Papilomavirus en mamíferos marinos

Conocimientos generales

Los papilomavirus son agentes responsables de lesiones tumorales, generalmente benignas, que afectan la piel y las mucosas de diferentes zonas del cuerpo, tanto de animales acuáticos como terrestres incluido el hombre, y resultantes de un sobrecrecimiento del tejido epitelial con aumento de la vascularización (Cheville, 1994 y Cossart et al., 1995; Tachezy et al., 2002; Antonsson y Hansson, 2002 y Bernard, 2005).

La mayor parte de las investigaciones acerca de estos agentes biológicos se han realizado en humanos, donde se describen más de 200 tipos de virus (De Villiers et al., 2004) y se han empleado modernos procedimientos para la caracterización de dichos agentes, que permitieron la descripción de sus genomas. A pesar de que las investigaciones en animales no marchan al mismo ritmo que en humanos, en los últimos años se han identificado más de 50 virus asociados a la presencia de las lesiones típicas de la enfermedad y resulta curioso que varios de ellos afectan a mamíferos marinos, lo que indica un salto de calidad en el nivel diagnóstico de este tipo de afecciones en especies donde los estudios han sido limitados, por no considerarse éstos, animales de interés zootécnico.

Teniendo en cuenta que es en mamíferos terrestres, incluido el hombre, donde se ha logrado profundizar en los conocimientos acerca de la enfermedad (De Villiers et al., 2004; Zur Hausen, H. 2009), así como la similitud de los agentes que, aunque se consideran especie específicos, causan lesiones muy similares en cuanto a localización y características clínicas (Antonsson et al., 2000 y Antonsson y Hansson, 2002), en esta revisión se incluyeron investigaciones realizadas en humanos y otros mamíferos que permitan extrapolar estos conocimientos a los mamíferos marinos y específicamente a los cetáceos.

Estructura y organización genómica

Los papilomavirus son pequeños virus epiteliotrópicos que pertenecen a la familia papillomaviridae. Tienen una doble cadena de ADN circular y encapsidado, con escasamente 8.000 pares de bases, no poseen envoltura y sus partículas virales tienen un diámetro aproximado de 55- 60 nm. Su cápsida es icosaédrica y está compuesta por 72 capsómeros (Garcea y Chen, 2007).

La estructura de estos virus es compartida con todos los tipos secuenciados hasta la fecha, consta de varios genes u "open reading frames" (ORF) de dos tipos diferentes: hasta 7 genes de expresión temprana "early" (E1-E8), cuya expresión se traduce en proteínas implicadas en la regulación y replicación viral, y 2 genes de expresión tardía o "late" (L1, L2) cuya expresión genera las proteínas para el ensamblaje de la cubierta viral, la cápsida. Presentan además una región de control, denominada "long control region" (LCR), que será la encargada de controlar la expresión de los genes tempranos E6 y E7 (Howley y Lowy, 2001; Garcea y Chen, 2007).

Mientras que los genes de expresión temprana difieren notablemente en su secuencia entre los diferentes tipos de PVs, los genes de expresión tardía presentan notables similitudes entre ellos. Esta peculiaridad convierte estos genes, especialmente la L1, en la diana principal de la detección de ADNs virales por métodos "consenso" al contrario de la detección "tipo específica" que utilizará genes con alta variedad intertipo como E6 y E7 (De Villiers et al., 2004)

Replicación de los papilomavirus

El ADN de los PVs puede aparecer en forma episómica o integrado en el genoma de las células infestadas. La replicación de los ADN es plasmídica y vegetativa, la primera tiene lugar en células de la primera porción epidérmica inferior, en las que el ADN viral episómico se encuentra en un alto número de copias. Por su parte la replicación vegetativa solo tiene lugar en células diferenciadas, en las que naturalmente no hay síntesis de ADN (Bravo y Alonso, 2007).

Etiología. Modo de transmisión

Aún cuando se desconocen algunos aspectos sobre la etiología y el modo de transmisión de la papilomatosis en delfines nariz de botella (Tursiops truncatus), la mayoría de las investigaciones refieren al papilomavirus como agente causal, teniendo en cuenta aislamientos realizados a partir de lesiones típicas de la enfermedad (Renner et al., 2004) y la forma de transmisión venérea como la más común, al observar una elevada frecuencia de presentación en varias especies de cetáceos en zonas determinadas (Van Bressem et al., 1996 y Bossart et al., 2005; Bossart et al., 2008 y Van Bressem et al., 2009). Sin embargo numerosas investigaciones sugieren la existencia de agentes específicos para cada especie de cetáceo, al comprobar la ausencia de lesiones en delfines mulares del atlántico confinados en un área junto a una orca afectada (Bossart et al., 1996).

Los papilomavirus se transmiten por contacto directo, generalmente la transmisión se asocia con pequeños traumatismos o abrasiones de la piel (PVs cutáneos) y por contacto sexual (PVs genitales) (Egawa, 2003; Silverberg, 2004). También es posible la transmisión vertical (PVs respiratorios) que se realiza de la madre al feto a través de la placenta o del canal del parto en el momento del nacimiento (Cason y Mant, 2005).

Estos virus tienen preferencia por el epitelio escamoso, sobre todo la unión escamo-columnar, particularmente en la "zona de transformación" y se cree que penetra al organismo a través de pequeños cortes o abrasiones de la piel o las mucosas (Crum y Cibas, 1997 y Beutner, 1997). Dependiendo de una variedad de factores pobremente entendidos, la infección puede permanecer latente o volverse productiva (Kurman et al., 1992 y Blaustein, 1994). Así se demostró que marsopas comunes que compartían un recinto con una de ellas infectada, tampoco desarrollaron lesiones, sugiriendo que estas fueron inmunes o presentaron una infección subclínica. Esto puede relacionarse con la patogenicidad del virus, si conocemos que existen varios serotipos del mismo (Van Bressem et al., 1999). Los papilomavirus son especie específicos, por lo que no existe riesgo para la salud humana por contacto con animales afectados (Kennedy, 2001).

Los mamíferos marinos están expuestos a una variedad de carcinógenos potenciales, que incluyen virus oncogénicos como los gammaherpesvirus y los virus del papiloma (Bossart, 2005). En la mayoría de las especies los tumores benignos causados por estos virus pueden regresar espontáneamente, persistir o transformarse en un tumor maligno. En infecciones latentes la superficie epitelial es el sitio más común de infección en humanos y animales, activándose hasta formar lesiones cutáneas severas bajo condiciones que causan inmunosupresión (Sundberg et al., 2000; Jenson et al., 2001; Lee y Laimins, 2007).

La infección latente se define como el mantenimiento de una infección viral sin la producción de virus infeccioso, en la que el ADN viral permanece en el núcleo como una molécula libre, circular, llamada episoma. En general no muestra efecto citopático (Mc. Cance, 1998). En la infección productiva la replicación del ADN viral ocurre de manera independiente al ADN cromosomal, este proceso ocurre especialmente en células superficiales, estimulado por factores transcripcionales específicos de diferenciación celular. Se relaciona con la maduración epitelial y a su vez con la estimulación de queratina y otras proteínas de envoltura como la involucrina. El proceso termina con la producción de proteínas de la cápsida y el ensamblaje de nuevas partículas virales. Estas células sí muestran efectos citopáticos característicos de la infección por papilomavirus (Blausteins, 1994; Crum y Cibas, 1997).

Estos virus son responsables de una proliferación invasiva de pequeñas verrugas en la piel y membrana mucosa del sistema digestivo (Lambertson et al., 1987 y Bossart et al., 1996). Estas verrugas pueden sufrir una regresión espontánea mediada por la respuesta inmune, probablemente por células T (sobre todo las CD4 y CD8). Algunas infecciones del papilomavirus no retroceden espontáneamente y pueden progresar a la formación de tumores epiteliales. El impacto de estas lesiones es mucho mayor en animales inmunosuprimidos, lo que se comprobó mediante pruebas hematológicas y conductuales en animales enfermos (Nicholls y Stanley, 2000).

Se refiere que todos los papilomavirus presentan en su genoma características estructurales y de organización similares y contienen dos genes específicos denominados E6 y E7, que inducen el desarrollo de lesiones precursoras de cáncer. Los genes E6 y E7 son considerados "oncogenes", pues las proteínas que generan interfieren con los controles normales del crecimiento y proliferación celular (Woodruff, 2005; Lee y Laimins, 2007).

En algunos animales como en el caso de las orcas se ha podido observar que la incidencia de la enfermedad es un problema cíclico, ya que las lesiones empeoraban en los meses de abril, mayo y junio de lo que se dedujo una relación con el fotoperiodo más prolongado (Solórzano, 1992).

Diagnóstico de la enfermedad

El diagnóstico clínico es, generalmente en todas las enfermedades, el más factible y práctico por requerir solo un mínimo de recursos para su realización. En el caso de la Papilomatosis la valoración del número y localización, así como de las características macroscópicas de las lesiones, constituye el elemento de mayor relevancia para la aproximación diagnóstica; ya que es considerada como una enfermedad donde no se muestra una signología manifiesta que afecte el estado general y con ello el comportamiento de los animales. El estudio de las alteraciones de las células y tejidos procedentes de las formaciones tumorales y áreas aledañas mediante el empleo de técnicas histopatológicas, contribuye sin dudas a la confirmación de la enfermedad (zur Hausen, 2009).

Los papilomas se observan como lesiones aplanadas, que pueden ser rugosas o lisas, muchas veces circunscritas y que aparecen en diferentes partes del cuerpo. Se han observado papilomas en la piel, en zonas genitales, en la lengua, en la faringe, y en el primer compartimiento gástrico de los cetáceos (Lambertson et al., 1987; De Guise et al., 1994; Vam Bressem et al., 1994; Van Bressem et al., 1999 y Renner et al., 1999).

Existe un amplia distribución de lesiones papilomatosas en las diferentes especies de cetáceos. Se han encontrado en la lengua de los odontocetos (ballenas dentadas) tanto en vida libre como en cautiverio, y de los misticetos (ballenas verdaderas o con barbas) de vida libre. En general las lesiones son focales y distribuidas al azar. Existen reportes de lesiones simétricas bilaterales en las axilas y sobre el pedúnculo de orcas (Bossart et al., 1996).

En las belugas, los papilomas gástricos son identificados en el primer compartimiento del estómago como localización más común y se describen como verrugas bien definidas de color blanquecino con un centro compuesto de pequeñas papilas filamentosas (Van Bressem et al., 1994). La presencia de estas formaciones en 8 de 24 belugas necropsiadas entre 1988 y 1990, sugieren una epizootia durante este período, ya que las lesiones no han sido observadas con tanta frecuencia desde entonces (De Guise et al., 1994).

Las lesiones papilomatosas típicas pueden definirse clínicamente en dos formas generales, ya sean planas y con base amplia o unidas por un pedúnculo. Las alteraciones cutáneas iníciales suelen ser pápulas de superficie rosada o pigmentada, con una base de implantación pequeña, que les confiere un aspecto más o menos pediculado. En su evolución confluyen formando placas elevadas, con digitaciones secas o incluso hiperqueratósicas, con aspecto de coliflor o de cresta de gallo. Si éstas continúan extendiéndose, pueden formar grandes placas infiltradas, que pueden desdibujar las características anatómicas de la zona en la que asientan (Mc. Cance, 1998).

En la zona genital se observan placas circunscritas en la superficie de la mucosa de variable tamaño. Estos crecimientos se refieren como tumores benignos. Las lesiones cutáneas tienen apariencia elevada y frecuentemente son rugosas, mientras que las lesiones en las mucosas varían en color y tienen una superficie irregular. El tamaño varía desde unos pocos milímetros hasta alrededor de 20cm (Kennedy, 2001). Estudios realizados en un delfín nariz de botella macho de aproximadamente 24 años de edad, mantenido durante 20 años en cautiverio, se demostró la presencia de lesiones genitales, que al examen clínico se observaron como formaciones múltiples unidas de coloración blanca, de 0,5 -1cm de diámetro, que variaron en severidad pero nunca desaparecieron en un periodo de tres años (Renner et al., 2004).

En las orcas se encontraron papilomas cutáneos descritos como neoformaciones de color grisáceo oscuro, localizados frecuentemente en la superficie externa de los pliegues de las aletas pectorales y en áreas cercanas al pedúnculo, con superficie en forma de coliflor y crecimiento lento, que llegaron a medir hasta 15 cm2 de área (Solórzano, 1992).

Además de los hallazgos clínicos se utilizan otros métodos de diagnóstico de la enfermedad, que incluyen la observación al microscopio óptico de cortes histológicos de los tejidos afectados; en el que se observan cambios específicos en la arquitectura celular, en el patrón de crecimiento y en la apariencia del núcleo. Mediante observación al microscopio electrónico se puede apreciar la estructura icosaédrica y el diámetro de las partículas virales, con una precisión del 10 al 50% y alteraciones más profundas de los queratinocitos. El uso actual de técnicas mucho más específicas como la Inmunohistoquímica, la Hibridación y la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), permiten elevar la certeza del diagnóstico.

Las características histológicas de las lesiones incluyen una marcada hiperplasia epidérmica, con la consecuente degeneración hidrópica, hiperqueratinización e infiltraciones linfocíticas variables. A la observación en el microscopio electrónico, se describen pequeñas partículas virales intranucleares de forma hexagonal de 55 nm de diámetro, consistentes con el papilomavirus (Kennedy, 2001 y Moeller, 2001).

El estudio directo del virus es muy difícil y actualmente no se dispone de un método para multiplicarlo en cultivos celulares, ya que requiere de células diferenciadas para su replicación y estas células no pueden mantenerse vivas en cultivo (Bernard et al., 1994 y Herrera y Restrepo, 2005), por lo que el uso de técnicas específicas como la inmunohistoquímica y las técnicas moleculares se mantienen como las más efectivas.

Papilomavirus en Humanos

Los papilomavirus son los virus que más se relacionan con neoplasias benignas y malignas en los humanos (Chan et al., 1995). Hace aproximadamente 35 años que fue postulada la asociación del cáncer cervical con los papilomavirus humanos (HPV). En la actualidad esta familia heterogénea de virus se han establecido en importantes tumoraciones en el hombre, además de en el cuello del útero, se ha demostrado su responsabilidad en cánceres de la región anogenital (90%), en la cabeza y el cuello (50%). Existen también varios tipos específicos que han sido vinculados con ciertos tumores cutáneos (zur Hausen, 2009).

Se han identificado más de 200 tipos de HPV hasta la fecha, de ellos más de 50 tipos se han encontrado infectando el tracto genital. Estos virus en el hombre se clasifican de acuerdo a su potencial oncogénico; los de bajo riesgo incluyen los tipos: 6, 11, 40, 42-45, 53-55, 57, 67, 69, 71 y 74 mientras que dentro de los que se consideran de alto riesgo están los tipos: 16, 18, 31-35, 51, 52, 56, 58, 66, 68, 70 y 73 (De Villiers et al., 2004 y McMurray et al., 2001) y como probablemente oncogénicos se han clasificados además, los tipos 26, 53, y 66. Estos virus pueden infectar tanto de forma individual como coinfectar de formas múltiples (Munoz et al., 2003).

Las vacunas en contra de los tipos 16 y 18 de HPV de alto riesgo producida por los Laboratorios Merck (Sharpe&Dohme), fueron aprobadas en el 2006 y representan las primeras vacunas preventivas directamente desarrolladas para proteger contra un cáncer (carcinoma del cuello del útero) humano muy importante. La reciente publicación de los primeros resultados de esta vacuna del VPH en humanos puede considerarse, sin duda, el principio del fin del cáncer cervical. A partir de aquí empieza una nueva era en la que un programa de vacunación eficiente, debe conseguir hacer realidad la erradicación de esta enfermedad.

Papilomavirus en mamíferos marinos

Lesiones papilomatosas múltiples en forma de condilomas, verrugas y/o tumores malignos se han descrito en más de 30 especies del suborden Mysticeti, Odontoceti y Pinnipedia (Newman y Smith, 2006). Algunos de estos tumores se encontraron asociados a los papilomavirus, mientras que en otros se asume su participación. El desarrollo de papilomas orales y carcinomas de células escamosas en delfines Tursiops truncatus, puede inducir la transformación maligna de lesiones papilomatosas (Bossart et al., 2005). Una alta prevalencia de papilomas orogenitales se documentaron en cetáceos en vida libre (Van Bressem et al., 1996; Bossart et al., 2005). Esta alta frecuencia de presentación de dichos tumores en mamíferos marinos refleja la presencia de una enfermedad infecciosa emergente (Van Bressem et al., 2009 y Bossart, 2011).

Partículas virales de PVs se observaron en asociación con lesiones genitales en cachalotes (Lambertson et al., 1987), en delfines oscuros (Lagenorhynchus obscurus), en marsopas (Phocoena spinipinnis) (Van Bressem et al., 1996) y en orcas (Orcinus orca) (Bossart et al., 1996). Además de las observaciones realizadas en delfines Tursiops truncatus, se documentó también la presencia de lesiones papilomatosas en otros pequeños cetáceos (Lagenorhynchus obscurus, Phocoena spinipinnis, Delphinus capensis) (Van Bressem et al., 1996). Papilomas escamosos y fibropapilomas se identificaron en piel, superficie del pene y en la lengua de misticetos (Geraci et al., 1987) y se observaron partículas virales en cortes de papilomas gástricos en belugas (Delphinapterus leucas) (Martineau et al., 2002).

En manatíes de la Florida (Trichechus manatus latirostris) también se identificaron papilomas cutáneos con lesiones productivas producidas por un nuevo tipo de PVs, (TmPV) (Bossart et al., 2002, Rector et al., 2004) y se han detectado un grupo de animales con anticuerpos de TmPV tanto en cautiverio como en vida libre (Dona et al., 2011). Más recientemente se reconocieron lesiones papilomatosas en la zona ventral de la lengua de un oso marino (Ursus maritimus), relacionadas con la presencia de otro nuevo tipo viral, UmPV-1 (Stevens et al., 2008).

En últimos años, se ha publicado la secuencia nucleotídica de los genomas completos de 4 tipos de papilomavirus de cetáceos: PsPV1 de marsopas Phocoena spinipinnis, registrado en el GenBank con número de acceso NC_003348; y 3 tipos de PVs de delfines Tursiops truncatus, TtPV-1, TtPV-2 y TtPV-3, registrados con los números de acceso EU240894, NC_008184 y EU240895 (Rehtanz et al., 2009). El PsPV1 se asoció con verrugas genitales de dos marsopas de las costas de Perú (Van Bressem et al., 2007). TtPV-1 y TtPV-3 se detectaron en una lesión del pene de un delfín nariz de botella bajo condiciones controladas en un parque acuático en Portugal (Rector et al., 2006), mientras que TtPV2 se demostró asociado a una lesión genital de otro delfín nariz de botella pero en vida libre en el Puerto de Charleston, Carolina del Sur, E.U (Rehtanz et al., 2006). La secuencia completa de nucleótidos de TtPV-1 consta de 8089 pares de bases (pb), y un contenido de guaninas/citocinas (GC) de un 42%, el TtPV-2 posee 7866 pb con un 46% de GC y el TtPV-3 tiene 7915 pb con un 44,2% de GC (Rector et al., 2008). Existen también recientes evidencias de un segundo tipo de PsPV (Van Bressem et al., 2007).

Recientemente se acaba de clonar y secuenciar los genomas completos de otros 5 nuevos papilomavirus en cétaceos por Gottschling et al. (2011). Los PVs reportados por estos investigadores fueron: DdPV-1 en el delfín Delphinus delphis, una variante de TtPV-3 en el delfín Lagenorhynchus acutus, y en marsopas Phocoena phocoena se detectaron el PphPV-1, PphPV-2 y PphPV-3.

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Autor:

PhD. Danilo Cruz Martinez 1

PhD. Maritza Barrera Valle. 2

• 1. Acuario nacional de Cuba

• 2. Centro Nacional de sanidad agropecuaria