Fenilcetonuria (PKU)

Introducción

La fenilcetonuria (PKU) es un error innato del metabolismo debido a la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), la cual convierte la fenilalanina (Phe) en tirosina (Tyr). La pérdida de actividad enzimática de la PAH causa una concentración sanguínea de Phe mayor a la de la población sana, fenómeno conocido como hiperfenilalaninemia (HPA). Las concentraciones elevadas de Phe son neurotóxicas. La HPA ocurre en el 98% de los casos por mutaciones en el gen que codifica para la PAH y en el 1 a 2% restante por mutaciones en alguna de las enzimas involucradas en la síntesis o regeneración de la tetrahidrobiopterina (BH4) la cual es el cofactor natural de la PAH. Si no es tratada, la PKU tiene consecuencias graves como retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual, acompañados por síntomas adicionales como eczema eritematoso, piel y cabello claros, convulsiones, rasgos autistas y comportamiento agresivo, así como diversos síntomas psiquiátricos a medida que el paciente crece. Estas alteraciones se pueden prevenir cuando las personas afectadas se descubren en forma temprana mediante el tamiz neonatal (TN) y reciben tratamiento oportuno. Por esta razón, el TN para PKU es una estrategia preventiva de salud pública de gran beneficio que en la actualidad se realiza en todos los países desarrollados.

Metabplismo de la fenilalanina y Tirosina, BH4 = tetrahidrobiopterina; BH2 = dihidrobiopterina; 1 = fenilalanina-4-monoxigenasa; 2 = homogentisato-1,2-dioxigenasa;3 =fumarilacetoacetasa.

Historia

Fölling realizo la descripción de una enfermedad que causaba un grave daño cerebral, en la que estaba implicada una sustancia originaria de las proteínas denominada fenilalanina por primera vez en 1934, y la llamó "idiosia fenilpirúvica" "oligofrenia fenilpirúvica, también conocida como enfermedad de Fölling, aunque posteriormente en 1937 fue denominada fenilcetonuriapor Penrose y Quastel. En 1947 Jervis observó que cuando se daba fenilalanina a individuos sanos, en éstos se producía un aumento de otra sustancia llamada Tirosina. Pero cuando suministraba fenilalanina a individuos fenilcetonúricos no presentaban tal elevación. Tras varios años de investigación Jervis concluyó finalmente que en la enfermedad conocida como fenilcetonuria se produce un fallo en la transformación de la fenilalanina en tirosina y que dicha transformación en los individuos sanos tiene lugar en el hígado. Los avances en el tratamiento de la enfermedad no se iniciaron hasta 1953 cuando Bickel publica sus primeros trabajos en los que demuestra la efectividad de una dieta especial restringida en fenilalanina para el tratamiento de la fenilcetonuria, especulo que podría haber una relación causal entre el exceso de fenilalanina en los líquidos biológicos y una niña de daño cerebral y por lo cual planteo que sería posible mejorar su condición mediante la reducción de la ingesta de fenilalanina. El uso de un hidrolizado de caseína restringida en fenilalanina como la principal fuente de proteínas de la dieta se consideró

1.1 Incidencia

La fenilcetonuria tiene una incidencia general de 1 cada 10.000 recién nacidos vivos aunque hay variación según la zona geográfica. La frecuencia de portadores es del 2% en la población general.

Causas

La fenilalanina es un aminoácido, molécula simple que forma parte de las proteínas. Las proteínas están constituidas por una cadena muy larga de aminoácidos, que se enlazan como las perlas de un collar, en un orden especial para cada una de ellas, que determina su forma en el espacio y con ello, su buen funcionamiento. Cuando las proteínas se degradan, se liberan los aminoácidos y estos pueden utilizarse para formar otras proteínas nuevas de nuestro organismo o bien para generar otras sustancias y energía. La fenilalanina tiene su propia vía metabólica, por la cual es capaz de formar un aminoácido muy parecido a ella, la tirosina, gracias a la acción de una enzima, la fenilalanina hidroxilasa (PAH) y de un coenzima que facilita la reacción, la tetrahidrobiopterina (BH4). A través de la síntesis de la fenilalanina por la enzima fenilalanín hidroxilasa (PAH) se obtiene tirosina, que se transforma en L-DOPA que es un potente neurotransmisor imprescindible para el correcto desarrollo neurológico. La fenilalanina, junto con otros siete aminoácidos (tirosina, valina, triptófano, lisina, isoleucina, leucina y metionina) forman un grupo denominados aminoácidos esenciales, que son los que dan lugar al resto de los aminoácidos de los que estamos compuestos y para obtenerlos hay que ingerirlos en la dieta.

2.1 ¿Por qué se produce una deficiencia de actividad de la pah?

La deficiencia de actividad PAH se produce debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen PAH que codifica a esta enzima. La PKU es un trastorno genético de herencia autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en el gen PAH, aunque no sufran los efectos de la deficiencia enzimática. Si ambos padres transmiten una mutación al hijo, dependiendo de la severidad de las mismas, el niño mostrará un defecto de actividad enzimática total o parcial, que dará lugar a una PKU o a una hiperfenilalaninemia moderada, respectivamente.

2.2 ¿Qué ocurre en el caso de un niño/a que nace con la pku?

El bebé nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto es su madre la que se encarga de metabolizar todos los compuestos y ella lo hace correctamente, aunque sea portadora de una información errónea (capaz de transmitir la PKU). Cuando el bebé comienza a alimentarse, las proteínas de la leche se degradarán y liberarán todos los aminoácidos, que se metabolizarán cada uno siguiendo su propia vía. No obstante, la fenilalanina tendrá interferida su vía de transformación en tirosina, ya que la PAH no se ha formado bien, y la fenilalanina comenzará a acumularse. La tirosina, en cambio, no se formará en cantidad suficiente para poder utilizarse en la síntesis de proteínas que necesita el cuerpo del bebé para crecer y en la síntesis de neurotransmisores. Tendremos un error metabólico. Se habrá roto el equilibrio que debe existir en el organismo entre todos sus compuestos para que el metabolismo funcione correctamente. Esto puede tener consecuencias negativas para el niño (un cierto grado de retraso del desarrollo), que no se detectarían hasta pasados unos meses.

Síntomas

Los signos y síntomas de la PKU pueden variar de leve a grave.

La forma más grave de esta enfermedad es conocida como PKU clásica.

• Los bebés con PKU clásica parece normal hasta que unos pocos meses de edad.

• Sin el tratamiento con una dieta especial baja en fenilalanina, estos niños desarrollan una discapacidad intelectual permanente.

• Las convulsiones, retraso en el desarrollo, problemas de comportamiento y psiquiátricos, trastornos también son comunes.

• Individuos no tratados pueden tener una humedad o el ratón-como olor como un efecto secundario de un exceso de fenilalanina en el cuerpo.

• Los niños con PKU clásica tienden a tener la piel más clara y el pelo de los familiares no afectados y también son propensos a tener trastornos de la piel tales como eczema.

Las formas menos graves de esta enfermedad, a veces llamados variante PKU y no PKU hiperfenilalaninemia , tienen un menor riesgo de daño cerebral. Las personas con casos muy leves pueden no requerir tratamiento con una dieta baja en fenilalanina.

Los bebés nacidos de madres con PKU y los niveles de fenilalanina no controlados (mujeres que ya no siguen una dieta baja en fenilalanina) tienen un riesgo significativo de discapacidad intelectual, ya que están expuestos a niveles muy altos de fenilalanina antes del nacimiento.

• Estos niños también pueden tener un bajo peso al nacer y crecer más lentamente que otros niños.

• Otros problemas de salud característicos incluyen defectos cardíacos u otros problemas cardíacos, un tamaño de la cabeza anormalmente pequeña ( microcefalia ), y problemas de conducta.

• Las mujeres con PKU y los niveles de fenilalanina no controlados también tienen un mayor riesgo de pérdida del embarazo .

La fenilalanina juega un papel en la producción corporal de melanina, el pigmento responsable del color de la piel y del cabello. Por lo tanto, los niños con esta afección usualmente tienen un cutis, cabello y ojos más claros que sus hermanos o hermanas sin la enfermedad.

Las etapas del desarrollo habitual, la edad en la que el niño se sienta y habla, a veces, se alcanzan a la edad normal, pero, de ordinario, se retrasa. En la edad límite en que debe esperarse que el niño normalmente realice estos actos, el 35% no puede andar y el 63% no puede hablar.

Debe ser tratado tempranamente para evitar la acumulación de este aminoácido en la sangre y evitar así un daño en el desarrollo del cerebro. Aquellos que modificaron sus conductas alimenticias a tiempo, tendrán un desarrollo completamente normal.

Diagnóstico

El diagnóstico debe ser precoz, por lo que se han puesto en marcha, programas estatales de en los que se hace obligatorio hacer a todo recién nacido la prueba del "Tamiz Neonatal" para poder detectarlo. No se puede esperar a detectar síntomas convencionales ya que para entonces puede ser tarde.

Esta prueba se realiza entre las 48 horas y los 10 primeros días de nacimiento para detectar errores innatos del metabolismo, entre los que se encuentra el hipotiroidismo y la fenilcetonuria.

Es suficiente con una pequeña muestra de sangre del bebé: se le pincha en el talón, la sangre se impregna en un papel especial y se manda  para ser analizada en un laboratorio bioquímico especializado para que se analice si existe en la sangre una cantidad mayor de lo normal de fenilalanina. Es una prueba muy certera cuando se realiza, como se recomienda, 24 horas después del nacimiento y antes de los siete primeros días.

Si la prueba de detección inicial es positiva, se requieren exámenes posteriores de sangre y orina para confirmar el diagnóstico.

Descubrir que tu bebé tiene PKU es algo totalmente inesperado. La mayoría de los padres jamás han oído hablar de PKU por lo que pueden estar atemorizados y confusos

El diagnostico bioquímico presintomatico

Consiste en identificar a los pacientes mediante la cuantificación sanguínea de Phe de todos los recién nacidos aparentemente sanos. En los programas de TN para PKU, los valores de corte para distinguir entre sanos y enfermos varían dependiendo el método analítico empleado; el criterio más unificado es un valor de Phe > 2mg/dL (>120 µmol/L); por lo tanto todo neonato cuya Phe se encuentre en dicho valor, debe considerarse como caso probable de PKU y debe someterse a estudios que confirmen o descarten la enfermedad. La confirmación del caso se realiza con la determinación de Phe y Tyr séricas mediante espectrometría de masas de tándem (MS/MS), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) o con ambos estudios. Si los niveles de Phe son >120µM, la concentración sérica de Tyr es normal o 2, se confirma el diagnostico de HPA.

Tratamiento

La fenilcetonuria es una enfermedad que se puede tratar. El tratamiento comprende una dieta muy baja en fenilalanina, especialmente cuando el niño está creciendo. La dieta se tiene que seguir en forma estricta. Esto requiere la supervisión exhaustiva por parte del médico o del dietista certificado y la cooperación de los padres y del niño. Aquellos pacientes que continúan con la dieta hasta la vida adulta tienen una mejor salud física y mental que quienes no lo hacen. Una "dieta de por vida" se ha convertido en la pauta que la mayoría de los expertos recomiendan. Es especialmente importante que las mujeres que presentan fenilcetonuria sigan la dieta antes de la concepción y durante todo el embarazo.

Hay grandes cantidades de fenilalanina en la leche, los huevos y otros alimentos comunes. El edulcorante artificial Nutrasweet (aspartamo) también contiene fenilalanina. Cualquier producto que contenga aspartamo se debe evitar.

Hay muchas leches en polvo especiales hechas para bebés con fenilcetonuria. Estas se pueden usar como una fuente de proteína, con un contenido extremadamente bajo en fenilalanina y balanceada con respecto a los aminoácidos esenciales restantes. Los niños mayores y los adultos usan una leche en polvo distinta que proporciona proteína en las cantidades que ellos necesitan. Las personas con fenilcetonuria necesitan tomar la leche en polvo todos los días por el resto de su vida.

Tomar suplementos, como el aceite de pescado, para reemplazar los ácidos grasos de cadena larga faltantes de una dieta estándar libre de fenilalanina puede ayudar a mejorar el desarrollo neurológico, incluso la coordinación motriz fina. Asimismo, se pueden necesitar otros suplementos específicos, como el hierro o la carnitina.

Expectativas (pronóstico)

Se espera que el desenlace clínico sea muy alentador si la dieta se sigue estrictamente, comenzando poco después del nacimiento del niño. Si el tratamiento se retrasa o el trastorno permanece sin tratamiento, se presentará daño cerebral. El desempeño escolar se puede deteriorar levemente.

Si no se evitan las proteínas que contengan fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir a discapacidad mental hacia el final del primer año de vida.

Posibles complicaciones

Si este trastorno no recibe tratamiento, se presenta discapacidad mental grave. El trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) parece ser un problema común en quienes no siguen estrictamente una dieta muy baja en fenilalanina.

Conclusión

La fenilcetonuria es una enfermedad que hay que tratar desde niño para que no haya daños de mayor gravedad y esto se consigue con buena información para los padres al principio para que sepan lo que tienen que hacer, es decir, que deben darle al niño una 9 dieta restringida, y ellos se lo puedan transmitir a su hijo/a cuando crezca para que él y todos los de su alrededor lo traten como algo normal. En cuanto a los avances solo debo decir que poco a poco se está estudiando más esta enfermedad y que por tanto probablemente tengamos resultados, aunque algunos de los que he citado anteriormente, en mi opinión, sean más peligrosos que seguir llevando una dieta especial.

Bibliografías

Folling, R. Ueber Ausscheidung Phenylbrenztraubensaeure en Harn von den als Stoffwechselanomalie en Verbindung Imbezillitaet MIT. Ztschr. Physiol. Chem. 227: 169-176, 1934. Jervis, G. A. Phenylpyruvic oligophrenia deficiency of phenylalanine-oxidizing system. Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 82: 514-515, 1953.

Genetics Home Referencs. PAH, Published: May 8, 2011

BasededatosdelgenPAH. http://www.pahdb.mcgill.ca/PahdbSearch.php?SearchValue=p.R261Q&SearchField=mut_name&SearchOrderedField=id_mut&SearchAscDesc=ASC&Submit=Submit&MenuSelection=Mutation http://www.medigraphic.com/pdfs/actpedmex/apm-2012/apm126g.pdf Antenor-Dorsey, J. A., Hershey, T., Rutlin, J., Shimony, J. S., McKinstry, R. C., Grange, D. K., et al. (2013). White matter integrity and executive abilities in individuals with phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism, 109(2), 125-131 White, D. A., Connor, L. T., Nardos, B., Shimony, J. S., Archer, R., Snyder, A. Z., et al. (2010). Age-related decline in the microstructural integrity of white matter in children with early- and continuously-treated PKU: a DTI study of the corpus callosum. Molecular Genetics and Metabolism, 99(Suppl 1),S41-S46.

Autor:

Lizbeth Tornero.