Potencial de la terapia génica en enfermedades virales

Introducción

Un gen es aquel segmento de ADN que lleva la información para transcribirse en un ARN mensajero que posteriormente se traducirá a una proteína. Las mutaciones, o cambios en la secuencia de ADN, tienen que conllevar un aumento o disminución de la función de la proteína para ser patológicas. Distinguimos entre enfermedades monogénicas y poligénicas si se originan por alteración de uno o más genes. El concepto de terapia génica surgió en los años ochenta como posible solución a enfermedades monogénicas como la hemofilia A, en la que el gen del factor VIII de coagulación está mutado (1).

El concepto de terapia génica, es definida como la introducción de material genético en una célula con el propósito de aliviar o eliminar un proceso patológico, surgió a nivel ideológico a mediados de los años 60, incluso antes del desarrollo de la tecnología del DNA recombinante. Su apoyo experimental comenzó en los 80 con la aparición de los vectores retrovirales. Las primeras demostraciones in vitro de la potencialidad de esta nueva tecnología generaron un optimismo desmesurado en la comunidad científica que ha provocado, a lo largo de poco más de una década, el establecimiento de más de un millar de ensayos clínicos. Sin embargo, la euforia inicial se ha traducido en prudencia e, incluso en cierto escepticismo en algunos sectores, al no cumplirse las expectativas temporales de evolución y consecución de resultados. El fallecimiento de un joven paciente implicado en uno de estos programas, junto con la aparición inesperada de varios casos de leucemia inducida tras la integración del transgen, ha provocado una dura crítica al desarrollo que se está produciendo en este campo. En contraposición, comienzan a obtenerse las primeras evidencias de éxito terapeútico, además de acumularse datos experimentales prometedores. Por otra parte, la baja toxicidad de los tratamientos y las grandes posibilidades aún por desarrollar, siguen justificando, e incitando, un continuo avance en este apasionante campo de la investigación biotecnológica (2).

OBJETIVO

El objetivo principal de los diversos abordajes de la terapia génica es el transducir los genes terapéuticos en la mayor parte de las células diana. A nivel de enfermedades crónicas o inmunológicas se requiere, asimismo, una expresión estable de los genes terapéuticos y a nivel de las células tumorales la eficiencia o porcentaje de células transducidas condiciona el éxito de los tratamientos. Por consiguiente, los vectores son uno de los elementos básicos para optimizar los abordajes y protocolos de terapia génica dado que sabemos que con el empleo de liposomas menos del 10% de las células van a ser transducidas, que con el empleo de retrovirus sólo se van a infectar células en replicación y que con los adenovirus va a haber una respuesta inflamatoria importante y una transducción transitoria del gen terapéutico (1).

Genes terapéuticos y vectores

En cualquiera de los protocolos de terapia génica hay que considerar dos elementos básicos: los genes terapéuticos y los vectores. Los genes terapéuticos pueden reemplazar genes que producen proteínas no funcionales, inhibir el efecto de genes que están patológicamente activos, o incluso pueden ser genes tóxicos o suicidas capaces de eliminar células tumorales. Los vectores son los vehículos que transportan estos genes y de ellos depende el porcentaje de células que expresan el gen terapéutico (eficiencia), el que la expresión del gen sea continua o transitoria, así como el que la expresión del gen sea lo más selectiva y específica posible en las células diana. El diseño de nuevos vectores es uno de los grandes desafíos actuales en terapia génica (1).

3.1 Clases de vectores

Existen dos grandes grupos de vectores: virales y no-virales. Los primeros incluyen todos aquellos que se han obtenido a partir de un virus, tratando de eliminar sus características patológicas y de adaptarlos a su nueva función como transportadores de material genético heterólogo. Pretenden aprovechar la ventaja que aportan los virus como vectores naturales, que han sufrido procesos de evolución complejos a lo largo de millones de años para optimizar su función de introductores de material genético en las células que invaden. Los vectores no-virales siguen una estrategia opuesta, de síntesis en lugar de modificación. Parten de estructuras sencillas, conocidas, e intentan reconstruir desde la base un sistema completamente artificial que posibilite el transporte efectivo de genes en el interior de una célula. Como resulta obvio, las opciones son muy diversas, aunque todas ellas tienen en consideración puntos equivalentes, que han de resolver, en el intento de incorporar todos los elementos necesarios para la construcción de un sistema de transferencia efectivo. Ambas estrategias tienen ventajas y desventajas (2).

La baja eficiencia de transducción de un tumor es un denominador común que explica en parte la escasa respuesta clínica de las estrategias. Un vector vírico que tuviese capacidad replicativa en la célula tumoral podría paliar esta deficiencia. A su vez la célula tumoral moriría por el efecto citopático de la replicación. Esta área de la biomedicina se denomina terapia viral del cáncer o viroterapia. La viroterapia surgió a principios del siglo XX, al observase curaciones en pacientes oncológicos que contraían enfermedades víricas. Inicialmente se inyectaron todo tipo de virus. El adenovirus se descubrió en 1953 y se ensayó en 1956. Actualmente se usan virus de ARN y ADN con propiedades oncotrópicas o diseñados para replicarse selectivamente en tumores (1).

Usos de la terapia génica

Por estas razones la terapia génica se está aplicando a múltiples enfermedades. En enfermedades no malignas causadas por la ausencia de una función génica se requiere la expresión estable del gen terapéutico. Las perspectivas de éxito son mucho mayores si la corrección genética confiere una ventaja selectiva a las células modificadas (1), además la terapia génica es una excelente alternativa para el tratamiento de muchas enfermedades. La capacidad para manipular el DNA ha permitido dirigir la terapia génica para corregir la función de un gen alterado, aumentar la expresión de un gen o activar la respuesta inmune. Así, se puede proponer el uso del DNA como un medicamento capaz de controlar, corregir o curar una enfermedad. La terapia génica contra cáncer tiene un potencial enorme, y en la última década se han obtenido resultados muy alentadores del uso del DNA para controlar diversas neoplasias en modelos animales, lo cual ha permitido su aplicación en protocolos experimentales en humanos. Se reseñan los fundamentos de la terapia génica y su aplicación en cáncer cervical, desde el punto de vista de las alteraciones de la respuesta inmune enfocadas al microambiente tumoral y el uso de las citocinas como moduladores de la respuesta inmune (3).

La terapia génica contra el cáncer propone reemplazar o alterar la expresión de algunos genes que promueven el proceso tumoral. Por ejemplo, la pérdida de genes supresores de tumor (como el gen p53) y la sobreexpresión de oncogenes (por ejemplo, K-ras) se han identificado en varias neoplasias. Esto ha permitido corregir una anormalidad genética por la inserción de una copia del gen normal y la reversión del fenotipo maligno asociado con la muerte de la célula tumoral. Sin embargo, aunque estos resultados son alentadores, esta alternativa no ha tenido aún el éxito esperado en su aplicación en modelos in vivo. Así, con la finalidad de incrementar la eficiencia terapéutica de este tipo de procedimientos, será necesario implementar nuevas estrategias para poder transferir genes a las células malignas, y evitar que las células normales sean afectadas (3).

En la actualidad el tratamiento contra diferentes enfermedades oncológicas ha evolucionado a pasos muy acelerados. Esto ha sido posible gracias a la influencia de la ingeniería genética y de la genómica en la medicina, que han permitido cambiar la perspectiva de los tratamientos y terapias contra las neoplasias. En este sentido, la terapia génica es una herramienta muy útil en la biomedicina moderna y, gracias a la capacidad de transferencia de DNA para corregir la acción de un gen alterado y favorecer la activación de la respuesta inmune, tiene un potencial enorme para el tratamiento, prevención o eliminación de algunos tipos de cáncer (3).

4.1Estrategias de la terapia génica

Las distintas estrategias de la terapia génica se basan en la combinación de tres elementos clave, el material genético a transferir, el método de transferencia y el tipo celular que incorporará dicho material genético. Inicialmente la atención se centró en el tratamiento de las enfermedades hereditarias monogénicas, pero posteriormente la mayor parte de los ensayos clínicos (más de cuatrocientos) han abordado el tratamiento del cáncer. En China se ha aprobado un producto genético para su comercialización: un adenovirus que transfiere la versión correcta del gen supresor de tumores p53. Y a finales de los 90, un grupo de niños con inmunodeficiencia combinada severa fue exitosamente tratado mediante la transferencia ex vivo a células de su médula ósea de la versión correcta del gen alterado, aunque algunos de estos niños han desarrollado más adelante síndromes linfoproliferativos por la activación de un oncogén en las células corregidas. La terapia génica humana es factible y puede ser útil, pero las herramientas necesitan ser perfeccionadas para que pueda llegar a formar parte del arsenal terapéutico habitual (4).

En el tratamiento de las infecciones por los virus de la hepatitis B y C la terapia génica ha sido usada para mejorar la actividad regional de distintas citoquinas, incluyendo el interferón-a, el interferón-?, la interleucina, o la interleucina, permitiendo reducir sus efectos adversos a nivel sistémico. Esta estrategia podría ser especialmente útil para pacientes que recaen tras una respuesta inicial a los tratamientos disponibles. Por otro lado, la transferencia génica puede hacer que las células sean resistentes a la infección viral bloqueando el ciclo vital del virus en distintos puntos. La interferencia con la propagación del virus puede lograrse utilizando moléculas antisentido, ribozimas o RNA interferentes, pero ninguna de estas estrategias ha pasado a la fase de ensayos clínicos (4).

La prevención de las infecciones puede abordarse mediante la vacunación genética, consistente en la transferencia de genes que expresan antígenos virales inmunogénicos a tejidos con capacidad de despertar el sistema inmune como la piel. En la actualidad hay en marcha ensayos clínicos en fase I para valorar la seguridad y eficacia de las vacunas genéticas para la prevención de la infección por el virus de la hepatitis B (4).

En general, los factores necesarios para conseguir que la terapia génica sea efectiva no son diferentes que para otras modalidades terapéuticas nuevas. Incluyen los factores técnicos (la distribución y expresión genética), clínicos (eficacia y seguridad terapéutica) y factores socieconómicos. Se está realizando un enorme trabajo en la actualidad para mejorar la capacidad de los vectores para transducir células de forma segura y específica, para aumentar la capacidad de regulación de la expresión del transgén por los promotores y para mejorar el conocimiento de las condiciones más adecuadas para la transferencia génica. Aún así, todavía es necesario un gran esfuerzo para conseguir el éxito final. Los resultados de la terapia génica deben tener beneficios que pesen más que los riesgos y debe ofrecer ventajas sobre los tratamientos convencionales, sólo así puede llegar a ser aceptada en la práctica médica general (4).

4.2 Dirección de la terapia génica

La terapia génica va dirigida, en general, a tratar la causa de la enfermedad cuando ésta es un error en la información genética, a diferencia de la mayoría de tratamientos médicos y quirúrgicos, cuyo objetivo es el alivio de los síntomas o el freno a la progresión del proceso. No obstante, también se puede utilizar la terapia génica para interferir en los mecanismos patogénicos de las enfermedades, como tratamiento único o como coadyuvante de otras intervenciones médicas o quirúrgicas (5).

La gran mayoría de ensayos en terapia génica infecciosa se han realizado en pacientes con SIDA. La administración de ADN o ARN "antisense" o antisentido va encaminada a bloquear el ADN nativo del virus y así inhibir su replicación. También, se ha intentado la transfección de genes suicidas o de genes estimulantes de células inmunitarias contra el agente infeccioso. El propio virus HIV1 y otros lentivirus se están ensayando como vectores en muchos de estos ensayos. Los resultados no están aún disponibles. Se han intentado tratamientos de terapia génica con ADN antisentido en hepatitis B, C, influenza e incluso en una enfermedad no infecciosa, la enfermedad de Alzheimer, intentando bloquear la producción de proteína precursora de la amiloide (anti-APP) (5).

Mejoras y desarrollo en las estrategias de la terapia génica

5.1La interferencia por ARN (RNAi), (siARNs)

Desde hace 8 años se dispone de una nueva herramienta molecular, que ha revolucionado al mundo científico, la interferencia por ARN (RNAi), con la cual se puede reducir (knock-donw) o perder (knock-out) la expresión de un gen en células de mamíferos (in vitro) e inclusive en animales (in vivo). Esta interferencia se logra, mediante la introducción a nivel celular de un ARN de doble cadena pequeño de unos 21 – 27 pb (siRNA), el cual es reconocido a nivel celular por una maquinaria ancestral que media la degradación o supresión específica del o los mRNA(s) que contiene la secuencia complementaria al siRNA introducido o producido, produciéndose principalmente una degradación del mRNA citoplasmático y una disminución de la traducción del mensaje. Recientemente ha sido publicado un excelente artículo de revisión sobre la historia de la interferencia por ARN y los microRNA (RNAi endógenos) (6).

El silenciamiento génico vía interferencia de ARN (ARNi) mediada por pequeños ARNs de interferencia (siARNs), es una de las técnicas experimentales más utilizadas de los últimos años. En el área de la biología, el hecho de que las moléculas de ARN puedan regular la expresión de genes es sin duda el hallazgo más importante en décadas. La razón de su éxito se debe a que es un mecanismo biológico conservado que se encuentra presente en las células de una gran cantidad de organismos, incluido el humano. Presentan un enorme potencial fisiológico en áreas como la terapia génica o el cáncer, en donde la expresión de ciertos genes favorece la progresión de la enfermedad. Además, se discuten los riesgos derivados de la introducción y liberación de siARNs en los organismos y la importancia del ARNi en un marco clínico en donde es posible inhibir blancos, susceptibles y no susceptibles a fármacos (7).

El ARN de interferencia (ARNi) es una respuesta biológica conservada a ARN de doble hebra (dsARN) la cual media la resistencia a ácidos nucleicos patógenos y regula la expresión de genes. El mecanismo pudo haber evolucionado para interferir con la replicación viral o la actividad de transposones o para responder a otras formas inapropiadas de expresión génica. Actualmente se está utilizando para reducir la actividad de un gen específico. Debido a que es un mecanismo biológico presente en las células de muchos organismos, incluido el humano, representa una estrategia novedosa y altamente específica para la inhibición fisiológica de la expresión de un gen en particular. El ARN de interferencia es, por lo tanto, un mecanismo de silenciamiento génico postranscripcional que inicia con la presencia de siARNs. La maquinaria del ARNi opera a distintos niveles: remodelación de la cromatina, inhibición de la traducción y, el más conocido, inhibición y degradación del mARN específico de un gen (7).

Se ha demostrado que los siARNs pueden potencialmente interferir con la replicación del VIH ya que, in vitro, la transfección de siARNs que inhiben rev, gag, vif, nef, tat, env o secuencias LTR virales inhibieron efectivamente la replicación del virus en linfocitos primarios de sangre periférica y en macrófagos. Debido a que el VIH muta demasiado, las secuencias de los siARNs deberán estar en un cóctel que cubra una amplia gama de secuencias lo más conservadas posibles dentro del genoma viral. Lo anterior fue evaluado por el grupo de Berkhout cuando expresaron tres diferentes siARNs, dirigidos contra secuencias virales, en un sólo vector y observaron una mayor disminución en la producción de virus que en el control (un vector con sólo un siARN) (7).

Con respecto a los estudios en virus de la hepatitis C, se han diseñado siARNs que tienen como blanco secuencias conservadas en la región 5" no traducida de su ARN mensajero, la cual es crucial para el inicio de la traducción de la proteína, y se observó una fuerte inhibición en la producción del virus en cultivos celulares (7).

Diversos estudios importantes destacan la utilización de siARNs en el silenciamiento de oncogenes y su efectividad en reducir la tumorogenicidad in vivo. El primer oncogen en ser inhibido por ARNi fue K-Ras en el que se observó una inhibición del crecimiento tumoral en ratones desnudos atímicos. Después de éste, siguió una gran lista de oncogenes disminuidos por ARNi en diversos modelos, los cuales ya empiezan a ser probados in vivo con el objeto de encontrar mejores métodos para infectar células blanco, evitar efectos secundarios y los efectos off-target. Recientemente un estudio in vitro con células SGC-7901 de carcinoma gástrico humano empleando siARN contra survivina (una proteína inhibidora de la apoptosis sobreexpresada en cáncer) demostró una inhibición en el crecimiento del tumor y la inducción de apoptosis en esas células (7).

Una organización del Instituto de Investigación Genómica Traduccional en Maryland realiza un análisis de células en cultivo y células primarias para hallar blancos relacionados a la biología y progresión de células cancerosas. Estos avances entran en el terreno de la era postgenómica ya que se analizan enormes cantidades de genes que puedan dar indicio a la mejor comprensión del cáncer y de sus blancos susceptibles a fármacos. Esta organización utiliza una biblioteca de 10,000 siARNs contra 5,000 blancos susceptibles a fármacos y cerca de 25,000 vectores que producen siARNs. Además, con estos análisis es posible evaluar el efecto de la inhibición de un gen blanco sobre otros genes relacionados y así poder observar posibles efectos colaterales y seleccionar aquellos que sean altamente específicos (7).

Otros grupos especializados en el análisis o screening de alto rendimiento (Galápagos Genomics) analizan también el efecto de siARNs contra 4,900 blancos susceptibles de fármacos en un rango de enfermedades que van desde artritis reumatoide hasta asma o enfermedad de Alzheimer. Este grupo utiliza virus para infectar sus células en placas de microtitulación con lo que consiguen análisis de alto rendimiento para la validación de blancos terapéuticos mediante siARNs (7).

Finalmente, se ha observado la presencia de miARNs durante el desarrollo del cáncer, ya que éstos pueden actuar como oncogenes o genes supresores de tumor al disminuir la expresión de proteínas involucradas en proliferación celular o apoptosis. Además, se ha encontrado que estos miARNs funcionan en muchos aspectos de la carcinogénesis (adhesión, angiogénesis e invasión de tejidos) lo que indica la importancia del mecanismo del ARNi en el desarrollo de los tumores (7).

El ARNi ha emergido rápidamente como una herramienta para identificar funciones de genes y terapia génica. La tecnología del ARNi facilita el análisis de vías de señalización involucradas en el desarrollo de la obesidad, resistencia a insulina y diabetes, además, de la identificación y validación de nuevos blancos para la intervención terapéutica del SIDA o el cáncer (7).

Finalmente, el ARNi, mediante el empleo de siARNs, nos brinda una posibilidad insuperable de silenciar genes de forma simultánea y rápida en diferentes modelos y enfermedades. Es posible que en los próximos años este tipo de terapias estén disponibles para el ser humano (7).

5.2 Otros avances

La terapia génica es de gran esperanza para el tratamiento de muchas enfermedades crónicas. Los avances tecnológicos y los nuevos vectores pueden mejorar la eficiencia y seguridad de esta terapia (8).

En el caso del tratamiento de enfermedades malignas se han encontrado anticuerpos monoclonales con capacidad de destrucción directa de las células tumorales, entre los que destacan los anticuerpos anti-CD20 en el tratamiento de linfomas. Se desarrollan, cada vez más, anticuerpos monoclonales que tienen mecanismos indirectos de acción, ya que no destruyen las células tumorales directamente, sino que interfieren con factores tróficos necesarios para la supervivencia y la proliferación de las células tumorales, o bien con la vascularización del tejido maligno (9).

Terapia génica y SIDA

El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), producido por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), ha adquirido características de pandemia y es motivo de preocupación mundial. En el Perú, se han diagnosticado más de 4,500 casos de SIDA y se calcula que alrededor de cincuenta mil personas están infectadas con el VIH. De estos últimos, aproximadamente el 75% desarrollarán la enfermedad en los próximos cinco años. Más de veinte millones de personas están infectadas alrededor del mundo, siendo mujeres y niños las poblaciones cuyas tasas de infección están aumentando con mayor rapidez. La biología molecular del virus ha sido bastante estudiada. La secuencia genética del virus y la variedad de proteínas virales que son sintetizadas son conocidas, así como la regulación de la replicación viral. Desafortunadamente, la terapia anti-VIH está lejos de ser óptima. Las actuales combinaciones de drogas anti-VIH retardan la progresión de la enfermedad y la aparición del SIDA, pero el efecto a largo plazo no es claro. Zidovudina, la primera droga anti-VIH que demostró reducir la concentración de virus en plasma y la recuperación de los linfocitos T, así como inducir una aparente mejoría clínica en los paciente, no demostró poder reducir la mortalidad por SIDA. Nuevas drogas anti –VIH están siendo probadas con diferentes protocolos de tratamiento; sin embargo, la posibilidad de desarrollo de resistencia a estos medicamentos es aún alta, debido a que el virus muta con una frecuencia extraordinaria. Además los efectos adversos son bastantes severos y frecuentes. Muchos pacientes no toleran estos efectos y no pueden cumplir con el esquema de tratamiento (10).

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es capaz de infectar macrófagos, una estirpe de células diferenciadas terminalmente y que constituyen uno de los reservorios del virus, además de infectar los linfocitos T4, cuya consecuente destrucción es la causa directa del SIDA. Estos últimos, aun no habiendo alcanzado un estado de diferenciación terminal, se hallan normalmente en estado no proliferativo (11).

Además de las medidas de prevención, es necesario el desarrollo de nuevas y eficientes estrategias terapéuticas para la infección por VIH. Nuevos enfoques biológicos para el tratamiento de la infección por VIH han sido propuestos, y entre ellos está el uso de la terapia genética. La infección por VIH puede ser considerada una enfermedad genética adquirida, pues el virus se integra dentro del genoma de la célula infectada, se replica con ella y tiene el potencial de expresarse hasta que la célula muere. El virus se transmite verticalmente de madre a hijos y la persona infectada se convierte en mosaico para los genes del VIH. En forma general, la terapia genética puede definirse como la hematopoyéticas del paciente, translucirlas con el gen protector y reinfundirlas al paciente, esperando regenerar la población de las células del sistema inmune con células protegidas contra la replicación del VIH. Sin embargo, este sistema tiene aún importantes limitaciones: la eficiencia de transducción es relativamente baja y se requiere que la célula a transducir esté dividiéndose. Varios grupos están trabajando intensamente para reducir estas limitaciones, probando diferentes métodos de transducción con la ayuda de diferentes citoquinas y ensayando nuevos vectores retrovirales que se integren en el genoma celular sin necesidad de que la célula se esté dividiendo (10).

En la infección por VIH, la terapia genética está siendo aplicada para generar linfocitos capaces de inhibir la replicación del virus. El VIH infecta primordialmente linfocitos CD-4 positivos y monocitos, en consecuencia, un gen terapéutico debe ser transducido a estas células CD-4 positivas, a monocitos o a células hematopoyéticas pluripotenciales. Si se consigue conferir la protección anti-VIH a las células hematopoyéticas, las células que se diferencien de ella estarán protegidas y así esta protección se mantendrá de por vida. El vector de genes más apropiado para transducir células hematopoyéticas es el retrovirus murino, porque existe ya gran experiencia para la transducción de células hematopoyéticas y porque la integración del gen transducido es permanente. Así, el plan de tratamiento consistiría en obtener células (10).

La extrema variabilidad de la secuencia del VIH ocasiona un severo problema al sistema inmune. Las altas tasas de replicación, mutación, y recombinación del VIH le permiten escapar a la respuesta inmune natural o aquella evocada por una vacuna. Existen además otras dificultades técnicas en la investigación del VIH, como la carencia de un modelo animal ideal, la existencia de múltiples subtipos de VIH y dificultades en la inducción de inmunidad en las mucosas, entre otras (12).

Lo que sugiere que una vacuna exitosa no necesita bloquear la infección completamente; bastaría con que logre una rápida "depuración" o reducción de la carga viral a un punto en el que no produzca síntomas o permita la transmisión. La vacuna ideal debe ser, segura, de fácil administración, barata, estable, debe proteger contra todos los subtipos de VIH, y debe requerir sólo pocas dosis para brindar protección permanente. La meta global de cualquier estrategia de inmunización es inducir una respuesta inmune específica (contra el patógeno), que sea potente y duradera, con el mínimo número de inmunizaciones (12).

El objetivo de la terapia genética anti-VIH es producir un sistema inmune con células resistentes a la replicación viral, que a la vez sean funcionales y combatan las infecciones por otros organismos (10).

A diferencia de las enfermedades genética, en la cuales la terapia genética interviene para reemplazar un gen defectuoso, y cuyos principales problemas son la transferencia y la apropiada regulación del gen, las estrategias de terapia genética para controlar la infección por VIH y otras infecciones enfrentan variables adicionales producidas por la biología de la interacción entre el virus y nuestro cuerpo (10).

Conclusión

La terapia génica hoy día constituye una importante alternativa para el manejo clínico de enfermedades hasta ahora incurables, entre ellas los errores innatos del metabolismo. En la actualidad se adelantan protocolos, que se encuentran en diferentes etapas preclínicas y clínicas, para patologías como la inmunodeficiencia combinada severa, hemofilias A y B, fibrosis quística, enfermedad de Parkinson, algunas entidades lisosomales como la enfermedad de Gaucher y varias mucopolisacaridosis, así como algunas aminoacidopatías como la fenilcetonuria, tirosinemia tipo I, homocistinuria y deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Igualmente se han logrado importantes avances en el manejo de desórdenes siquiátricos y del sistema nervioso central. Sin embargo, problemas como la baja y transitoria expresión del gen de interés, unido a la aparición de reacciones adversas o fuertes respuestas inmunológicas tras la administración del material genético, han impedido alcanzar, por ahora, el éxito propuesto por algunos investigadores (13).

Referencias bibliográficas

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(3) Bermúdez V. Terapia génica con citocinas contra cáncer cervicouterino. Salud pública de México / vol.47, no.6, noviembre-diciembre de 2005.

(4) Castellanos M y Sangro B. Terapia génica: ¿Qué es y para qué sirve?. An. Sist. Sanit. Navar. 2005; 28 (1): 17-27.

(5) Casanelles M. La terapia génica: presente y futuro. Pediatr Integral 2002;6(9):831-837.

(6) Correa M, Adjounian H y Adjounian S. Silenciamiento de genes mediante RNA interferencia. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 27, número 1, 2008.

(7) Nakamura Y et all. Aplicaciones terapéuticas del ARN de interferencia. Bioquimia, Vol. 34, Núm. 1, enero-marzo, 2009, pp. 26-36 Asociación Mexicana de Bioquímica Clínica, A.C. México.

(8) Vera O. Terapia génica. Medicina Interna de México Volumen 22, Núm. 5, septiembre-octubre, 2006.

(9) Alfaro C. El potencial de la inmunomodulación con anticuerpos monoclonales anti-CD137 (4-1BB) para terapia de enfermedades malignas e infecciones virales crónicas. Anales del sistema sanitario de Navarra, Vol. 29, Nº. 1, 2006 , pags. 77-96.

(10) Chinen J. Terapia genética para la infección por VIH. Rev Med Hered 1997; 8: 72-77.

(11) Talavera A. El vih y otros retrovirus complejos en la terapia génica de células en reposo. Virología, Volumen 7, Número 1/2000.

(12) Cervantes J y Aguilar J. Perspectivas de la vacuna contra el VIH. Rev Med Hered 9 (4), 1998, pags.1463-150.

(13) Alméciga C , Sáenz2 H y Barrera L. Estado actual, consideraciones éticas y perspectivas de la terapia génica en errores innatos del metabolismo. Rev. Acad. Colomb. Cienc. 30 (117): 525-540, 2006

Autor

Liliana Angelica Portilla Angulo