirmación del papel de los DC-SIGN en el progreso de la infección por DV20.
Inmunopatogénesis del DHF.
Anteriormente se ha visto que el DHF es la forma más severa de manifestación de la enfermedad por infección del DV que puede causar la muerte del hospedero, razón por la cual a lo largo de la historia de la ciencia desde la aparición de las primeras epidemias, muchos científicos se han centrado su atención en la búsqueda de posibles explicaciones que justifiquen la aparición de diferentes respuestas ante un mismo fenómeno. Varias han sido las teórias propuestas y aunque indudablemente se ha llegado a tener un conocimiento sólido, no se tiene la verdad absoluta.
La patogénesis del DHF ha sido explicada por dos teorías. La primera es basada en la virulencia del DV que infecta, los DV mas virulentos causan DHF, mientras que los menos virulentos causan DF. La otra está basada en la inmunopatogénesis; sugiere que DHF está mediado por la respuesta inmune del hospedero incluyendo los anticuerpos heterotípicos que potencian la infección12.
Papel de los anticuerpos no neutralizantes en la inmunopatogénesis de DHF.
La amplificación dependiente de anticuerpos ADE (del inglés Antibady-dependent enhacement) ha sido implicada en varios brotes de dengue hemorrágico21, 22, 23. Resulta de la nueva infección de un individuo con un serotipo particular, dicho individuo, posee una inmunidad adquirida a un serotipo diferente de DV con el que se ha enfrentado anteriormente17, 18. Los aticuerpos heterotípicos o anticuerpos cruzados que tienen una actividad neutralizante deficiente son formados en la primera infección. En la segunda infección DV y los anticuerpos heterotípicos forman un complejo, dicho complejo se une al receptor Fc? que se encuentra sobre células blanco resultando en una amplificación de la infección por el virus. Por tanto los anticuerpos heterotípicos no neutralizantes amplifican la infección por DV de células que presentan receptores Fc? 2, 24, 25.
Un hallazgo que valida esta teoría lo reportaron Guzmán MG. y colaboradores en 1990 donde determinaron que la mayoría de los casos de DHF en la epidemia con DV 2 en Cuba 1981 habían adquirido anticuerpos anti-DV 1 en la epidemia de 1977 y 1978, lo que corrobora el hecho de que la presencia de anticuerpos heterotípicos antes de infecciones secundarias es un factor de riesgo para desarrollar DHF25.
Papel de las citoquinas en el desarrollo de DHF.
Una serie de estudios han sugerido que la infiltración del plasma que diferencia a DHF de DF es causado por un mal funcionamiento de las células endoteliales inducido por citoquinas y mediadores químicos más que por destrucción de vasos sanguíneos 26, 27. Los niveles plasmáticos de varias citoquinas son significativamente más altos en DHF que en DF. Entre las citoquinas con elevados niveles plasmáticos en DHF se incluyen TNF-a, IL-2, IL-8, IL-10, IL-12 y IFN-?28. Sin embargo no está aclarado completamente como estas citoquinas son inducidas y como pueden causar malfuncionamiento del endotelio vascular y producir infiltración del plasma. De estas citoquinas TNF-a ha llamado la atención de todos porque es bien conocida su actividad de inducir infiltración del plasma sanguíneo. En un estudio realizado en modelos animales se confirmó que TNF-a tiene una participación importante en el desarrollo de infiltración plasmática pero además se reportó que induce apoptosis en células endoteliales en las que además aparecieron altos niveles de Óxido nítrico sintasa inducible29; este último resultado está en contradicción con lo que hasta este momento esta entendido.
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Autor:
Yunys Pérez Betancourt
Profesor Instructor Bioquímica.
Ciudad Habana.
Instituto Superior de Ciencias Médicas.
Facultad de Tecnología de la Salud.
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