Resumen
Se conoce como osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos (ONAB) a la exposición crónica de hueso necrótico en los maxilares, en pacientes cuyo denominador común es el uso de bifosfonatos y se considera una complicación seria; el cuadro, reportado por primera vez el año 2003, se ha relacionado con factores de riesgo: tipo de bifosfonato (BF), vía de administración, duración de tratamiento, edad, tabaquismo, esteroides, y antecedentes odontológicos, como enfermedad periodontal, exodoncias previas y prótesis desadaptadas entre otras.
Los BF son sustancias inhibidoras de la reabsorción ósea, usadas para el manejo de mieloma múltiple, eventos óseos relacionado al cáncer, metástasis, osteoporosis y enfermedades óseas de diversa índole.
No se conoce el mecanismo exacto por el cual los BF producen osteonecrosis y hasta el momento ningún estudio ha demostrado una relación causa-efecto. Parece ser provocada por la combinación de inhibición osteoclástica, privación de aporte vascular y falta de remodelación ósea, impidiendo el recambio óseo normal; lo que se atribuye a la capacidad que poseen estas sustancias de interrumpir la proliferación celular tumoral y la angiogénesis.
La Asociación Americana de Cirugía Maxilofacial (AAOMS) el año 2007 define ONAB como exposición ósea por más de 8 semanas, con historia de tratamiento con BF y exento de radioterapia en la región maxilofacial.
La clasificación AAOMS actual (2009), abarca cinco etapas, desde "riesgo" que incluye a pacientes expuestos a bifosfonatos; hasta la etapa 3, en que se halla hueso expuesto con fístulas supuradas y osteólisis extensa.
Debido a su morbilidad falta de límites del hueso necrótico, se recomienda una conducta conservadora, con utilización de antisépticos locales y antibióticos en caso de infección; recurriendo al desbridamiento óseo superficial en exposiciones amplias y reservándose la resección quirúrgica con reconstrucción inmediata a la etapa 3.
Se ha propuesto diversas terapias coadyuvantes como el uso de oxígeno hiperbárico, ozonoterapia y láser, pero ninguna aún ha demostrado resultados predecibles.
Es fundamental la prevención, dándole el enfoque multidisciplinario que merece un paciente de gran complejidad, evaluando las posibilidades terapéuticas locales y sistémicas, incluyendo la suspensión del bifosfonato, en coordinación con el médico tratante.
Summary
The necrotic chronic bone exposure in the jaws, in patients whose common denominator is the use of bisphosphonates, is known nowadays as Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the Jaws (BRONJ) and is considered to be a serious complication. BRONJ, reported for the first time on 2003, has been linked to risk factors such us: bisphosphonate (BF) type and route of administration, duration of treatment, age, smoking, steroids, and dental history as periodontal disease, previous tooth extraction and misfit dentures, among others.
The BP are potent inhibitors of bone resorption and bone remodeling, used for the management of multiple myeloma, bony events related to the metastatic cancer; likewise, they are used in osteoporosis and bony diseases of diverse nature.
The exact mechanism whereby the BF produce osteonecrosis is not known, and so far no study has shown a causal relationship. Seems to be caused by a combination of osteoclastic inhibition, deprivation of vascular supply and a lack in osseous remodeling, preventing the bony normal turnover; which is attributed to the ability of these substances have to stop tumor cell proliferation and angiogenesis.
The American Association of Oral and Maxillofacial Surgery (AAOMS) the year 2007 defines ONAB as a bony exposure for more than 8 weeks, with current or previous treatment with a bisphosphonate, and no history of radiation therapy to the jaws. The current AAOMS classification (2009) includes five stages, from "risk" that encloses patients exposed to BP; up to the "stage 3", in which there is exposed and necrotic bone with pain, infection and extensive osteolisis.
Due to the lack of limits of necrotic bone, is recommended a conservative debridement of necrotic bone, pain control, use of antimicrobial oral rinses and infection management, in large expositions and reserving for "stage 3" surgical resection with immediate reconstruction. It has been proposed various adjuvant therapies such as the use of hyperbaric oxygen, ozone therapy and lasers, but none has yet demonstrated predictable results.
Prevention is essential, giving the multidisciplinary approach that deserves a very complex patient, assessing local and systemic therapeutic options, including withdrawal, in coordination with the treating physician.
1. INTRODUCCIÓN
1.1. Justificación
Los bifosfonatos (BF) son inhibidores de los osteoclastos, que han demostrado ser altamente eficaces en el tratamiento tanto sintomático, como preventivo de procesos caracterizados por osteólisis osteoclásticas como las de mieloma múltiple, metástasis ósea (por ejemplo de cáncer de mama, próstata y pulmón), hipercalcemia maligna. Son usados ampliamente en el tratamiento de osteoporosis (post menopausia e inducida por glucocorticoides o terapia antihormonal), enfermedad de Paget y otras lesiones óseas.
A partir del 2003, se comenzaron a documentar casos de necrosis óseas maxilares y mandibulares, tras exodoncias, cirugía endodóntica y espontáneamente, en pacientes en quienes la única variable común fue la terapia con BF. Estas lesiones, de severas implicaciones clínicas, constituyeron un reto terapéutico por su carácter refractario a los algoritmos determinados para patologías de características similares, como son la osteorradionecrosis y las osteomielitis.
La variabilidad clínica con la que se presentan y la repercusión sobre la calidad de vida, especialmente en los casos graves y extensos, en pacientes oncológicos cuyas expectativas de supervivencia son limitadas, y en que no se dispone de un tratamiento efectivo, conllevaron a la necesidad de seguir investigando el papel de los BF en el desarrollo de estos casos de necrosis del área maxilofacial, de esclarecer su causa, minimizar la incidencia y protocolizar los tratamientos; por supuesto, fomentando su divulgación científica.
Las investigaciones precedentes han dejado varios problemas planteados y los datos recogidos son todavía insuficientes; a pesar de existir un millar de publicaciones, la osteonecrosis asociada a bifosfonatos (ONAB) sigue siendo una patología poco comprendida desde su nomenclatura, tratamiento, epidemiología y fisiopatología.
El presente trabajo intenta, en primera instancia, exponer el mecanismo de acción de los bifosfonatos, su importancia en el tratamiento de diversas enfermedades, sus efectos adversos y las consideraciones en cuanto costo/beneficio.
Posteriormente se describen las características de la ONAB, fundamentalmente su presentación clínica y la importancia del diagnóstico temprano; seguidamente se explican los resultados de diversas terapéuticas instauradas.
Por último, con fines ilustrativos se presentan casos clínicos cuyos variados hallazgos se equiparan con aquellos descriptos en la literatura. Los parámetros a examinar serán los factores de riesgo, tratamiento con BF (tipo y tiempo de administración), infecciones orales, tratamientos odontológicos y maniobras quirúrgicas.
1.2. Objetivos
v Suministrar información que sirva para facilitar el diagnóstico clínico de las osteonecrosis asociadas a bisfosfonatos por parte de odontólogos generales, cirujanos maxilofaciales y estomatólogos.
v Recoger datos con el fin de plantear estrategias para preservar la salud bucal, antes, durante y después de instaurarse el tratamiento con bifosfonatos.
v Describir las medidas preventivas más apropiadas para limitar el número de casos de esta patología, ante los conocimientos actuales.
v Detallar los algoritmos actuales para las diferentes etapas de la osteonecrosis.
2. DESARROLLO
2.1. BIFOSFONATOS
2.1.1. Antecedentes
Bifosfonatos (BF) son compuestos sintéticos desarrollados en la industria química desde principios del siglo pasado como agentes anticorrosivos y antisarro; en función de su habilidad de inhibir la formación de depósitos de calcio, a partir de 1960 se comenzaron a utilizar en el tratamiento de formaciones patológicas de cristales de fosfato de calcio (1).
La primera generación de BF no contenían nitrógeno (etindronato y clodronato), la segunda generación contenían nitrógeno y tenían diferente mecanismo de acción, caracterizado por una mayor afinidad al hueso y poder antireabsortivo. En 1995 se aprobó el primer bifosfonato intravenoso: Pamidronato (1). Ese mismo año la FDA aprobó el uso de alendronato para la prevención y tratamiento de las osteoporosis posmenopáusica e inducida por corticoides y poco tiempo después el ácido zolendrónico para el tratamiento de mieloma múltiple (MM) y metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata, mama, pulmón y colon principalmente (2).
Los BF son análogos de los pirofosfatos, polifosfatos naturales que se unen a los cristales de hidroxiapatita y son degradados por las fosfatasas alcalinas, consisten en dos ácidos fosfónicos unidos a una molécula de oxígeno (estructura fósforo-Oxígeno-fósforo); mientras que los BF tienen a los ácidos fosfónicos unidos por una molécula de carbono (estructura P- C-P). Los dos ácidos fosfónicos ocasionan que los BF se adhieran a la superficie de los cristales de hidroxiapatita en el hueso, principalmente en sitios de remodelación activa; por ello son capaces de modular el recambio óseo y disminuir su remodelado cuando existe una reabsorción excesiva (3). Los dos radicales unidos al carbono (4), lo hacen prácticamente inaccesible a la hidrólisis enzimática o química.
Figura 1: Estructura química del pirofosfato (izquierda) y bifosfonato (derecha)
Las propiedades del BF varían en función de la cadena que se una a los radicales del carbono, lo cual determina el surgimiento de las diferentes generaciones de BF (5). La cuarta generación es 10.000 veces más potente en su efecto inhibitorio de la resorción ósea y tiene escasos efectos sobre la mineralización con respecto a la primera.
Los osteoclastos (OC) absorben los BF que se hallan fuertemente unidos a los cristales de hidroxiapatita. Una vez que son absorbidos los BF ejercen su acción, según la naturaleza de las cadenas R1 y R2 en general actúan (6):
v Impidiendo la función normal de proteínas intracelulares reguladoras como Ras y Rho, lo que inhibe el reclutamiento o diferenciación de los precursores de OC.
v Interfieriendo en la cadena del ácido mevalónico y en la formación de geranyl-geranyl-P, lo que lleva a la apoptosis del osteoclasto.
v Induciendo la síntesis por parte de los osteoblastos (OB) de un factor soluble que inhibe directamente la función de los osteoclastos y sus precursores.
El resultado es un decremento en el número de unidades remodeladoras activas y disminución en el índice de reabsorción de cada unidad. Indirecta y más lentamente, la función osteoblástica y la formación ósea disminuyen.
El beneficio clínico es el aumento de la densidad mineral ósea (DMO) que resulta de la reducción del espacio de remodelado como consecuencia de la disminución de dichas unidades (7).
Los BF son absorbidos, almacenados y excretados prácticamente inalterables del organismo. La biodisponibilidad de una dosis oral de BF es del 1 al 5%. La absorción se realiza por difusión pasiva en estómago e intestino y disminuye en presencia de calcio, xantinas y alimentos ácidos, por lo que se recomienda que su administración sea alejada de las comidas.
Entre 20 y 80% del BF absorbido es captado por el hueso (20% para el clodronato, 50% para el etidronato y mucho más para el pamidronato y el alendronato). Esta captación, se incrementa en condiciones de alto remodelado óseo. La vida media en el plasma es de aproximadamente una hora, mientras que en el tejido óseo alcanza una vida media de 10 años. El pamidronato puede depositarse en el hígado y bazo, y cuando se administra en forma endovenosa y rápida puede formar complejos con metales y agregarse en el riñón, ocasionando insuficiencia renal (3).
2.1.2. Rol en la osteoporosis
La osteoporosis es una enfermedad heterogénea que puede deberse a deficiencia hormonal (postmenopausia y androgénica), iatrogénica (inducida por corticoterapia), física (inmovilización) y genética (juvenil y asociada a OI) (8).
Cuando la actividad osteoclástica excede la formación ósea se produce un desequilibrio en la remodelación ósea. La finalidad del tratamiento con BF en pacientes con osteopenia u osteoporosis, es reducir la incidencia de fracturas, incrementando la densidad mineral ósea (DMO) y restaurando el balance de la remodelación ósea, de modo que previene efectivamente la progresión de pérdida ósea y el deterioro de su estructura (4).
El régimen de tratamiento para los principales compuestos comercializados es el siguiente:
v Alendronato: la dosis recomendada es 70 mg a la semana.
v Etindronato: 400 mg diarios por dos semanas cada 3 meses.
v Risendronato: 5 mg diarios.
v Ácido zolendrónico: 5 mg anual.
El tratamiento con BF, suprime rápidamente los índices bioquímicos de resorción ósea, con una reducción de 50% del nivel basal en el primer mes de terapia, 70% a los 3 meses. Los índices de formación se estabilizan tras 6 a 12 meses de tratamiento y se produce un modesto incremento de la DMO que alcanza una meseta después de 2 años en fémur proximal y en columna lumbar una velocidad menor (75%) durante varios años (8).
El tratamiento con BF preserva, pero no restaura el volumen óseo ni su estructura. Se reduce significativamente la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales (incluida la cadera) en pacientes con riesgo elevado de fractura. El mecanismo por el cual se reduce el peligro de fracturas es incierto (4). Posiblemente el efecto directo de los BF (supresión del recambio óseo) afecte el riesgo de fractura al disminuir el número de sitios de remodelación, reservando la estructura ósea e incrementando la DMO.
La contribución del cambio en la DMO en la disminución del riesgo de fracturas con los BF varía entre 17 y 28%. La eficacia clínica de los BF orales para el tratamiento de la osteopenia y osteoporosis está muy bien establecida y se refleja en el hecho de que existen cerca de 200 millones de prescripciones en el mundo (9).
2.1.3. Bifosfonatos en Oncología
Los BF endovenosos (EV) se usan en el manejo de hipercalcemia y para el tratamiento de lesiones óseas sintomáticas en mieloma múltiple (MM) y metástasis óseas de cáncer de mama, próstata y otros (7). Los BF orales, en el paciente oncológico actualmente están limitados al manejo de la osteoporosis relacionada a su edad o producida como consecuencia de terapia antiestrógeno o antiandrogeno (2).
2.1.3.1. Mieloma Múltiple
Es una neoplasia maligna de las células plasmáticas que se caracteriza por la proliferación politópica progresiva de plasmocitomas en la médula ósea. La enfermedad ósea es un hallazgo importante del mieloma múltiple. La destrucción ósea mediada por mieloma es resultado del incremento de la actividad de los OC que no se acompaña de aumento comparable al de la función osteoblástica (10).
Los BF por vía EV (ácido zolendrónico 4 mg en 15 minutos y pamidronato 90 mg en 2 horas) administrados de manera periódica, son de alta utilidad en el tratamiento del MM, con reducción de riesgo fracturas patológicas y de la hipercalcemia, así como disminuyendo el dolor óseo secundario a las lesiones osteolíticas y proporcionando un efecto antimielomatoso (11).
No está indicado iniciar el tratamiento con BF en casos de MM asintomático; sin embargo, está recomendado en caso de lesiones osteolíticas y en aquellos donde se evidencia una osteopenia en radiografías simples o en la densiometría ósea (12).
La administración de los BF se debe interrumpir temporalmente en cuanto se detecte un deterioro de la función renal, de los electrólitos y/o proteinuria, hasta la normalización de éstos, para decidir con posterioridad su reintroducción (10) por recomendación de la ASCO se realiza una monitorización periódica cada 3-6 meses de la función renal mediante la determinación de clearance de creatinina, creatinina sérica, iones con calcio y fósforo y albuminuria (12).
2.1.3.2. Cáncer de Mama
Los BF están indicados en caso de metástasis ósea como coadyuvante en el alivio del dolor y disminución de los eventos óseos asociados al cáncer como fracturas, hipercalcemia y compresión de la médula espinal (2).
En el año 2003 los expertos convocado por la ASCO establecieron una serie de recomendaciones acerca del uso de BF en el cáncer de mama (13):
v Recomendable en los casos de cáncer de mama con lesiones osteolíticas en la radiografías simples el empleo de zolendronato (4 mg en 15 minutos) o pamidronato (90 mg en 2 horas) por vía EV cada 3-4 semanas. La presencia o ausencia del dolor óseo no debería de ser un factor a tener en cuenta a la hora de iniciar los BF.
v Razonable en los casos en los que hay un rastreo óseo patológico, pero las radiografías simples normales, si TC o RMN ósea presentan destrucción ósea.
v No recomendado si hay un rastreo óseo patológico, pero las radiografías, TC o RMN óseas son normales.
Si la creatinina es igual o inferior a 3 mg/dl no es necesario modificaciones en la dosis, ni en el tiempo de infusión, ni en el intervalo de su administración, a menos que aparezca un empeoramiento significativo en el estado del paciente (14).
2.1.3.3. Cáncer de Próstata
El cáncer de próstata es el más frecuente en los hombres en muchos países occidentales. Se caracteriza por su propensión a metástasis ósea que ocurre en más del 80% de los pacientes con enfermedad avanzada. Los pacientes están en riesgo de complicaciones, dolor, hipercalcemia, fractura ósea y compresión de la médula espinal. Los BF actúan mediante la inhibición de las actividades OC y son una opción terapéutica potencial para el cáncer de próstata metastásico. Los estudios no controlados tempranos de BF en dichos pacientes han revelado resultados alentadores; sin embargo, según recomendaciones de la ASCO no estaría claramente indicado su uso (8).
En una revisión sistemática (15) se incluyeron 10 estudios con 1955 pacientes. Las tasas de respuesta de dolor fueron 27,9% y 21,1% para el grupo de tratamiento y el grupo control, respectivamente, con una diferencia de riesgo absoluto del 6,8%. Los resultados revelaron una tendencia de mejor alivio del dolor en el grupo de BF (aunque no fue estadísticamente significativa). Las tasas de eventos esqueléticos fueron 37,8% y 43,0% para el grupo de tratamiento y el grupo control, respectivamente, con una diferencia de riesgo absoluto de 5,2%. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de bisfosfonatos y el grupo control en cuanto a muerte por cáncer de próstata, progresión de la enfermedad, respuesta radiológica, etc.
2.1.3.4. Tratamiento y Prevención de Eventos Óseos Asociados al Cáncer
Los eventos óseos asociados al cáncer incluyen el dolor óseo, la hipercalcemia humoral, las fracturas patológicas y la compresión radiculo-medular (2).
Los BF tienen un beneficio modesto en el control del dolor óseo causado por metástasis óseas, lo que añadido a su efecto analgésico tardío (inicio de efecto en 3 días), hacen que no se puedan considerar como analgésicos de primera línea. Sólo se debería considerar su uso ante el fracaso de los analgésicos según la escala de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y otros procedimientos como la radioterapia antiálgica o la cirugía.
Según las recomendaciones de la ASCO, la indicaciones aceptadas para el empleo BF incluyen la hipercalcemia y los eventos óseos asociados al cáncer de mama y MM (13).
Aunque existen resultados satisfactorios sobre las metástasis óseas de cáncer de próstata y de otros tumores sólidos, el empleo de los BF no está claramente indicado en estos casos.
2.1.3.5. Hipercalcemia Humoral Maligna
Hipercalcemia es el trastorno metabólico más común relacionado con las enfermedades neoplásicas y representa una complicación potencialmente mortal. Ocurre en el 10% al 20% de todos los adultos con cáncer y está relacionada con mayor frecuencia a los tumores sólidos, entre otros el de mama y pulmón, al igual que a múltiples neoplasias hematológicas. La hipercalcemia humoral maligna resulta de la producción de múltiples factores que actúan sobre la matriz ósea ocasionando la liberación de calcio (14).
El compromiso humoral es característico de ciertas neoplasias en las que no se encuentra enfermedad ósea metastásica. Uno de los mediadores más importantes es la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), que actúa sobre el transporte de calcio y en la biología del desarrollo. La PTHrP comparte una secuencia parcial de amino ácidos homólogos a la PTH normal y se une a los mismos receptores localizados en los tejidos diana esqueléticos y renales, afectando la homeostasis del calcio y del fosfato. Algunos factores circulantes también pueden mediar la hipercalcemia; entre otros se encuentran el factor transformador de crecimiento, la IL 1 y 6, y el factor de necrosis tumoral.
Los siguientes bisfosfonatos que cuentan con aprobación para el tratamiento de la hipercalcemia humoral maligna son(16):
v Pamidronato: dosis única de 90 mg de EV comienza a reducir los niveles de calcio en 2 a 6 días, con un pico de actividad en 5 a 6 días y una duración de acción de 28 días.
v Ácido zolendrónico: dosis única de 4 mg de EV comienza a reducir los niveles de calcio en 2 a 4 días, con un pico de actividad en 5 a 7 días y una duración de acción más prolongada que la del pamidronato, de 32 a 43 días. Su potencia es mayor que la del pamidronato, lo cual permite controlar entre 80% y 100% de los casos de hipercalcemia humoral maligna (16).
2.1.4. Otras indicaciones de los Bifosfonatos
Existen numerosas condiciones además de las ya mencionadas, donde los BF pueden ser de utilidad, ya sea como tratamiento primario (Enfermedad de Paget) o coadyuvante para lesiones gigantocelulares de los maxilares, osteogénesis imperfecta en pacientes pediátricos, displasia fibrosa, enfermedad de Gaucher y otras (17).
2.1.4.1. Enfermedad de Paget
La enfermedad de Paget (EP) afecta al tejido óseo en forma focal, se caracteriza por una alteración de la remodelación ósea que se torna excesiva y anárquica. Presenta osteoclastos gigantes con un número de núcleos superior al habitual y el aspecto de rompecabezas del tejido óseo neoformado (8).
Tiene predilección por los varones, aumentando la prevalencia con la edad y con un pico alrededor de los 65 años. Si la enfermedad es localizada y asintomática, no requiere tratamiento. Sin embargo, el dolor y las demás manifestaciones clínicas asociadas requieren atención del médico.
Con frecuencia, la EP es diagnosticada por exclusión y después de un periodo sintomático de varios años. Los tratamientos actuales pueden ser capaces de paliar los síntomas dolorosos originados por el crecimiento distorsionado de los huesos en la enfermedad (18).
El tratamiento con BF produce una marcada supresión del recambio óseo y mejoría clínica en los pacientes con EP. Los niveles de fosfatasa alcalina sérica y marcadores de resorción disminuyen a los seis meses de tratamiento, al tiempo que mejora radiológicamente la osteolisis. Los pacientes que responden al tratamiento con BF, sobre todo aquellos que normalizaron sus niveles de fosfatasa alcalina, probablemente mantendrán la remisión bioquímica durante varios años (19).
2.1.4.2. Lesiones de células gigantes
El granuloma de células gigantes (GCG) es una lesión osteolítica localizada de naturaleza variablemente agresiva que afecta a los maxilares, se presenta con relativa frecuencia en las primeras 3 décadas de la vida. Las lesiones son destructivas y pueden causar expansión significativa de las corticales resultando en deformidad facial. Histológicamente es indistinguible del querubismo y tumor pardo del paratiroidismo.
El tratamiento del GCG representa un reto puesto a su conducta agresiva y su alta recurrencia. Al momento, las únicas terapias médicas han sido inyecciones intralesionales de esteroides e inyecciones subcutáneas de calcitonina. También se ha utilizado interferón alfa sin embargo sus efectos secundarios han limitado su uso (20).
El Tumor de células gigantes consiste en una lesión benigna que raramente produce metástasis pero es localmente agresiva con invasión de los tejidos blandos circundantes. Esta lesión usualmente ocurre en la región meta epifisiaria del fémur distal o tibia proximal, pero ha sido reportado en otros huesos. La recurrencia local se ha reportado entre 10 a 50% y en un pequeño porcentaje el tratamiento requiere amputación. Recientemente un estudio retrospectivo de casos y controles en 44 pacientes de los cuales a 24 se administraron BF EV demostró una reducción del 30% en la recurrencia en este grupo, lo cual sugiere un rol significativo de los BF como coadyuvante en su tratamiento (21).
2.1.4.3. Osteogénesis imperfecta
La Osteogenesis Imperfecta (OI) es una enfermedad hereditaria, producida por una mutación genética del colágeno tipo I, caracterizada por fragilidad ósea, disminución de DMO, fracturas frecuentes y deformidad esquelética progresiva. La expresión clínica principal es la fragilidad ósea pero puede implicar otros tejidos como dientes, ligamentos y articulaciones. Los huesos son pequeños, delgados, con pocas trabéculas, corticales finas y tasas altas de remodelado óseo, con alto riesgo de fracturas y deformidades.
El tratamiento con BF (22) representa una gran esperanza para los pacientes con OI por tener una influencia directa sobre el metabolismo óseo se hace también más estable y menos propenso a las fracturas.
Se ha usado en niños desde los 3 años de edad. Los más pequeños necesitan incrementar la frecuencia del tratamiento para disminuir las molestias que les provoca la enfermedad, se cree que por el rápido remodelado óseo y rápido crecimiento a esta edad. No se considera un tratamiento curativo, su uso disminuye la tasa de resorción ósea con incremento de la DMO, reducción del número de fracturas, desaparición de los dolores crónicos, aumento del apetito e incremento de la motilidad, por lo tanto, una considerable mejora el estado general del paciente (17).
Dado la creciente preocupación con respecto a la ONAB se han realizado revisiones retrospectivas que no han encontrado esta complicación en ningún caso de uso de BF para OI (23), sin embargo se sigue investigando al respecto.
2.1.4.4. Displasia fibrosa y Síndrome de Albright
Dos enfermedades asociadas a un remodelado óseo elevado que se asocia con dolor óseo, fracturas óseas y deformidades, además de elevación de la fosfatasa alcalina y la hidroxiprolina urinaria. Ambos parámetros mejoran tras el tratamiento con BF (17).
La displasia fibrosa poliostótica es una rara enfermedad congénita con lesiones osteolíticas. La biopsia ósea de las lesiones muestra una combinación de hueso, tejido fibroso y cartílago.
El síndrome de McCune Albright es una forma de displasia fibrosa que se caracteriza por lesiones osteolíticas de huesos largos y cráneo y múltiples endocrinopatías debidas a la presencia de mutaciónes activantes de las proteinas Gsa.
En los últimos años se han identificado mecanismos moleculares que explican la aposición ósea patológica. Dentro de los mecanismos fisopatológicos reportados, se ha identificado un aumento en la resorción ósea mediada por osteoclastos e inducida por IL-6. Este mecanismo es el fundamento de su tratamiento con BF (24). En los últimos 10 años, el uso de pamidronato EV cada 6 meses, ha sido beneficioso para el control del dolor óseo, promueven la aposición ósea en las lesiones osteolíticas en alrededor de un 50% de los pacientes.
Diferentes reportes de casos han evidenciado su eficacia tras la administración endovenosa como oral, sin efectos adversos relevantes. Es así que el tratamiento con BF debe considerarse en pacientes en quienes la resolución quirúrgica no es una opción terapéutica.
2.1.4.5. Enfermedad de Gaucher
La Enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva del metabolismo de los esfingolípidos que se caracteriza clínicamente por anemia, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia y lesiones óseas (por procesos tóxicos alrededor de las células de Gaucher dispersas) con una varios grados de severidad en los pacientes.
En dependencia de la presencia, o ausencia de afectación neurológica y su gravedad, la EG se clasifica en la actualidad en tres tipos (25):
Tipo 1: No neuropático, compatible con una supervivencia prolongada, es el más frecuente y, no existen trastornos del sistema nervioso.
Tipo 2: La afectación neurológica es extraordinariamente grave y precoz y desencadena la muerte de los niños afectos antes de los dos años de vida.
Tipo 3: Intermedio entre ambos, conjunta la afectación visceral, con trastornos neurológicos precoces, pero menos graves.
La más frecuente, la tipo 1, es extraordinariamente heterogénea en su presentación y evolución, se diagnostican casos desde la primera infancia hasta edades muy avanzadas. Con frecuencia asintomáticos, cuando se produce sintomatología, esta depende de las citopenias sanguíneas por mieloptisis, o secuestro esplénico, o bien de las molestias ó seas, a veces grave.
Con los BF disminuye el número de crisis y la tasa de fracturas, aumentando la DMO. La única prueba de doble ciego realizada en 34 pacientes adultos utilizando 40 mg de alendronato por un periodo de 24 meses resultó en una significante mejoría de la DMO pero sin remisión de las lesiones focales, no reportó ningún caso de ONAB(26).
2.1.4.6. Osteomielitis crónica multifocal recurrente
La osteomielitis multifocal crónica recurrente (OCMR) es una enfermedad rara en niños caracterizada por inflamación aséptica de las metáfisis de los huesos largos, frecuentemente de las clavículas, aunque puede afectar a todo el esqueleto. La etiología es desconocida y el curso clínico subagudo o crónico variable, con remisiones y exacerbaciones (17).
En cuanto a su tratamiento, actualmente se consideran de elección los AINEs sobre todo aquellos con elevada potencia antiinflamatoria y analgésica y el reposo, respondiendo favorablemente con esta pauta la mayoría de las OCMR. Otras pautas terapeúticas descritas son los corticoides, el interferón alfa, sulfasalacina y los BF que han sido usados como terapéutica alternativa por su acción inhibidora de la resorción del hueso y la calcitonina por su efecto analgésico en combinación con azitromicina con un efecto beneficioso.
En un estudio realizado en 5 pacientes pediátricos (27) con importante sintomatología dolorosa y pérdida de función, en quienes el tratamiento convencional con AINEs había fallado, se trató con 1 mg/Kg de pamidronato a intérvalos de 2 a 4 meses durante 12 a 42 meses. Todos los pacientes mejoraron dramáticamente su función y se observó una importante disminución de las lesiones radiográficamente.
2.1.4.7. Hipercalciuria y Litiasis Renal
El tratamiento de acumulaciones patológicas de calcio en tejidos blandos data de 1960, sin embargo el tratamiento actual de la hipercalciuria aún es controvertido, no se recomienda la restricción de calcio ya que puede producir un balance negativo con importantes consecuencias en el metabolismo óseo. En adultos enfermos con hipercalciuria, osteopenia y litiasis renal, el uso de BF (alendronato sódico) ha mostrado buena respuesta (28).
En el periodo de 1996-2006 el autor trató 25 casos de litiasis renal recidivante asociada a hipercalciuria y pérdida de masa ósea primaria o secundaria, con alendronato sódico y aporte oral de calcio equivalente a 1000-1200 mg/día. Todos los pacientes siguieron las recomendaciones de administración del fármaco (alendronato 10 md/día o 70 mg/semana), manifestaron buena tolerancia y sin efectos secundarios relevantes ni abandonos del tratamiento. En el 76% de los casos se ha producido remisión de la actividad litógena y en el 24% se ha reducido la actividad litiásica, en todos los casos ha aumentado la mineralización ósea. De acuerdo a estos resultados el tratamiento con BF solos o asociados a tiacidas ha obtenido buenos resultados en el control de la litiasis renal y desmineralización ósea; aún existe la franca necesidad un estudio randomizado multicéntrico.
2.1.5. Efectos adversos
Los efectos adversos de los BF descriptos con mayor frecuencia son los gastrointestinales, como náusea, dispepsia, dolor abdominal y trastornos esofágicos, y los osteoarticulares, como la artralgia y la mialgia, hipocalcemia e hiperparairoidismo secundario, los cuales están relacionados con la dosis y la potencia del fármaco (29). También se han descripto casos de glomerulonefritis focal segmentaria en pacientes tratados con BF por vía EV por lo cual, ha sido recomendado por la ASCO la monitorización, como se mencionó en un apartado anterior.
Los BF se han relacionado con un riesgo de efectos adversos inflamatorios oculares, como conjuntivitis, iritis, uveitis, escleritis y epiescleritis. Los más implicados son pamidronato y alendronato, pero también se ha descrito con otros. Aunque estos efectos son raros, la aparición de dolor ocular, enrojecimiento, o rastorno visual en un paciente tratado con BF puede ser un signo de alerta que debe hacer pensar en una posible inflamación ocular asociada a este tratamiento (30).
Se han reportado casos en que se produjo úlceras en la mucosa oral en pacientes que disolvían BF en la boca (31). Como los BF actúan sobre los OC, son prescriptos para suprimir la resorción ósea; sin embargo la resorción ósea es un componente importante para el recambio óseo y es crítico para la cicatrización; la combinación de falta de aporte vascular, falta de remodelación ósea y descenso de la reabsorción, lleva a que el recambio óseo normal no se efectúe y por lo tanto resulte en un microtrauma acumulado y reducción de algunas propiedades mecánicas del hueso esto y la disminuida la cantidad de citoquinas y factores de crecimiento de la matriz de ese ósea (esenciales para su desarrollo saludable, en especial en las etapas de crecimiento y de cicatrización) se ha postulado como la causa de una complicación del uso de BF: la Osteonecrosis (32).
EL PRESENTE TEXTO ES SOLO UNA SELECCION DEL TRABAJO ORIGINAL. PARA CONSULTAR LA MONOGRAFIA COMPLETA SELECCIONAR LA OPCION DESCARGAR DEL MENU SUPERIOR.