La disfunción del ciclo celular y su relación con el cáncer

Resumen

El ciclo celular es un proceso mediante el cual la célula se divide formando nuevas células hijas, en este proceso encontramos diferentes fases cada una con su importancia, y entre éstas fases se encuentran puntos de control que ayudan a que la división celular se realice correctamente. Cuando estos puntos de control fallan debido a diferentes factores, éstos permiten que las células mutantes se reproduzcan y sigan generando más células mutantes generando así tumores que pueden ser cancerígenos, y que finalmente pueden provocar la muerte en el ser vivo.

Ciclo celular

Comprende dos etapas muy diferentes:

a) La división celular o período en el que se forman las dos nuevas células hijas a partir de la célula inicial. A este periodo se le denominará fase M o (mitosis) y como estudiaremos más adelante comprende el reparto equitativo del núcleo (cariocinesis) y el del citoplasma (citocinesis).

b) La interfase, o período de crecimiento celula r, que comprende el tiempo que transcurre entre dos divisiones sucesivas. Comprende como veremos tres fases: G1, S

y G2, aunque en algunas células como veremos puede existir otra fase llamada G0.

· Interfase

La duplicación del ADN sólo tiene lugar durante un período limitado de la interfase denominado fase S (síntesis de ADN).

Debido a ello la interfase se divide en tres fases:

La fase G1 (del inglés gap, espacio vacío o separación). La fase G1 comienza después de la división celular y es un periodo de crecimiento general y de duplicación de los orgánulos citoplasmáticos. Es una etapa de intensa actividad metabólica, donde los genes se transcriben y traducen para sintetizar las proteínas necesarias para su crecimiento. Suele durar unas 11 horas.

La fase S (síntesis de ADN). Cuando la célula adquiere un determinado tamaño, debe prepararse para su división; para ello, previamente duplica su contenido génico con el fin de que cada célula hija contenga una copia idéntica del genoma (conjunto de cromosomas de la célula). En esta fase tiene lugar por tanto, la síntesis de DNA; también tiene lugar la síntesis de histonas y de otras proteínas cromosómicas, que se unen rápidamente al ADN recién sintetizado. En este periodo también se duplican los dos centriolos que forman parte del centrosoma; primero los centriolos se separan y luego, cerca de la base de cada centriolo, empieza a crecer un centriolo hijo en dirección perpendicular a él. Los dos pares de centriolos permanecen incluidos en un único centrosoma hasta que comienza la división celular. Esta fase dura aproximadamente ocho horas.

La fase G2. Es un período de preparación para la puesta en marcha de la mitosis; durante este periodo la célula contiene doble cantidad de ADN que cuando se encuentra en G1. Es una etapa en la que se transcriben y traducen ciertos genes con el fin de sintetizar determinadas proteínas necesarias para la división celular. Tiene una duración aproximada de cuatro horas.

A continuación como etapa final del ciclo comenzaría la etapa M en la que las células se dividen y reparten equitativamente su contenido nuclear (mitosis) y citoplasmático (citocinesis) entre las dos células hijas. Suele durar una hora.

A partir de la fase M, la célula puede entrar de nuevo en la fase G1 y comenzar así otro ciclo celular, o bien pueden cesar de dividirse y entrar en la fase G0, durante la cual experimenta una serie de transformaciones que conducen a la diferenciación celular, de manera que la célula se especializa y expresa aquellos genes que le permiten desempeñar su actividad concreta en un tejido.

El cáncer

El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un exceso de células malignas (conocidas como cancerígenas o cancerosas), con crecimiento y división más allá de los límites normales, (invasión del tejido circundante y, a veces, metástasis). Hay algunas propiedades que diferencian a los tumores malignos de los benignos, que son limitados y no invaden ni producen metástasis. Las células normales al sentir el contacto con las células vecinas inhiben la reproducción, pero las células malignas no tienen este freno. La mayoría de los cánceres forman tumores pero algunos no (como la leucemia).

El cáncer puede afectar a todas las edades, incluso a fetos, pero el riesgo de sufrir, los canceres más comunes se incrementa con la edad. El cáncer causa cerca del 13% de todas las muertes. De acuerdo con la Sociedad Americana del Cáncer, 7,6 millones de personas murieron de cáncer en el mundo durante 2007.

El cáncer es causado por anormalidades en el material genético de las células. Estas anormalidades pueden ser provocadas por agentes carcinógenos, como la radiación (ionizante, ultravioleta, etc), de productos químicos (procedentes de la industria, del humo del tabaco y de la contaminación en general, etc) o de agentes infecciosos. Otras anormalidades genéticas cancerígenas son adquiridas durante lareplicación normal del ADN, al no corregirse los errores que se producen durante la misma, o bien son heredadas y, por consiguiente, se presentan en todas las células desde el nacimiento (causando una mayor probabilidad de desencadenar la enfermedad). Existen complejas interacciones entre el material genético y los carcinógenos, un motivo por el que algunos individuos desarrollan cáncer después de la exposición a carcinógenos y otros no. Nuevos aspectos de la genética del cáncer, como la metilación del ADN y los microARNs, están siendo estudiados como importantes factores a tener en cuenta por su implicación.

Las anormalidades genéticas encontradas en las células cancerosas pueden ser de tipo mutación puntual, translocación, amplificación, deleción, y ganancia/pérdida de todo un cromosoma. Existen genes que son más susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cáncer. Esos genes, cuando están en su estado normal, se llaman protooncogenes, y cuando están mutados se llaman oncogenes. Lo que esos genes codifican suelen ser receptores de factores de crecimiento, de manera que la mutación genética hace que los receptores producidos estén permanentemente activados, o bien codifican los factores de crecimiento en sí, y la mutación puede hacer que se produzcan factores de crecimiento en exceso y sin control.

El cáncer es generalmente clasificado según el tejido a partir del cual las células cancerosas se originan. Un diagnóstico definitivo requiere un examen histológico, aunque las primeras indicaciones de cáncer pueden ser dadas a partir de síntomas o radiografías. Muchos cánceres pueden ser tratados y algunos curados, dependiendo del tipo, la localización y la etapa o estado en el que se encuentre. Una vez detectado, se trata con la combinación apropiada de cirugía, quimioterapia y radioterapia. Según investigaciones, los tratamientos se especifican según el tipo de cáncer y, recientemente, también del propio paciente. Ha habido ademas un significativo progreso en el desarrollo de medicamentos que actuan especificamente en anormalidades moleculares de ciertos tumores y minimizan el daño a las células normales. El diagnóstico de cáncer en pacientes está, en gran medida, influenciado por el tipo de cáncer, así como por la etapa o la extensión de la enfermedad (frecuentemente en estados iniciales suele ser confundido con otras patologías si no se realizan los diagnósticos diferenciales adecuados). La clasificación histológica y la presencia de marcadores moleculares específicos pueden ser también útiles en el diagnóstico, así como para determinar tratamientos individuales.

2.1. Epidemiología del cancer

Los siguientes son algunos datos epidemiológicos del cáncer:

• Frecuencia: El cáncer es la segunda causa principal de muerte, detrás de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los fallecimientos por estas últimas están disminuyendo, mientras que las muertes por cáncer están aumentando. Se estima que a lo largo del siglo XXI el cáncer será la principal causa de muerte en los países desarrollados. A pesar de esto, se ha producido un aumento en la supervivencia de los pacientes con cáncer.

• Para conocer los casos nuevos de cáncer que se diagnostican en una población a o largo de un periodo de tiempo, se utilizan los denominados registros poblacionales de cáncer, los cuales se ocupan de recoger de una forma sistemática, continuada y estandarizada la información necesaria para obtener datos de incidencia de cáncer y estudiar su distribución por edad, sexo, características tumorales, así como su evolución a lo largo del tiempo.

• Causa del cáncer: No se sabe de una causa única y específica, pero se conocen muchos factores de riesgo que precipitan su aparición o predisponen a ella. El principal factor de riesgo es la edad o el envejecimiento, ya que dos terceras partes de todos los casos de cáncer ocurren a cualquier edad. El segundo factor de riesgo es el tabaquismo, y los siguientes son: la dieta, el sedentarismo, la exposición solar y otros estilos de vida. Sea como fuera, no es posible pensar en el cáncer como una enfermedad de causa única, sino más bien como el resultado final de una interacción de múltiples factores, entre los cuales se incluyen el medio ambiente, los hábitos alimenticios, la herencia genética, etc. En la actualidad se realizan infinidad de estudios epidemiológicos que tratan de buscar asociaciones de toda índole con el cáncer. Así, por ejemplo, para discernir entre genética y ambiente, existen estudios que comparan la incidencia de distintos tipos de cáncer en una población de origen con la incidencia de los mismos en una población emigrante en otro ambiente (cáncer de seno en Colombia con cáncer de seno en sucesivas poblaciones de emigrantes colombianos en España por dar un ejemplo).

2.1.1 Morfología del cáncer

Las células tumorales tienen una morfología alterada que depende de la diferenciación celular y de la anaplasia.

• La diferenciación celular: De un tumor es el grado en el que las células cancerosas se asemejan a las células no cancerosas de las que proceden, tanto morfológica como funcionalmente. Las células sanas que constituyen el organismo están muy diferenciadas, lo que les permite realizar funciones específicas.

• La anaplasia: Es la ausencia de diferenciación que conlleva a una falta de especialización o de función celular y, generalmente, cuanto más indiferenciado sea un cáncer, más alta es su velocidad de crecimiento. En general, lo que diferencia un cáncer maligno de otro benigno, es la capacidad que poseen sus células de lograr una trasvasación exitosa (o metástatizar), que se define como la capacidad que posee una célula tumoral de infiltrarse al torrente sanguíneo (o linfático), mediante la ruptura de moléculas de adhesión celular que sujetan a las células a la membrana basal, con posterior destrucción de esta última. Esta característica que se adquiere luego de sucesivas alteraciones en el material genéticocelular, donde es común observar cromosomas fragmentados, pérdida de genes supresores de tumores (como el p53 o el bcl3), receptores de señales mutados autoinductivos (etapa avanzada de diferenciación), es la que origina el proceso de metástasis; es decir, la invasión y destrucción de tejidos. Dicho proceso de trasvasación posee una escasa eficiencia, que es del orden de 1 en 10.000 casos. La baja eficiencia se debe principalmente a la actividad del sistema inmunitario.

Según recientes trabajos de investigación, en general, una única mutación en el material genético celular no es la responsable de transformar a una célula sana en cancerosa; por el contrario, se requieren múltiples mutaciones (que a la postre suelen degenerar en aberraciones cromosómicas), las cuales son generadas ya sea por sucesivos ciclos replicativos o por factores externos inductores de la carcinogénesis (químicos, físicos y/o biológicos); en donde exista algún daño específicamente en la secuencia de exones de protooncogenes y de genes supresores de tumores, que son los encargados de regular el ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis) respectivamente, en un lenguaje menos académico la apoptosis es comparable a un suicidio, con el fin de preservar la integridad celular del tejido conservando en el mismo solo células sanas. Cualquier otra mutación desencadenará en la transcripción de genes p53, p21 y p16 responsables, entre otros, de la apoptosis. De esta manera, es posible entonces establecer una relación entre envejecimiento y cáncer por las causas mencionadas, dado a que la mayor parte de los pacientes que padecen cáncer tienen edades avanzadas, aunque existen patologías cancerosas típicamente puerperiles, juveniles o del adulto joven. En etapas tempranas, donde existe una bajo nivel de diferenciación de estas células, se observa que la frecuencia de replicación es ligeramente mayor a la esperada; pero, aún en estas condiciones, las células siguen cumpliendo con las funciones normales propias del tejido. Luego, en estados más avanzados, es posible detectar cambios en la bioquímica celular, donde aparecen enzimas y proteínas que no son propias del tipo celular, como nuevas proteínas canal (usualmente son las responsables de evacuar selectivamente altas concentraciones de quimioterápicos, y por ende de generar resistencia a los mismos), presencia de telomerasa, gradiente continuo (patológico) de segundos mensajeros intracelulares que participan en la transducción de señales, secuencias promotoras del ADN dañadas, etc.

2.1.2 Crecimiento tumoral

El crecimiento tumoral tiene las siguientes características:

• Acelerado por un aumento de la división celular que hace que las células tumorales se encuentran en continuo ciclo celular con un exceso de proliferación celular.

• Descontrolado, debido a que no se deja influir por los factores de crecimiento ni otros estímulos externos.

Un estudio español sugiere que el crecimiento tumoral tambien se puede controlar con factores externos.

2.1.3 Invasión local

La invasión es la capacidad que tienen las células tumorales de infiltrar o penetrar en los tejidos normales y en los vasos sanguíneos, y de ahí empezar la metástasis. La invasión es debida a:

• Angiogénesis o neovascularización: Es la capacidad de formar nuevos vasos sanguíneos por medio de la secreción de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Los nuevos vasos son indispensables para la nutrición de las células tumorales y de las metástasis.

• Adherencia celular: Es el anclaje de la célula tumoral por medio de la adquisición de receptores específicos a la membrana basal y a la matriz extracelular. Estos receptores son para integrinas, MAC y caderinas.

• Proteolisis: Es la destrucción de la membrana basal y de la matriz celular mediante la secreción de enzimas, como las colagenasas, que destruyen el colágeno, y así poder abrirse camino entre estas estructuras.

• Movilidad: Es la migración o locomoción de las células malignas a través de la matriz celular para llegar a un vaso sanguíneo o linfático, intravasarse, ser transportadas por la corriente sanguínea hasta lechos capilares distantes, extravasarse, y migrar una cierta distancia para iniciar la nueva formación de una colonia (metástasis).

2.2. La biología molecular del cancer

La transformación maligna de las células normales consiste en la adquisición progresiva de una serie de cambios genéticos específicos que actúan desobedeciendo los fuertes mecanismos antitumorales que existen en todas las células normales. Estos mecanismos incluyen:

• La regulación de la transducción de señales.

• La diferenciación celular.

• La apoptosis.

• La reparación del ADN.

• La progresión del ciclo celular.

• La angiogénesis.

• La adhesión celular.

2.2.1 Carcinogénesis

La carcinogénesis es la formación del cáncer por medio de los carcinógenos o de enfermedades genéticas.

La carcinogénesis se inicia con reacciones de fosforilación en las cuales intervienen las ciclinas ejemplo ciclinas, dependientes 2 y 28 (CDK 2 y 28). En cada fase del ciclo celular normal participan además las ciclinas A, B, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I, K, T1 T2. En la fase S; el complejo ciclina E y CDK2 que intervienen en el inicio de la replicación del genoma, durante la separación de las hebras del ácido desoxirribonucleico (ADN) y en la síntesis del ADN, también actúan como inhibidores de estímulos carcinogénicos. Así mismo las ciclinas D1, D2 y D3 colaboran en la muerte celular programada (apoptosis) y las restantes intervienen en la proteólisis para regular el ciclo.

2.2.1.1 La célula neoplásica.

Los cambios celulares ocurren en cualquiera etapa del ciclo celular al sustituir aminoácidos se alteran; la expresión cromosomal, los genes, y enzimas y provocan cambios que se manifiestan: con un aumento de los factores del crecimiento celular, desaparición de su habilidad apoptótica, dispersión de las células malignas a otros tejidos, la modificación de su arquitectura, y la formación de un tumor. Los cambios se dan porque la célula es estimulada por múltiples factores carcinogénicos estos repercuten en las biomoléculas como: las integrinas (proteínas) que participan en la estructuran de la pared celular, la membrana celular está constituida por integrinas que miden 280 Å de longitud actúan como: receptores de señales que llegan al interior de la célula para regular la organización del citoesqueleto, activan los señalamientos para la cascada de las cinasas, modulan el ciclo y la expresión de los genes p53 y p21 además, participan en la activación celular y dan señales para la protección interna y externa de la célula cuando es atacada por agentes físicos, químicos y biológicos.

2.2.2 Genética del cáncer

El cáncer es una enfermedad genética producida por la mutación de determinados genes en una célula determinada, que adquiere las características del cáncer. Estos genes son de tres tipos:

• Oncogenes: Son genes mutados que promueven la división celular, procedentes de otros llamados protooncogenes(los cuales tienen una función normal), encargados de la regulación del crecimiento celular. Su herencia sigue un patrón autosómico dominante. Suelen ser receptores de membrana (hormonas y otros factores). Hay más de 100 clases de oncogenes descritos hasta el momento.

• Genes supresores tumorales: Son los encargados de detener la división celular y de provocar la apoptosis. Cuando se mutan estos genes, la célula se divide sin control. Suelen ser factores de control transcripcional y traduccional. Cuando pierden su función normal (por deleción, translocación, mutación puntual) se originan los tumores.

• Genes de reparación del ADN: Cuando el sistema de reparación es defectuoso como resultado de una mutación adquirida o heredada, la tasa de acumulación de mutaciones en el genoma se eleva a medida que se producen divisiones celulares. Según el grado en que estas mutaciones afecten a oncogenes y genes supresores tumorales, aumentará la probabilidad de padecer neoplasias malignas.

2.2.3 Naturaleza clonal del cáncer (teoría monoclonal)

Los cánceres se originan a partir de una célula única, tras la suma de múltiples mutaciones en el genotipo para que se transforme en un fenotipo maligno en el transcurso de varios años, dando lugar a un clon de células, que es el tumor.

Actualmente se acepta la teoría de Sell y Pierce, que promueve que la mutación, iniciación y la transformación maligna ocurre en la célula progenitora o "stem cell", debido a un bloqueo de su maduración. Las mutaciones en células somáticas no resultarían en cáncer, ya que son células maduras con vida corta y que normalmente van a la apoptosis antes que nuevas mutaciones puedan desdiferenciarlas.

La agresividad y poder metastásico del tumor va a depender de la etapa de maduración celular en que se produce la mutación. Los tumores derivados de una célula madre en maduración precoz metastizarán rápidamente y tendrán un fenotipo más heterogéneo y aquellos derivados de una célula madre en etapa más tardía serán menos metastizantes y de fenotipo más homogéneo.

¿La disfunción del ciclo celular es igual que el cáncer?

3.1 La carcinogénesis y la disfunción del ciclo celular

La célula cuenta con genes propios de acuerdo a su especialización y están en disposición de encendido o apagado con una secuencia específica fundamentada en un tiempo intervienen en la actividad celular que se rige por eventos que ocurren desde la vida embrionaria hasta la vida adulta; permiten el funcionamiento correcto de los órganos y sistemas con la participación del ácido desoxirribonucleico-ADN, formado por una secuencia de cuatro químicos simples con arreglos y patrones diferentes que determinan las diferencias físicas en los humanos aún entre miembros de la misma familia llamados químicos de la vida y son: Adenina (A), Timina (T), Citosina (C), Guanina (G). Son compuestos simples; la A y G son purinas, la C y T son pirimidinas. La adenina está siempre unida a la timina, la guanina con la citosina y en cada unión se encuentra un azúcar simple (desoxirribosas), estas bases forman los arreglos de la vida su secuencia se determina como una canción con resultados estéticos donde el autor de esta sinfonía de vida es el ADN que contiene una doble hélice con notas arregladas en diferente forma que proporciona el sonido sinfonía viviente que transmite mensajes útiles a los organelos de las células para que sinteticen enzimas, hormonas y otras proteínas que intervienen en todos los procesos necesarios para la vida.

El ADN transporta el código genético de la vida y determina una secuencia diferente en cada persona; lleva la información que transmiten los padres durante la gestación, además, el ADN controla todos los procesos durante la vida al sufrir daño su maquina genética participa en la malignidad. Evento que se realiza en etapas y provoca cambios; etapa 1.- Proliferación; aumenta en número y tamaño, la célula se transforma en células neoplásicas hay crecimiento nuevo, hecho que fundamenta el proceso de carcinogénesis, es el inicio del cáncer 2.- Hiperplasia; aumenta el tamaño 3.- Metaplasia; cambia su estructura básica, hay crecimiento de la zona con formación de un tumor maligno. 4.- Metastasis; en esta etapa hay diseminación de las células malignas a los tejidos de otros órganos. Es incontrolable el proceso que ocurre en las poblaciones de animales y vegetales.

La carcinogénesis es un problema de salud pública mundial. Ocasionado por factores de riesgo químicos, físicos, biológicos asociados a mutaciones genéticas, daño a la máquina del ADN los genes que mutan son de grupos celulares específicos. Alteran una o más de las fases del ciclo celular lo enferman provocando el proceso del cáncer, la célula maligna crece rápidamente, inhibe su apoptosis ocasiona cambios en su estructura, se inicia la proliferación, hiperplasia, metaplasia, formación del tumor, angiogénesis, y metástasis. No todos los carcinogénicos son mutágenos ni todas las mutaciones son por carcinogénicos.

Autor:

Giovanny Andres Giraldo Barbosa

Yuliana Catalina Reyes Rico

Juan Alejandro Rios Osorio

Oscar Julian Peña

UNIVERSIDAD DEL TOLIMA

FACULTAD DE CIENCIAS

PROGRAMA DE BIOLOGIA

IBAGUE

2012

PRESENTADO A : Liliana Francis Turner Ph.D