Acné

• Introducción

El término "acné" se deriva de la lengua griega que significa erupciones en la piel. Desde tiempos muy antiguos, el acné ha sido considerado un trastorno grave de la piel que puede afectar irreversiblemente a zonas específicas de la piel como el rostro. Este padecimiento se conocía desde los tiempos antiguos y se ha avanzado enormemente gracias a los avances de la ciencia y la investigación. Los registros arqueológicos han descubierto que incluso los faraones de Egipto trataron de curar el problema y realizaron un gran esfuerzo para la misma. Sin embargo, debido a la falta de la tecnología científica y de investigación, muchos mitos y creencias supersticiosas estaban vinculados a las causas, los signos y síntomas y el tratamiento del acné. Los antiguos egipcios, por ejemplo, utilizaron magia, hechizos y encantos para tratarla. Del mismo modo, la gente de Egipto que vivió en el siglo III dC cree que el trastorno del acné se debió de decir mentiras. Ciertos alimentos y bebidas también se consideraron como una de las principales causas del acné en el siglo. Por la misma razón, los médicos y "hakeems" orientaban a los pacientes para evitar los alimentos picantes y las bebidas fuertes. No fue sino hasta la segunda mitad del siglo 20 que se lograron avances significativos en el tratamiento de este trastorno de la piel. Los datos históricos indican que en la antigua Grecia, Aristóteles e Hipócrates mencionan dicha condición. Los médicos griegos antiguos sin duda reconocieron el acné que se conocía como tovoot, una condición que Aristóteles describe con suficiente detalle para que no haya duda de la identificación. Hipócrates también usa el término, pero no indica lo que quiere decir, aunque su texto sugiere que se trataba de una enfermedad bien conocida. Se han documentado historias sobre los romanos con "baños de asiento y de azufre para reducir los síntomas del acné. De hecho, los historiadores describen una manera interesante de tratar el acné en los antiguos tiempos de los romanos. Se puede decir que la antigua Roma abrió el camino a la primera civilización para tratar el acné. En el Imperio Romano (27 aC a través de 393 dC), se pensó que los poros podrían obstruirse y limpiados por el azufre mezclado en los baños minerales. Debido a que este tipo de limpieza reduce la cantidad de bacterias que causan el acné, era bastante eficaz. Además, debido a la capacidad de deshidratación del azufre, la obstrucción de los aceites de la piel se seca. Aunque esto no era una cura perfecta, el agua mineral y el tratamiento de azufre ha causado la mejora de los signos y síntomas del acné. Basado en el esquema histórico anterior, se puede concluir que el acné es una enfermedad de la antigüedad con incluso una historia más antigua. De vez en cuando, diferentes culturas y sociedades han utilizado diferentes métodos para abordar el problema. Con el avance de la ciencia y con el desarrollo nuevos fármacos para el manejo de este padecimiento ha mejorado en gran medida los resultados abordándose problemas bacterianos, hormonales, metabolismo celular e impacto psicosocial, observándose mejores resultados, el pronóstico así también se ha mejorado con el desarrollo de equipo y nuevos fármacos especializados para la corrección para corregir las secuelas del acné como las cicatrices que mayormente afectan la región facial y por tanto el factor psicosocial. Con la terapéutica actual se observa un mejor pronostico, a pesar de la cronicidad que se puede observar.

• Justificación

El acné es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta, principalmente, adolescentes y adultos jóvenes. Se calcula que antes de los 21 años entre el 80 y el 90% de esta población ha estado expuesta a la enfermedad. Sin embargo, el acné puede persistir después de los 21 años y se sabe que 12% de las mujeres mayores de 25 años aún sufren de acné facial.

El objetivo de este trabajo es dar conocer el manejo del acné, proporcionar herramientas para sustentar el enfoque terapéutico de pacientes adolescentes y adultos con acné, así como el manejo de sus consecuencias, incluyendo las cicatrices.

El arsenal terapéutico para el acné consta de medicamentos tópicos y sistémicos

que han demostrado su eficacia en la reducción de las lesiones. El mecanismo de acción de estos medicamentos está orientado, al menos, a uno de los cuatro factores fisiopatológicos reconocidos como responsables de la formación de las lesiones del acné, a saber: trastornos de la queratinización, hipersecreción sebácea, proliferación de Propionibacterium acnes o actividad inflamatoria in situ.

La elección del tratamiento apropiado depende de varios factores, como la forma clínica de la enfermedad (de retención o inflamatoria), la gravedad de la misma y la respuesta del paciente a tratamientos previos. Asimismo, y entendiendo al acné como una enfermedad de carácter crónico, el tratamiento debe incluir una fase inicial con el objetivo de lograr una mayor reducción de la extensión y gravedad de las lesiones, y una fase de mantenimiento orientada a la prevención de las recaídas o exacerbaciones. Además, el resultado del tratamiento depende del cumplimiento del mismo y para lograrlo, es fundamental una adecuada relación médico-paciente.

En México, el problema del acné es un problema relativamente frecuente que afecta hasta el 50% de los jóvenes que se encuentran en edades de los 11 hasta los 22 años de edad, también es conocido que en las mujeres que presentan acné el problema se llega a desarrollar a edad más temprana, pero en los hombres el problema suele ser más severo y más frecuente debido a la presencia de la hormona testosterona. Otra estadística importante es que el 35% de las personas que padecen acné en México tienen la creencia de que este problema estético de la piel puede acarrearle en un futuro problemas laborales o profesionales, 47% de las personas que presentan acné han tenido problemas a la hora de buscar pareja, pues el acné representa una barrera y muchas veces les evita poder conseguir alguna cita y cancelan la cita con la otra persona por temor a ser rechazados. Un dato muy importante al respecto es que el 30% de las consultas de los dermatólogos son por casos de acné. En México se tienen alrededor de 700,000 casos de acné al año, 80% de la población del mundo ha padecido acné, pero solamente 44% acude con un médico especialista a realizarse una evaluación. Es conocido que si los padres sufrieron acné juvenil el hijo tiene 50% de probabilidades de presentar y desarrollar acné durante la juventud también.

• Definición

Definición del acné como enfermedad crónica: Por mucho tiempo se consideró al acné como una enfermedad auto limitada, propia de subgrupos de población, como los adolescentes. Sin embargo, han sido claramente descritas para esta enfermedad características que permiten al grupo emitir consenso en cuanto a su cronicidad.

La connotación del acné como enfermedad crónica determina serias implicaciones para su abordaje diagnóstico y terapéutico con miras a garantizar un mejor pronóstico. El grupo recomienda la instauración temprana y agresiva del tratamiento como una estrategia para limitar las consecuencias físicas y psicológicas de la enfermedad.

Por otro lado, es claro que el paciente con acné no sólo requiere de un manejo adecuado en la fase aguda o en los períodos de exacerbación. El consenso del grupo reconoce igualmente la necesidad de un tratamiento de mantenimiento para garantizar mejores resultados.

Uno de los principales objetivos en el manejo del paciente con acné debe ser propender por el mejor pronóstico físico y emocional. Actualmente, se reconoce que hasta en 50% de los individuos, la enfermedad puede persistir durante la edad adulta. Las secuelas físicas, como la hiperpigmentación y las cicatrices, no son infrecuentes y son de difícil manejo. Por otro lado, la ansiedad, la depresión y el aislamiento social han sido reportados como secuelas emocionales en los pacientes con acné.

• Fisiopatología del acné

La presencia de cuatro factores primordiales en la fisiopatogenia del acné ha sido reconocida ampliamente La interacción entre estos cuatro factores es como:

1. Presentación con un patrón de recaída y remisión

2. Evolución prolongada

3. Presentación en brotes agudos o inicio insidioso

4. Gran impacto psicológico y social

Recomendaciones generales para el abordaje terapéutico del paciente con acné:

1. El tratamiento del acné debe ser instaurado de manera temprana y agresiva.

2. Se recomienda tratamiento de mantenimiento para mejorar los resultados y el pronóstico físico y emocional de la enfermedad.

Factores fisiopatológicos involucrados en la génesis del acné:

1. Aumento de la producción de sebo por parte de las glándulas sebáceas

2. Alteración en el proceso normal de queratinización

3. Colonización folicular de Propionibacterium acnes

4. Liberación de mediadores inflamatorios en la piel, estudios recientes han generado hipótesis sobre nuevos mecanismos fisiopatológicos importantes en el desarrollo del acné, principalmente los relacionados con los lípidos del sebo y los mediadores inflamatorios como las metaloproteinasas de la matriz (matrix metalloproteinases, MMP). En las investigaciones de Jeremy et al. sobre los procesos que dan inicio a las lesiones del acné, se encontró que los cambios inmunológicos y la respuesta inflamatoria ocurren, incluso, antes del aumento de la proliferación de los que-ratinocitos, con un patrón similar a una respuesta de hipersensibilidad retardada de tipo IV. La respuesta inmunológica depende de los linfocitos CD4+ y de los macrófagos. La posterior producción de citocinas activa las células endoteliales locales, aumentando los marcadores inflamatorios vasculares precisamente en el folículo pilosebáceo. Asimismo, se ha postulado que el inicio del proceso está determinado por el aumento de interleucina 1a (IL-1a), en respuesta a una deficiencia relativa de ácido linoleico, causada por el exceso de sebo y por la alteración de la función de barrera en el folículo.

Hace más de una década, un estudio in vitro realizado por Vowels et al., demostró la presencia de un factor soluble de Propionibacterium acnes, capaz de inducir la producción de citocinas proinflamatorias en monocitos humanos, particularmente, en el factor de necrosis tumoral a (FNT-a) y en la interleucina 1ß (IL-1ß).

La inducción de citocinas por parte de P. acnes ocurre por medio de receptores de tipo toll-2 (Toll-Like Receptors- 2, TLR-2).

Los receptores toll-like son proteínas homólogas transmembrana, identificadas inicialmente en Drosophila melanogaster (mosca de la fruta), conocidas como toll. Dichas proteínas, presentes en monocitos, macrófagos, neutrófilos y eosinófilos, se han convertido en reguladores clave de las respuestas del huésped contra la infección, ya que cumplen funciones de reconocimiento y estimulación de la respuesta inmunológica contra los patógenos. Como proteína transmembrana, tiene una porción citoplásmica que es homóloga del receptor para IL-1 y, por lo tanto, podría desencadenar una cascada de señales que activan el factor nuclear-?B, complejo de proteínas que controla la transcripción del ADN. Un reciente estudio, in vivo, de Jugeau, demostró que estos eventos se producen en las lesiones inflamatorias de los pacientes con acné facial.

Esto constituye información adicional sobre el hecho de que las citocinas inflamatorias actúan mediante mecanismos autocrinos y paracrinos por medio de sus respectivos receptores, ampliando la señalización de vías que estimulan el factor de trascripción de activación de proteínas 1 (AP-1). La activación de AP-1 induce la transcripción de genes de metaloproteinasas de la matriz (MMP), cuyos productos degradan y alteran la matriz de colágeno de la dermis. Actualmente, se reconoce que los retinoides, por medio de su acción sobre los receptores del núcleo, tienen la capacidad de inhibir la función del factor de transcripción AP-117.

Estudios muy recientes indican que los retinoides pueden inducir la conversión de los monocitos en macrófagos CD20+ que fagocitan P. acnes. Datos adicionales sugieren que los tratamientos disponibles en la actualidad, como los retinoides tópicos, pueden tener actividad antiinflamatoria frente a las lesiones por acné.

Además de los avances en cuanto al conocimiento de las bases inmunológicas del paciente con acné, se ha entendido mejor el papel de la seborrea en la fisiopatología de la enfermedad. Los lípidos del sebo son, al menos parcialmente, regulados por receptores activados por los denominados multiplicadores de peroxisomas (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPAR) y por las proteínas de unión al elemento de respuesta a los esteroles (Sterol Regulatory Element-Binding Proteins, SREBP), que actúan como factores reguladores de la trascripción génica. Una vez activados para retinoides (Retinoid X Receptor, RXR) para regular el crecimiento y la diferenciación epidérmica, así como el metabolismo de lípidos y esteroles. Las proteínas de unión al elemento de respuesta a los este- roles median el aumento de la formación de lípidos sebáceos inducida por el factor de crecimiento de tipo insulina.

Paralelamente, la investigación de las glándulas sebáceas ha generado información importante sobre el papel central que éstas juegan en la regulación de ciertas funciones de la piel. Un claro ejemplo de ello lo constituye la regulación de las funciones endocrinas de la piel y su importante papel en el envejecimiento inducido por las hormonas. Además, la glándula sebácea cumple funciones antibacterianas directas e indirectas. El ácido sapiénico, un lípido en el sebo, tiene actividad antimicrobiana innata y es inhibido por la activación de los TLR-2 por parte de las bacterias de la piel. Por otro lado, la glándula sebácea tiene una expresión ubicua de los péptidos antibacterianos y citocinas proinflamatorias y quimiocinas, que son inducidas en los sebocitos por la presencia de bacterias.

Las glándulas sebáceas actúan como un órgano endocrino independiente en respuesta a los cambios hormonales, particularmente en lo referente a los niveles de andrógenos. Son, además, un centro de control de un complejo programa regulador de neuropéptidos que actúa como el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Este aspecto de la función de la glándula sebácea está influenciado principalmente por la hormona liberadora de corticotropina y su unión a las proteínas y a los receptores de corticotropina. Los niveles de la hormona liberadora de corticotropina cambian en respuesta al estrés y su papel en la regulación del funcionamiento de las glándulas sebáceas es, probablemente, un eslabón en la conexión cerebro-piel, que podría explicar, además, la relación entre el estrés y los trastornos inflamatorios cutáneos, como el acné. Del mismo modo, la sustancia P30, una hormona melanotropina a y el receptor para la hormona liberadora de corticotropina 133 están involucrados en la regulación de la actividad del sebocito. Se ha reportado también un papel activo de los receptores de ectopeptidasas muy conservadas, como la dipeptidil- peptidasa IV y la aminopeptidasa N, en la regulación de los sebocitos.

La respuesta de la piel al estrés es un tema activo de investigación y el resultado de la misma podría sugerir pronto nuevos objetivos para intervenciones terapéuticas.

La actividad de la vitamina D en la piel es un tema de reciente interés. Se ha reconocido que los sebocitos tienen la capacidad de metabolizar y sintetizar 1,25-dihidroxivitamina D3, el principal metabolito de la vitamina D35. Varias líneas de "evidencia" sugieren que el sistema endocrino en su relación con la vitamina D está involucrado en la regulación fisiológica del sebocito, incluyendo, por supuesto, la producción de sebo. Además, los análogos de la vitamina D pueden ser potencialmente útiles en la normalización de la función de las glándulas sebáceas en los pacientes con acné. Usando una línea celular de queratinocitos humanos, Ottaviani et al demostraron que la peroxidación de los lípidos del sebo puede activar mediadores inflamatorios, como la IL-6 y las lipoxigenasas. El escualeno oxidado también puede estimular un comportamiento de aumento de la proliferación de los queratinocitos, lo cual sugiere que este lípido puede ser, en parte, responsable de la formación de los comedones. Zouboulis et al han planteado la hipótesis de que los lipoperóxidos ejercen un efecto proinflamatorio en el conducto pilosebáceo. Asimismo, los lipoperóxidos producen leucotrieno B4, que es un potente quimioatrayente que puede reclutar neutrófilos y macrófagos y estimular la producción de citocinas proinflamatorias.

Papakonstantinou et al. publicaron un trabajo sobre el papel de las MMP en el acné. Estas enzimas, que incluyen colagenasas, gelatinasas, estromelisinas y matrilisinas, tienen un papel destacado tanto en la remodelación inflamatoria de la matriz, como en los trastornos de la proliferación de la piel. El sebo incluye varias MMP que podrían originarse en los queratinocitos y sebocitos.

Una mejor comprensión del desarrollo del acné a nivel molecular sugiere que es una enfermedad que involucra el sistema inmunológico innato y el adaptativo, así como eventos inflamatorios. Por lo tanto, es necesario un tratamiento dirigido a la activación del sistema inmunológico y de las diferentes vías inflamatorias. La discusión completa de cómo trabajan los agentes antiacné en el nivel molecular está más allá del alcance de este texto; sin embargo, la investigación indica que muchos de los agentes que actualmente se utilizan para tratar el acné tienen efectos sobre receptores celulares, mediadores inflamatorios y otros objetivos moleculares.

Los avances en la comprensión de la intrincada red de procesos y mecanismos moleculares involucrados en la fisiopatología del acné pueden conducirnos a la determinación de nuevos objetivos terapéuticos y, por lo tanto, a la elaboración de nuevas alternativas de tratamiento.

Características clínicas:

La lesión elemental del acné es el comedón. Éste consiste en un folículo pilosebáceo taponado por sebo. Los comedones pueden ser cerrados (puntos blancos) o abiertos (puntos negros). El color negro de los puntos negros es debido a la melanina y no está relacionado con la suciedad, como suele creerse. Hay pacientes con acné que no tienen puntos negros. Los puntos blancos son los que más tendencia tienen a transformarse en pápulas y pústulas.

• Tratamiento tópico del acné

El arsenal terapéutico para el manejo tópico del acné cuenta con diferentes alternativas que pueden usarse como monoterapia o en combinación, según la extensión y el compromiso del paciente con acné. Entre los medicamentos disponibles para administración tópica, encontramos principalmente retinoides y antimicrobianos.1

Retinoides tópicos: Los retinoides tópicos pueden considerarse para el manejo de todos los casos de acné. Los más usados son la tretinoína, el adapaleno y el tazaroteno, y sus beneficios en el tratamiento del acné se derivan principalmente de las siguientes funciones:

• Inhibición de la formación y del número de comedones (anticomedogénicos).

• Eliminación de comedones maduros abiertos y cerrados (comedolíticos).

• Inhibición de mediadores inflamatorios y, por lo tanto, de la cascada que da lugar a la migración de las células inflamatorias.

• El adapaleno ha demostrado tener una mayor acción antiinflamatoria dentro de este grupo de medicamentos; inhibe la acción del factor de transcripción AP-1 y bloquea los receptores toll-like 2 con la consecuente disminución en la liberación de citocinas proinflamatorias.

• Son facilitadores de la penetración de otros medicamentos tópicos.

• Disminuyen los ácidos grasos libres en los microcomedones. La tretinoína se encuentra disponible en crema, en concentraciones al 0,025%, 0,05% y 0,1%; en gel,

al 0,025% y al 0,05%, y en solución, al 0,05% y al 0,1%.

Entre los efectos indeseables se han reportado el eritema, la descamación y la fotosensibilización, además de casos de desencadenamiento de acné pustuloso al inicio del tratamiento.

El adapaleno se presenta en concentraciones al 0,1% en crema y gel, y al 0,3% en gel. Los efectos secundarios reportados se limitan a la irritación con eritema y descamación. La presentación comercial del tazaroteno incluye concentraciones al 0,05% y al 0,1%. Si bien no se han reportado efectos secundarios diferentes a la irritación local con su utilización, el tazaroteno es el más irritante de los retinoides tópicos.

Antimicrobianos tópicos

Los antimicrobianos tópicos se han usado en el acné por más de 30 años y su mayor ventaja radica en su bajo poder irritante. En el grupo se encuentran la eritromicina,

la clindamicina y el peróxido de benzoilo. La eritromicina es un antibiótico macrólido que se une a los ribosomas de las bacterias, bloqueando las reacciones de traspeptidación y translocación, con la consecuente inhibición de la síntesis de proteínas dependientes del ARN.

La eritromicina base, en forma tópica y en solución o en gel al 2% o al 4%, presenta eficacia moderada contra P. acnes. No es sensibilizador en forma tópica, pero puede producir eritema, descamación, ardor y resequedad. El desarrollo de fórmulas combinadas con peróxido de benzoilo y retinoides, aumenta su tolerancia y eficacia, además de disminuir el riesgo de resistencia bacteriana.

La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina. Inhibe la síntesis de proteínas por su acción sobre la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Se presenta en gel o en loción en concentraciones al 1% y en productos con combinaciones fijas. Entre sus efectos colaterales están el eritema y la resequedad de la piel.

El peróxido de benzoilo es un agente predominantemente bacteriostático y, posiblemente, bactericida que ha demostrado, además, una acción comedolítica. Su acción antimicrobiana se desprende de la degradación de las proteínas bacterianas por la liberación de radicales libres. Su efecto indeseable más frecuente es la decoloración de la ropa y del pelo. En algunos pacientes provoca resequedad e irritación, que dependen de la dosis y se pueden minimizar usando concentraciones más bajas. Se presenta en solución, gel, crema y gel de lavado, en concentraciones variables entre 2,5% y 10%. Debe tenerse en cuenta que, dado el carácter multifactorial de la fisiopatología del acné, es necesario realizar un abordaje terapéutico que permita ofrecer al paciente una solución integral con un adecuado perfil de riesgo beneficio. En este sentido, existen diferentes alternativas terapéuticas tópicas para el acné que pueden utilizarse como monoterapia o en combinación con otras preparaciones tópicas, e incluso orales, según sea la extensión de la enfermedad.

Existe información creciente que sustenta el uso de esquemas que combinan retinoides tópicos con agentes antimicrobianos como la primera línea de tratamiento para la mayoría de los casos de acné, debido a que este abordaje permite controlar múltiples factores fisiopatogénicos de la enfermedad, tratándose de pacientes con lesiones inflamatorias y no inflamatorias.

Recomendaciones con respecto al tratamiento tópico del acné

La combinación de un retinoide tópico más un agente antimicrobiano es la conducta inicial más recomendada para casi todos los pacientes con acné, porque actúa sobre tres de los cuatro aspectos fisiopatológicos actualmente aceptados para esta enfermedad. Los retinoides son anticomedogénicos y comedolíticos, y han demostrado un efecto antiinflamatorio. El peróxido de benzoilo, por su parte, es antimicrobiano con algunos efectos queratolíticos y minimiza el riesgo de resistencia bacteriana. Por su parte, los antibióticos tópicos tienen efecto antiinflamatorio y antimicrobiano.

Las combinaciones fijas de antimicrobianos y retinoides están indicadas en aquellos pacientes con acné leve a moderado. De hecho, el adapaleno ha demostrado ser el retinoide mejor tolerado. Actualmente, existen hallazgos que sustentan el uso de retinoides, como el adapaleno y la tretinoína, asociados a un agente antimicrobiano tópico. Frente a esta recomendación, debe limitarse la duración del antibiótico tópico, incluso al usarlo en combinación con retinoides, a menos que se use peróxido de benzoilo.

Por otro lado, no se recomienda el uso del antibiótico tópico como monoterapia, se recomienda el uso de tretinoína en gel al 0,025% más clindamicina en gel al 1%, al haberse demostrado que es superior a la tretinoína sola y significativamente superior al antibiótico como monoterapia. De la misma manera, se recomienda la combinación de adapaleno en gel al 0,1% y de clindamicina en gel al 1% en pacientes con acné leve a moderado.

En los casos con mayor compromiso inflamatorio, en pacientes con acné moderado a medianamente extenso, se recomienda el uso de retinoides, como el adapaleno, la tretinoína o el tazaroteno, asociados a un antibiótico oral. Actualmente, el adapaleno es el único retinoide tópico formulado en combinación fija con peróxido de benzoilo. Se han visto excelentes resultados para recomendar el uso de esta combinación para los pacientes con acné leve a moderado. En diversos estudios la combinación demostró una eficacia superior en cuanto a la mejoría de las lesiones inflamatorias y no inflamatorias, al compararse con cualquiera de sus dos componentes en monoterapia. El uso de adapaleno asociado a la combinación antibiótico-peróxido de benzoilo se recomienda por su importante reducción en el número de lesiones. La recomendación se desprende de los estudios realizados con la asociación del retinoide y la combinación de clindamicina y peróxido de benzoilo, que demostraron una reducción significativamente mayor en el número de las lesiones, en los pacientes tratados con la asociación, en comparación con aquellos tratados con la combinación sin el adapaleno o con el adapaleno como monoterapia.

Por su parte, se recomienda el uso de tazaroteno asociado a la combinación antibiótico-peróxido de benzoilo. Finalmente, el uso de la tretinoína asociada a la combinación de antibiótico-peróxido .Particularmente, la tretinoína en gel al 0,025% ha sido estudiada en combinación con la asociación clindamicina-peróxido de benzoilo, siendo eficaz en la reducción del número de lesiones, si bien la triple combinación se asoció con más efectos secundarios.1

• Tratamiento sistémico del acné

Antibióticos. La administración de antibióticos sistémicos en el acné se indica en las formas moderadas a extensas, en el acné inflamatorio resistente al tratamiento tópico, en la enfermedad con compromiso del tronco y en las pieles muy oleosas. Este último aspecto es importante al momento de la prescripción de un antibiótico, toda vez que se ha visto que en las pieles con mucha excreción de sebo la respuesta terapéutica es menor. Este fenómeno es atribuible al hecho de que la concentración del antibiótico se ve reducida al diluirse en la secreción lipídica, lo que indicaría una mayor dosis en este tipo de paciente. En esta situación, además, se debe considerar el inicio de isotretinoína oral. El mayor problema con el tratamiento antibiótico es la resistencia, la cual ha demostrado ir en aumento y se ha visto con todos los antibióticos, y es más frecuente con la eritromicina. Los mecanismos mediante los cuales los antibióticos ejercen su actividad antibacteriana en el acné son diversos. Las ciclinas, los macrólidos y la clindamicina inhiben la síntesis de proteínas bacterianas; el trimetoprim- sulfametoxasol interfiere con el metabolismo de los folatos bacterianos, y las quinolonas inhiben la girasa bacteriana de ADN. Sin embargo, la acción antibacteriana de los antibióticos no es la única propiedad que les confiere valor en el manejo del acné. Se ha demostrado que estos medicamentos tienen la capacidad de disminuir las lipasas bacterianas de P. acnes y poseen efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios por inhibición directa, dependiente de la dosis, de la mitosis de los linfocitos. Además, inhiben la fagocitosis y disminuyen la secreción de citocinas proinflamatorias, como el FNT-a y las interleucinas 1 y 6(IL-1, IL-6) al mismo tiempo que promueven la secreción de citocinas antiinflamatorias como la interleucina 10 (IL-10). De manera más específica, las ciclinas pueden modificar la vía del complemento mediante la disminución de la actividad del factor C3. Ciclinas Las ciclinas deben usarse como la primera línea de los antibióticos orales para el manejo del acné pápulopustuloso moderado a extenso. Existen tetraciclinas de primera y segunda generación. En el primer grupo podemos contar con las tetraciclinas HCL, las oxitetraciclinas, la minociclina y la doxiciclina. Por otro lado, la limeciclina es una tetraciclina de segunda generación. En términos generales, tanto la minociclina como la doxiciclina y la limeciclina, ofrecen comodidad para su dosificación gracias a su administración una vez al día y una asociación menor a efectos gastrointestinales. Varios estudios han comparado las ciclinas de primera y segunda generación, sin encontrar una diferencia significativa en cuanto a su eficacia. El uso de tetraciclinas se recomienda para el tratamiento del acné con un nivel de evidencia I. Por otro lado, se ha demostrado que su eficacia clínica y la rapidez en la respuesta al tratamiento con este grupo de antibióticos.2

Recomendaciones para limitar la resistencia bacteriana en el tratamiento del acné

1. Los antibióticos pueden usarse en el manejo del acné leve, mientras se combinen con peróxido de benzoilo. Los antibióticos tópicos también pueden combinarse con retinoides tópicos, pero deben utilizarse por tiempo limitado.

2. No deben utilizarse antibióticos tópicos ni orales como monoterapia para el tratamiento inicial, ni como terapia de mantenimiento.

3. Siempre que se requiera el uso prolongado de antibióticos tópicos, se recomienda la asociación de peróxido de benzoilo.

4. Se recomienda iniciar el tratamiento con la combinación de un retinoide tópico y un antimicrobiano tópico u oral.

5. Se recomienda la formulación simultánea de productos que contengan peróxido de benzoilo o utilizarlo en forma de limpiador.

6. Puede utilizarse el peróxido de benzoilo por períodos de siete días entre ciclos de tratamiento con antibióticos.

Se pueden mejorar al combinarse con retinoides tópicos. En niños menores de 12 años, el uso de estos antibióticos está contraindicado por la inhibición del crecimiento esquelético y la alteración de los dientes en formación. Igualmente, se contraindica su uso en mujeres embarazadas por el alto riesgo de teratogenicidad. A continuación se describen algunos aspectos relacionados con cada una de ellas.

Doxiciclina

Su mecanismo de acción, al igual que el de todas las tetraciclinas, se basa en la actividad antimicrobiana, al reducir la concentración de lipasa de P. acnes y disminuir los niveles de ácidos grasos en el folículo. Regula, además, la respuesta inflamatoria del huésped, mediante la inhibición de múltiples proteinasas y citocinas, incluyendo la MMP-8, la MMP-13, la MMP-9, la interleucina 1ß y el FNT-a.

Dosis: la dosis recomendada de doxiciclina es de 100 mg al día pues su gran liposolubilidad favorece la biodisponibilidad en la unidad pilo-sebácea. Actualmente, en varios países hay disponibilidad de minidosis de doxiciclina (con presentaciones de 50 mg) que reducen algunos efectos secundarios, en especial la fotosensibilidad, pero consiguiendo el efecto terapéutico deseado.

Efectos secundarios: se han reportado algunas reacciones de fotosensibilidad con dosis superiores a 100 mg al día. La administración con las comidas y suficiente agua, disminuye los efectos gastrointestinales indeseables. Los efectos indeseables más importantes de la doxiciclina son los trastornos gastrointestinales, especialmente la esofagitis erosiva que se produce al tomar la dosis con el estómago vacío y poca agua, especialmente en la noche. Los principales informes sobre fotosensibilidad se han asociado al uso de doxicilina y consisten en foto-onicólisis, hiperpigmentación y eritema posinflamatorio; este última depende de la dosis, del tipo de piel y de la intensidad de la luz ultravioleta. Muchos de los casos de reacciones medicamentosas sistémicas con eosinofilia (Drug Rash with Eosinophilic Systemic Syndrome, DRESS) son atribuidos a la minociclina, pero recientemente se han publicado tres casos asociados a la doxiciclina.

Minociclina

Por sus características farmacocinéticas, la minociclina es la ciclina más efectiva para el acné. Es efectiva en el acné vulgar moderado, pero no se debe recomendar como la primera alternativa terapéutica por el riesgo de efectos secundarios graves que, aunque raros, pueden presentarse.

Dosis: la dosis recomendada en la mayoría de los estudios es de 100 mg al día, la cual es la mitad de la dosis recomendada en otras indicaciones terapéuticas, aunque puede incrementarse incluso a 200 mg al día, si fuere necesario.

Es más hepatotóxica que otras tetraciclinas, debido a que su metabolismo ocurre principalmente en el hígado, a diferencia de la eliminación por vía renal descrita para

el resto de ellas. Esto le da la posibilidad de formar metabolitos reactivos que pueden servir como antígenos para iniciar una reacción autoinmunitaria. Antes de iniciar el Tratamiento con minociclina, se deben solicitar exámenes de eritrosedimentación, anticuerpos antinucleares (ANA) y pruebas hepáticas, y hacer controles periódicos de los mismos. En el 2006, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó la presentación de tabletas de minociclina de liberación retardada en dosis diarias de 1mg/kg con actividad antimicrobiana en el acné moderado a extenso, para pacientes mayores de 12 años. Esta dosis es antimicrobiana, a diferencia de la doxiciclina que, a dosis de 40 mg, sólo posee actividad antiinflamatoria, con efectos secundarios leves. Su principal efecto secundario se presenta en el sistema vestibular, pero es mucho más leve que con las otras presentaciones. Además, se han reportado cefalea, prurito, diarrea, sordera y fatiga en los primeros cinco días de tratamiento.

Las presentaciones disponibles de minociclina son las siguientes:

• Minociclina de liberación inmediata: 50 a 100 mg, una o dos veces al día.

• Minociclina de liberación retardada: 1 mg/kg al día (45 a 135 mg al día).

Efectos secundarios: la minociclina produce importantes efectos secundarios que no son frecuentes, pero que, debido a su seriedad, deben ser tenidos en cuenta en el momento de orientar la prescripción. Entre ellos están: el síndrome de tipo lupus (lupus like), hasta 8,5 veces más frecuente que con las otras tetraciclinas y que aumenta, al igual que la pigmentación, con la dosis acumulada; hepatitis autoinmunitaria, artritis, tiroiditis y poliarteritis nudosa; fotosensibilidad, foto-onicólisis, coloración de los dientes y síndrome de Stevens-Johnson. También se han reportado casos de disfunción hepática grave, incluyendo la muerte a las pocas semanas de comenzar el tratamiento. Las hepatitis autoinmunitarias se presentan después de tratamientos de más de un año, especialmente en mujeres y, generalmente, se asocian con los síntomas del síndrome de tipo lupus (lupus-like). Igualmente, se han descrito reacciones de hipersensibilidad, como neumonitis, eosinofilia, síndrome similar a la enfermedad del suero, síntomas sistémicos (DRESS), artritis, vasculitis y hepatitis. La eficacia de la minociclina en el tratamiento del acné vulgar moderado está demostrada por diferentes estudios clínicos multicéntricos y de asignación aleatoria y en revisiones sistemáticas, en los que se muestra una respuesta más temprana de las lesiones inflamatorias al finalizar la cuarta semana, cuando se compara con la oxitetraciclina; sin embargo, al final del tratamiento la respuesta es igual para ambos medicamentos. Lo mismo ocurre cuando se compara la minociclina con la limeciclina; por lo tanto, no hay pruebas suficientes para justificar la minociclina como la primera línea de tratamiento, dada la diferencia en precio y la controversia que todavía existe sobre su seguridad.

Limeciclina

Es una metilenilisina de tetraciclina obtenida de la reacción química entre la tetraciclina y la lisina en presencia de formaldehído. Además de su efecto antibacteriano, la limeciclina tiene un efecto antiinflamatorio que ejerce por medio de su acción antilipasa, al inhibir las respuestas de proliferación de los linfocitos y la quimiotaxis de los neutrófilos, la fagocitosis y la conversión de C3 a sus productos activos, una vez activada la cascada del complemento.

Dosis: la dosis recomendada para el tratamiento del acné es de 300 mg al día, durante 12 semanas. Este profármaco se degrada con rapidez en el tubo digestivo para su conversión a tetraciciclina. Se recomienda el tratamiento por períodos de tres meses para evitar el riesgo de resistencia bacteriana. Además, el uso concomitante con tratamiento conjunto que incluyan retinoides tópicos y peróxido de benzoilo, aumenta su eficacia.

Contraindicaciones: la limeciclina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a las tetraciclinas y, debido a su excreción renal, debe evitarse el uso en casos de insuficiencia renal, así como en otros trastornos renales

o hepáticos graves. También, se ha asociado a casos de hipertensión intracraneal.

Recomendaciones para el uso de la ciclinas en acné

1. Las dosis deben mantenerse durante las 12 semanas.

2. No se debe usar minociclina por sus efectos secundarios potencialmente graves.

3. Se deben ingerir con abundante agua y de preferencia con el estómago vacío.

Trimetoprim-sulfametoxasol

El trimetoprim-sulfametoxasol puede utilizarse para el tratamiento del acné. Se usa en casos de acné nódulo-quístico, cuando no se puede dar Isotretinoína oral o cuando se ha probado que hay falla terapéutica con los otros antibióticos. En cuanto a los efectos indeseables de este antibiótico, se ha asociado con reacciones cutáneas graves como la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson, que se puede presentar en los primeros dos meses del inicio del tratamiento. También pueden producir reacciones hematológicas, como agranulocitosis, trombocitopenia y pancitopenia, que si bien son infrecuentes, se asocian generalmente al empleo de dosis más altas de las convencionales y al uso en pacientes con historia de deficiencias de ácido fólico. La asociación de 160 mg de trimetoprim y 800 de sulfametoxazol se considera la tercera línea terapéutica en el manejo del acné y se recomienda una dosis de dos tabletas al día.

Recomendaciones para el uso de antibióticos orales en el tratamiento del acné ara el uso de antibióticos orales en el tratamiento del acné.