Revisión de la evidencia científica sobre las alternativas a la metadona en el tratamiento psicofarmacológico de la dependencia a opiáceos (página 2)

MATERIAL Y MÉTODOS

Se han tratado de identificar los ensayos clínicos comparativos de metadona con LAAM, heroína o buprenorfina en pacientes dependientes a opiáceos. Para ello, se han realizado búsquedas bibliográficas en MEDLINE (1966-1999), el sistema IDIS (Iowa Drug Information System) (1985-1999) y la base de datos de ensayos clínicos de la Cochrane Library 1999 (3er trimestre), con las siguientes palabras clave: opioid-related disorders (que abarca los términos heroin dependence y morphine dependence), clinical trials, buprenorphine, heroin, methadone y methadyl acetate (laam).

Únicamente se seleccionaron los ensayos clínicos comparativos con metadona. Así, se identificaron dos ensayos clínicos en los que se comparaba la eficacia de la metadona versus la de la heroína; 12 ensayos clínicos y un meta-análisis de metadona versus LAAM y 4 ensayos clínicos comparativos de metadona versus buprenorfina.

En el caso concreto de la heroína, debido en primer lugar a la existencia de sólo 2 ensayos clínicos comparativos frente a metadona y en segundo lugar por la gran repercusión internacional que han tenido los estudios suizos (aunque no se traten de ensayos clínicos sino que su diseño es cuasi-experimental), se ha decidido seleccionarlos y comentarlos. En la misma línea, también se ha incluido la evaluación externa de dichos estudios suizos realizada por la OMS por su relevancia en el ámbito internacional.

RESULTADOS

Metadona

Los tratamientos con metadona constituyen el modelo más evaluado e investigado de programa de mantenimiento en personas adictas a opiáceos. La metadona es un potente agonista opiáceo sintético que, a altas dosis, reduce la «ansiedad» (craving) por la heroína y bloquea los efectos euforizantes de la heroína inyectada. De igual forma que la morfina y la heroína, la metadona actúa principalmente en el receptor ·, el cual interviene activamente en la analgesia, euforia, depresión respiratoria, tolerancia y dependencia2. La metadona se absorbe bien por vía oral y tiene una vida media en plasma entre 16 y 48 horas3. La razón fundamental de su uso es la posibilidad de administración oral, eliminando la necesidad de inyectarse; si bien, la toma de metadona oral es considerablemente menos euforizante que la heroína inyectada. La larga vida media de la metadona y por consiguiente la menor variación en las concentraciones plasmáticas con la administración diaria previene la aparición de síntomas de abstinencia, que con frecuencia son los precursores de nuevos consumos.

En los 35 años de vida de los programas de mantenimiento con metadona, únicamente se han llevado a cabo 5 ensayos clínicos aleatorizados4. Todos ellos incluían un número reducido de pacientes, siendo la duración del seguimiento raramente superior a un año. Sin embargo, y aún con estas limitaciones, todos los estudios generaron resultados positivos corroborados por numerosos estudios observacionales, llevados a cabo durante este tiempo en que los programas de mantenimiento con metadona han sido los más extendidos en el ámbito mundial, razón por la cual también esta sustancia se ha convertido en referencia obligada en cualquier estudio comparativo sobre la efectividad de programas de mantenimiento en pacientes adictos a opiáceos (tabla 1).

El primer intento de regulación de los tratamientos con metadona tuvo lugar, en nuestro país en 1983, mediante Orden Ministerial. Posteriormente, en 1985, mediante Orden del Ministerio de Sanidad y Consumo y Resolución de la Dirección General de Salud Pública, se estableció la necesidad de que los centros dispensadores de metadona contaran con autorización previa, creándose las «comisiones de metadona» en las diferentes Comunidades Autónomas y aplicándose restrictivos criterios de entrada a los programas(3 años de dependencia mínima, ausencia de politoxicomanía, dos tratamientos previos, no patología psiquiátrica). Mediante el Real Decreto 75/1990 se estableció un nuevo marco conceptual y jurídico para los tratamientos con metadona, flexibilizando tanto la legislación como las intervenciones sanitarias, el cual se completó con el Real Decreto 5/1996, haciendo posible la accesibilidad real a este tipo de tratamientos y, por tanto, al concepto de reducción de daños.

Además de los ensayos clínicos, existen extensas evaluaciones y numerosos estudios observacionales de programas de metadona, entre los que destacan el Drug Abuse Reporting Program (DARP), el Treatment Reporting Program (TOPS) y el reciente estudio elaborado por Stenbacka et al. (1998). Sin embargo, dado que la finalidad de esta revisión es conocer la evidencia científica sobre las alternativas a la metadona en el tratamiento psicofarmacológico de la dependencia a opiáceos, no utilizaremos los datos aportados por los mismos, aún reconociendo que han mostrado un considerable cuerpo de evidencia sosteniendo la eficacia de los PMM.

En cuanto a los costes, los PMM son la opción de tratamiento más atractiva además de ser altamente costo-efectiva. Estimaciones realizadas por United States National Institute on Drug Abuse revelan que el coste del tratamiento de mantenimiento con metadona es menor que la décima parte del coste que supone para la sociedad los daños y cuidados de un heroinómano no tratado6. El coste anual del tratamiento de mantenimiento con metadona en Estados Unidos ha sido estimado en 325.000 pesetas por paciente ambulatorio, mientras que en comunidad terapéutica está entre 1.036.000 ptas. y 1.180.000 pesetas7, constituyendo la adquisición de metadona de 7.400 a 14.800 ptas. de este total.

Un análisis detallado del costo medio de tratamiento comparado con el costo para la sociedad muestra una relación beneficio/costo de 4 : 1.8.

Pese a ello, el mantenimiento con metadona no es la panacea en el tratamiento de las adicciones a opiáceos debido, entre otras causas a un inadecuado cumplimiento de criterios de entrada, dosificaciones insuficientes, etc., como se puso en evidencia en los informes realizados en España sobre las características de los centros con tratamientos de mantenimiento con metadona en España en los años 1994 y 1997 por el Instituto Municipal de Investigaciones Medicas (IMIM) de Barcelona y el Plan Nacional de Drogas9,10.

Heroína

La heroína es un derivado diacetilado de la morfina que, administrada por vía intravenosa y debido a su elevada liposolubilidad, atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y, una vez en el cerebro, es desacetilada a morfina que es su forma activa. A causa de su elevada liposolubilidad llega antes al cerebro que la morfina, alcanzando allí concentraciones mayores; lo que puede explicar su gran ación euforizante. La acción de la morfina se debe principalmente a su actividad agonista sobre los receptores opiáceos m y también parece actuar sobre los receptores kappa y delta.

A pesar de que en el Reino Unido se ha venido prescribiendo la heroína desde antes de 196811 en el tratamiento de heroinómanos que no deseaban o no podían alcanzar la abstinencia, apenas existen ensayos clínicos realizados con heroína en el tratamiento de pacientes dependientes a opiáceos:

Hartnoll y cols. realizaron un ensayo clínico aleatorizado12 en el que participaron 96 personas adictas a la heroína, las cuales recibieron, de forma aleatoria, heroína inyectable (44 sujetos) o metadona oral (56 sujetos). Los principales resultados al año de tratamiento se exponen en la tabla 2.

En 1994, en Suiza, se iniciaron una serie de estudios13 con un total de 1.035 individuos adictos a heroína que habían fracasado previamente en programas de mantenimiento. Se comparaban heroína intravenosa, morfina intravenosa y metadona intravenosa, solas o en combinación con metadona oral. Además, los pacientes recibían un gran apoyo psicosocial durante el estudio (tabla 3).

Sólo uno de estos estudios, el realizado por Perneger y cols en Ginebra, es un ensayo clínico aleatorizado14. En él participaron 51 heroinómanos con historia antigua de adicción (la media era de 12 años) y con dos o más fracasos terapéuticos previos en programas de mantenimiento, a los que se suministró de forma aleatoria heroína intravenosa (27 sujetos) o metadona oral o similares (24 sujetos). Todos los participantes recibieron tratamiento psicológico, consejos de prevención del Sida, y soporte social legal. A los pacientes del grupo control se les dio prioridad para ser admitidos en el programa de heroína tras los 6 meses de duración del ensayo (tabla 4).

En 1994, la Junta Internacional de Control de Narcóticos, preocupada por la prescripción de heroína dentro de los estudios suizos, recomendó al gobierno suizo que invitara a la OMS a participar en una evaluación externa de dichos proyectos. De esta forma, la OMS realizó un panel de expertos para evaluar los estudios suizos de prescripción médica de opiáceos a drogadictos siendo éstas sus principales conclusiones15:

• Los tratamientos de mantenimiento con heroína inyectable son factibles La permanencia de los pacientes dentro del programa fue elevada, 89% a los 6 meses y 69% a los 18 meses. Sin embargo, no se puede establecer si los beneficios de estos estudios son debidos a la heroína o a los servicios médicos y sociales que se incluían en el programa.
• Debido al diseño cuasi-experimental de la mayoría de los estudios suizos, las conclusiones de los mismos hay que tomarlas con mucha precaución. En este sentido, debido a las limitaciones metodológicas, no se puede determinar si la prescripción de heroína es más coste-efectiva que los tratamientos con otros opiáceos como la metadona oral.
• Los estudios suizos sugieren que el tratamiento con heroína podría ser útil en pacientes en los que haya fracasado la metadona u otros tratamientos. En opinión del panel de expertos no existe suficiente evidencia para afirmar esto. De hecho, en el ensayo clínico realizado en Ginebra12, de los pacientes que estuvieron durante 6 meses en tratamiento con metadona, únicamente el 38% solicitó recibir heroína.
• El ensayo se realizó en Suiza (país con un gran desarrollo de los servicios de salud y servicios sociales), en unas condiciones muy especiales, con gran apoyo de servicios psicosociales. No se sabe qué hubiera ocurrido en otras condiciones.
• Son necesarios más ensayos clínicos controlados para determinar cual sería el opiáceo y la vía de administración de elección en el tratamiento de pacientes adictos a la heroína. Estos ensayos deben cumplir los requisitos éticos, médicos, científicos y legales. También deben incluir tratamientos con opiáceos orales de larga vida media, así como terapia adicional que incluya apoyo psicosocial y deben permitir evaluar en cuánto contribuyen estos servicios psicosociales a los beneficios de los diferentes tratamientos farmacológicos.

Levo-Alfa-Acetil-Metadol

El levo-alfa-acetil-metadol (LAAM), también conocido como levacetilmetadol, fue sintetizado en 194816 caracterizado en 194917, aprobado en julio de 1993 por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la dependencia de opiáceos y comercializado en Estados Unidos en agosto del mismo año18,19. En la Comunidad Económica Europea fue aprobado por la Agencia Europea del Medicamento en Julio de 1997. En España el 20 de Febrero de 1996 se publicó en el Boletín Oficial del Estado el Real Decreto 75/1996, que incluía en la lista de principios activos el LAAM, confirmando la autorización del fármaco en febrero de 1998 como tratamiento de mantenimiento substitutivo de la adición a opiáceos, en adultos previamente tratados con metadona, como parte de un programa completo de tratamiento que incluye atención médica, social y psicológica20.

El LAAM es un agonista opiáceo sintético estructuralmente relacionado con el clorhidrato de metadona con acciones cualitativamente similares a otros agonistas opioides m21-23. A diferencia del clorhidrato de metadona, cuya vida media plasmática es de aproximadamente 30 horas24-26, el LAAM tiene una vida media en plasma estimada de aproximadamente 62 horas. Además, debido a que el LAAM presenta un inicio de acción más lento no produce tanta sensación de euforia como otros agonistas opiáceos27.

Mientras la metadona es metabolizada principalmente en metabolitos inactivos como son pirrolidina y pirrolina28 el LAAM es convertido en dos compuestos farmacológicamente activos, nor-LAAM y dinor-LAAM, por n-desmetilación hepática secuencial y, posteriormente, a compuestos inactivos29,30. Es la prolongada vida media de los metabolitos nor-LAAM y dinor-LAAM, aproximadamente 48 y 96 horas respectivamente, lo que aumenta la duración de la actividad del fármaco, permitiendo que el LAAM pueda ser tomado con efectividad en protocolos de tres días a la semana o en días alternos31-36. La presencia de un grupo éster en su estructura molecular le confiere un perfil propio que hace que su actividad farmacológica se prolongue hasta las 72-96 horas. En cuanto a sus potenciales limitaciones, debemos señalar la limitación de uso en mujeres embarazadas

Hemos localizado 12 ensayos clínicos randomizados que comparan la eficacia de LAAM y metadona en el tratamiento de pacientes dependientes a opiáceos. El número de personas que participaron en dichos ensayos varía de 10 a 636 pacientes y la duración de los mismos de 3 a 52 semanas.

Merece la pena resaltar 2 ensayos clínicos multicéntricos, realizados por Ling y colaboradores37, 38 y publicados en 1976 y 1978 respectivamente, debido al elevado número de pacientes que participaron y a la duración de los mismos(40 semanas).

El primero de ellos37 es un ensayo clínico randomizado doble-ciego en el que participaron 330 pacientes adictos a opiáceos a los que se les administró metadona 50mg/día, metadona 100mg/día u 80mg de LAAM tres veces por semana. Al finalizar el ensayo, las tasas de respuesta al tratamiento fueron similares en cuanto a eficacia y seguridad. Sin embargo la permanencia de los pacientes en tratamiento fue significativamente mayor en los que tomaban metadona 100mg/día que en los que tomaban LAAM. No hubo diferencias significativas en cuanto a la retención de los pacientes al tratamiento entre el grupo de la metadona 50mg/día y el LAAM.

El segundo38 es un ensayo clínico randomizado abierto, en el que participaron 636 pacientes adictos a opiáceos a los que se administró metadona diariamente o LAAM tres veces por semana. Este estudio fue concebido como una extensión del ensayo anterior. Ambos fármacos resultaron ser similares en cuanto a seguridad y eficacia (midiendo el uso de drogas ilegales, retención de los pacientes dentro del ensayo, mejora a juicio de los clínicos).

En 1997 se publicó un meta-análisis39 que engloba otros 10 ensayos clínicos randomizados, además de los 2 ensayos clínicos anteriores, en los que se compara el tratamiento con LAAM versus metadona. Las variables que se midieron en el meta-análisis fueron: el consumo de drogas ilegales durante los ensayos, la permanencia de los pacientes dentro de los ensayos y los abandonos del tratamiento a causa de los efectos adversos. Sus resultados se observan en la tabla 5. Los mismos indican que al comparar la utilización de LAAM y metadona en el tratamiento de pacientes dependientes a opiáceos no existen diferencias en cuanto al consumo de drogas ilegales, existiendo pequeñas aunque significativas diferencias que favorecen a la metadona en cuanto al mantenimiento de los pacientes dentro de los programas de tratamiento y en cuanto al abandono de los tratamientos debido a los efectos adversos.

Una de las razones que se dan para explicar el que la tasa de retención de los pacientes dentro del tratamiento sea menor para el LAAM que para la metadona, es el hecho de que el LAAM produzca menos sensación de euforia, lo que hace que muchos pacientes prefieran el tratamiento con metadona. Otra razón que sugieren algunos autores es que debido a que el LAAM tiene un inicio de acción más lento, y la dosificación inicial es compleja, los primeros días algunos de los pacientes pueden presentar síntomas de abstinencia, por lo que pueden solicitar un cambio a metadona39,40.

Pese a las buenas expectativas que se deducían de los ensayos clínicos y de los estudios observacionales existentes, en diciembre del año 2000 el Comité Europeo de Especialidades Farmacéuticas de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA) llevó a cabo una nueva evaluación de la relación beneficio-riesgo del LAAM, debido a la notificación de diez casos de alteraciones cardiacas potencialmente mortales, incluyendo arritmias cardiacas ventriculares tales como «torsade de pointes». De dicha evaluación surgió como medida de precaución la recomendación transitoria de no iniciar nuevos tratamientos con dicho fármaco. Finalmente, en marzo de 2001 ha sido suspendida la autorización de su comercialización por recomendación del Comité Científico de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos.

En cuanto al precio del tratamiento, con relación al coste del fármaco para nuestras Organizaciones de Servicios, éste fue aproximadamente 100.000 pesetas al año por paciente.

Buprenorfina

La buprenorfina es un potente analgésico opiáceo sintético derivado de la tebaína. Posee actividad agonista parcial sobre los receptores opiáceos. Principalmente actúa sobre los receptores m del sistema nervioso central y periférico, aunque también actúa sobre los receptores k y d. Comparte con el resto de los agonistas opiáceos los efectos típicos de analgesia, sedación, depresión respiratoria y miosis27. Debido a que la buprenorfina es un agonista parcial, si se administra dentro de las 4 horas tras haber tomado otro agonista opiáceo (morfina, heroína), puede provocar un síndrome de abstinencia ya que, a causa de su alta afinidad por los receptores opiáceos, desplazaría a la morfina o heroína de los mismos. Por otra parte, la buprenorfina es un fármaco muy seguro y apenas existe riesgo de depresión respiratoria, incluso en caso de sobredosis41.

En España, la Agencia Española del Medicamento ha dado en diciembre de 2000 el visto bueno para la comercialización de la buprenorfina (Subutex®)como tratamiento sustitutivo en pacientes dependientes a opiáceos. Previamente, existían 2 especialidades farmacéuticas que contenían buprenorfina (Buprex® y Profin®), indicadas para el tratamiento del dolor moderado e intenso de cualquier etiología. En Estados Unidos para el tratamiento sustitutivo en pacientes adictos a los opiáceos la buprenorfina está aprobada como medicamento huérfano (bajo un protocolo experimental) tanto sólo como en combinación con naloxona40. En Francia, sin embargo, desde 1996 está aprobada dicha indicación para la buprenorfina, y se estima que 25.000 personas están siendo tratadas con buprenorfina a través de consultas de medicina general con esta indicación11,41.

A pesar de que desde los años 70 se conoce la posible utilidad de la buprenorfina como tratamiento en pacientes dependientes a opiáceos, y además de que se ha utilizado ampliamente en esa indicación en Francia, apenas existen ensayos clínicos comparativos de buprenorfina con metadona publicados.

Bickel y colaboradores42 realizaron un ensayo clínico randomizado doble ciego con doble enmascaramiento, en el que participaron 45 pacientes adictos a la heroína, con el objetivo de conseguir la desintoxicación. Los pacientes eran tratados con 2 mg de buprenorfina sublingual o 30 mg de metadona por vía oral durante 3 semanas. A continuación se fueron reduciendo dosis de ambos fármacos durante 4 semanas, y posteriormente se administró a todos los pacientes un placebo durante 6 semanas. No se observaron diferencias significativas entre ambos tratamientos en cuanto a retención de los pacientes al tratamiento, síntomas de abstinencia y consumo de drogas. Buprenorfina ha mostrado una eficacia similar a metadona en la desintoxicación de adictos a la heroína.

Johnson RE y colaboradores43, realizaron un ensayo clínico randomizado doble ciego en el que participaron 162 heroinómanos a los que se administró buprenorfina sublingual 8mg/día, metadona 60 mg/día o metadona 20 mg/día durante 17 semanas (tratamiento de mantenimiento), seguidas de otras 8 semanas de desintoxicación en la que se fueron reduciendo las dosis. Buprenorfina sublingual fue tan eficaz como metadona 60mg/día en cuanto a la retención de los pacientes dentro del tratamiento, y el consumo de drogas ilegales. Sin embargo, los pacientes a los que se administró metadona a dosis de 20mg/día obtuvieron resultados significativamente peores.

En otro ensayo, Kosten y cols.44, participaron 125 heroinómanos a los que se administró buprenorfina sublingual a dosis de 2 o 6 mg/día o metadona vía oral a dosis de 35 o 65 mg/día, durante 24 semanas. La metadona fue significativamente más eficaz a ambas dosis que buprenorfina en cuanto al mantenimiento de los pacientes (20 semanas versus 16 semanas, de media) y al consumo de drogas ilegales43.

Strain y colaboradores45 realizaron otro ensayo clínico con una duración de 26 semanas, en el que participaron 164 heroinómanos a los que se administró inicialmente buprenorfina sublingual 8 mg/día o metadona oral 50 mg/día, pudiendo modificarse las dosis durante las primeras 16 semanas. Se observó que no había diferencias estadísticamente significativas entre buprenorfina 9 mg/día y metadona 54 mg/día en cuanto al consumo de drogas ilegales y la retención de los pacientes en el ensayo.

Por otra parte, queda todavía por establecer la dosificación óptima de buprenorfina en el tratamiento sustitutivo de pacientes dependientes a opiáceos. De hecho, en un ensayo recientemente publicado participaron 14 pacientes dependientes a opiáceos, a los que se les administró buprenorfina sublingual diariamente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Posteriormente, se les administró la buprenorfina a dosis diarias, dosis doble cada 2 días, dosis triple cada 3 días y dosis cuádruple cada 4 días. Todas las dosis fueron seguras y no se produjeron efectos adversos; por otra parte, los pacientes no sufrieron síndrome de abstinencia. Los autores concluyen afirmando que la administración de buprenorfina sublingual 2 veces por semana es segura en el tratamiento sustitutivo para pacientes dependientes de opiáceos46.

En cuanto a los costes, el tratamiento con 8 mg/día de buprenorfina sublingual por paciente y año en las farmacias francesas supone 200.000 pesetas aproximadamente47.

CONCLUSIONES

Tras haber revisado la evidencia científica existente sobre la utilización de metadona, heroína, LAAM y buprenorfina en el tratamiento de pacientes dependientes a opiáceos podemos concluir que:

1. Sobre la base de la gran experiencia existente, la eficacia demostrada y bajo coste, la metadona es el fármaco de elección en el tratamiento sustitutivo de pacientes dependientes a opiáceos.

2. La heroína es la alternativa menos estudiada. Los escasos estudios existentes indican que podría ser una alternativa útil en heroinómanos en los que otros tratamientos de mantenimiento hayan fracasado. Por ello, sería necesaria la realización de ensayos clínicos bien controlados que despejasen la duda en cuanto a su validez como alternativa en este subgrupo de pacientes. Por el momento es una alternativa en fase de investigación.

3. El LAAM, con una eficacia similar o algo menor que la metadona, y la ventaja de administrarse 3 veces por semana, parecía una alternativa en pacientes estables que no necesitaran un seguimiento tan estrecho. Sin embargo, tras los últimos acontecimientos es una alternativa no viable

4. La buprenorfina, también parece una alternativa prometedora a la metadona con una eficacia similar o algo inferior, pero todavía son necesarios más ensayos clínicos para establecer la dosis óptima, así como la posibilidad de poder administrarla en días alternos o incluso 2 días por semana

A todo lo hasta aquí expresado debemos, además, añadir la disparidad de planteamiento existente entre los objetivos de bienestar social que inspiran los programas asistenciales y los objetivos que persiguen los propios pacientes, los cuales gravitan sobre la solución del conflicto personal que experimenta cada uno de ellos. Esta dualidad constituye una dificultad adicional para la evaluación de la efectividad de los diferentes tratamientos y, en especial, de los tratamientos de mantenimiento con agonistas opiáceos.

Todo ello nos orienta hacia un aspecto insuficientemente valorado, cual es el de la diferente motivación de cada sujeto a la hora de buscar y solicitar asistencia, las dificultades que está dispuesto a afrontar y, en consecuencia, la definición de diferentes grupos subsidiarios de intervenciones diferenciadas. Parece, pues, incuestionable, que debido a la complejidad de los mecanismos biopsicosociales implicados en la adicción, la línea directriz, en cuanto a tratamientos, debería ser una combinación de enfoques terapéuticos individualizados que graviten sobre evidencias bien documentadas; debiéndose impulsar por tanto la realización de ensayos clínicos con aquellas sustancias para cuyo uso terapéutico, en la actualidad, no exista evidencia suficiente.

BIBLIOGRAFÍA

1. Drogodependencias: reducción de daños y riesgos en la Comunidad Autónoma del País Vasco. 1.ª ed. Vitoria-Gasteiz. Servicio Central de Publicaciones del Gobierno Vasco; 2000

2. Christie MJ, Harvey AI. Pharmacological options for management of opioid dependence. Drug and Alcohol Review 12:71-80, 1993.

3. Kreek MJ. Rationale for maintenance pharmacotherapy of opioid dependence. In O’Brien CP& JaffeJH (Eds) Addictive states. New York: Raven Press; 1992. p. 205-230.

4. Hall W, Ward J, Mattick RP. The effectiveness of methadone maintenance treatment: heroin use and other crime. In Ward J, Mattick RP, Hall W, eds. Methadone maintenance treatment and other opioid replacement therapies. Amsterdam: Harwood Academic; 1998. p. 17-58.

5. Markez I, Póo M. Drogodependencias: disminución de riesgos y programas de sustitución. GOZE 1999; 3: 41-8.

6. Ling W, Rawson RA. American Opiate Substitution Treatment Programs: from methadone to LAAM and buprenorphine. En: Rihs-Middel, editor. Swis Federal Office of Public health. The Medical Prescriptions of Narcotics. Scientific Foundations and Practical Experiences. Seattle: Hogrefe and Huber Publishers; 1997.

7. Senay E. Methadone and public policy. Brithis Journal of Addiction 1988; 83: 257-263,

8. Lowinson JH, Marion IJ, Joseph la & Dole VP. 1992.Methadone maintenance, in: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB & Langrod, J.G.(eds) Substance Abuse a Comprehensive text-book, 2nd Edn. London: Williams and Wilkins.

9. Domingo-Salvany A, Pérez K, Alonso J, Bravo MJ, Torrens M, Barrio G, Antó JM, García P, Ruiz de Apodaka J. Características de los centros con tratamientos de mantenimiento con metadona en España, 1995. Barcelona: Institut Municipal d’Investigació Medica (IMIM) y Plan Nacional sobre Drogas; 1995.

10. Domingo-Salvany A, Alonso J, Bravo MJ, Torrens M, Barrio G, Antó JM, García P, Pérez K, Ruiz de Apodaka J. Características de los centros con tratamientos de mantenimiento con metadona en España, 1997. Barcelona: Institut Municipal d’Investigació Medica (IMIM) y Plan Nacional de Drogas; 1999.

11. Hevia A, Zunzunegi MV. Perspectivas de Intervención Terapéutica en un Programa de Mantenimiento con opioides. GOZE 1999; 3:31-8.

12.Hartnoll RL, Mitcheson MC, Battersby A et al. Evaluation of heroin maintenance in a Controlled Trial. Arch Gen Psychiatry 1980; 37:877-84.

13. Uchtenhagen A. Programme for a medical Prescription of Narcotics: A synthesis report; July 1997. Información suministrada por la Comisión Mixta para el Estudio y Análisis de la Evidencia Científica de los Ensayos Clínicos con Heroína y sus aspectos Sanitarios, Éticos y Sociales; 1999.

14. Perneger TV, Giner F, del Río M, Mino A. Randomized Trial of Heroin Maintenance Programme for Addicts who Fail in Conventional Drug Treatments. BMJ 1998; 317:13-18.

15. Report of the external panel on the evaluation of the swis scientific studies of medically prescribed narcotics to drug addicts. Research Summary. Información suministrada por la Comisión Mixta para el Estudio y Análisis de la Evidencia Científica de los Ensayos Clínicos con Heroína y sus aspectos Sanitarios, Éticos y Sociales; 1999.

16. May EL, Mosettig E. Some reactions of amidone. Org Chem 1948; 13: 459-464.

17. Pohland A, Marshall FJ, Carney TP «Optically active compounds related to methadone». J Am Chem Soc 1949; 71: 460-462.

18. Food and Drug Administration (FDA) «Levo-alpha-acetyl-methadol (LAAM) in maintenance. Revision of conditions for use in the treatment of addiction». Federal Register 1993; 58: 38704-38711.

19. Nightingale SL, (1993) Levomethadyl approved for treatment of opiate dependence. JAMA 270:1290.

20. Ficha técnica de ORLAAM® LAAM. Laboratorio Sipaco Internacional.

21. Chen KK «Pharmacology of methadone and related compounds». Ann NY Acad Sci 1948; 51:83-97.

22. Fraser HF, Isbell H. «Actions and addiction liabilities of alpha-acetyl-methadols in man». J Pharmacol Exp Ther 1952. 105 : 458-465.

23. Fraser HF, Nash TL, Vanhorn GD, Isbel la « Use of miotic effect in evaluating analgesic drugs in man». Arch Inter Pharmacodyn Ther 1954; 98: 443-451.

24. Inturrisi CE, Verebely K «The levels of methadone in the plasma in methadone maintenance». Clin Pharmacol Ther 1972; 13:633-637.

25. Inturrisi CE, Colburn WA, Kaiko RF, Houde RW, Foley KM» Pharmacokinetics and pharmacodinamics of methadone in patients with chronic pain». Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 392-401.

26. Sawe J. High-dose morphine and methadone in cancer patients. Clinical pharmacokinetic considerations of oral treatment. Clin Pharmacokinet 1986; 11: 87-106.

27. Mac Evoy GK, editor. American Hospital Formulary Service Drug Information 1999. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists; 1999. p. 1789-90.

28. Sullivan HR, Due SL «Urinary metabolites of dl-methadone in maintenance subjects». J Med Chem 1973; 16: 909-913.

29. Billings RE, Booker R, Smits S, Pehland A, Mcmahon RE «Metabolism of acetyl methadol. A sensitive assay for nor acetyl methadol and the identification of a new active metabolite». J Med Chem 1973; 16: 305-306.

30. Mcmahon RE, Calp HW, Marshall FJ «The metabolism of alpha-dl-acetyl methadol in the rat: The identification of a probable active metabolite». J Pharmacol Exp Ther 1965; 149: 436-445.

31. Freedman RR, Czertko G «A Comparison of thrice weekly LAAM and daily methadone in employed heroin addicts». Drug Alcohol Depend 1981; 8:215-222.

32. Fudala PJ «LAAM. Perspectivas de su utilidad clínica en el tratamiento de la dependencia de opiáceos». En : Casas M, Gutiérrez M, San L (eds) Avances en Drogodependencias. Barcelona: Ediciones en Neurociencias; 1995. p. 59-70.

33. Jaffe JH, Senay EC, Schuster CR, Renault PR, Smith B, Dimenza S. Methadyl acetate vs. methadone. A double-blind study in heroin users. JAMA 1972; 222: 437-442.

34. Judson BA, Goldstein A «Levo-alpha-acetylmethadol in the treatment of heroin addicts». l. Dosage schedule for induction and stabilizacion». Drug Alcohol Depend 1979; 4: 461-6.

35. Ling W, Charuvastra VC, Kaim SC, Klett CJ «Methadyl acetate and methadone as maintenance treatments for heroin addicts». Arch Gen Phychiatry 1976; 33: 709-720.

36. Bertalmio AJ et al: «Diferential Influence of N-Dealkylation on the Stimulus Properties of Some Opioid Agonists». J Pharmacol Exp Ther 1992; Vol. 261, 278-284.

37. Ling W, Charuvastra C, Kaim SC, Klett CJ. Methadyl acetate and methadone as maintenance treatments for heroin addicts. A Veterans Administration Cooperative Study. Arch Gen Psychiatry 1976; 33:709-19.

38. Ling W, Klett J, Gillis RD. A cooperative clinical study of methadyl acetate. Arch Gen Psychiatry 1978; 35:345-53.

39. Glanz M, Klawansky S, McAullife W, Chalmers T. Methadone vs L-alpha-acetylmethadol(LAAM) in the treatment of opiate addiction. Am J Addict 1997; 6:339-49.

40. Gelman CR, Rumack Bh, Hess AJ, editores. DRUGDEX System. MICROMEDEX, Inc. Colorado: Englewood; 2000.

41. Buprenorphine en traitement de substitution. La Revue Prescrire 1996; 16:186-91.

42. Bickel WK, Stitzer ML, Bigelow GE, Liebson IA, Jasinski DR, Johnson RE. A clinical trial of buprenorphine: Comparison with methadone in detoxification of heroin addicts. Clin Pharmacol Ther 1988; 43:72-8.

43. Johnson RE, Jaffe JH, Fudala PJ. A controlled trial of buprenorphine treatment for opioid dependence. JAMA 1992; 267:2750-5.

44. Kosten TR et al. Buprenorphine versus methadone maintenance for opioid dependence. J Nerv Ment Dis 1993; 181:358-64.

45. Strain EC et al. Comparison of buprenorphine and methadone in the treatment of opioid dependence. Am J Psychiatry 1994; 151:1025-30.

46. Petry NM, Bickel WK, Badger GJ. A comparison of four buprenorphine dosing regimens in the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:306-14.

47. SUBUTEX® Dictionnaire Vidal 1999. Paris: Editions du Vidal; 1999.

Álvaro Iruín (1), Íñigo Aizpurua (2), Joseba Ruiz de Apodaka (3), Edurne Zapiraín (4) y Antón Aizpuru (5) (1) Asistencia psiquiátrica y Salud Mental. Servicios Centrales. Osakidetza. (2) Subdirección de Farmacia. Departamento de Sanidad. Eusko Jauriaritza. Gobierno Vasco. (3) Salud Mental Extrahospitalaria. Araba. Osakidetza. (4) Salud Mental Extrahospitalaria. Gipuzkoa. Osakidetza. (5) Salud Mental Extrahospitalaria. Bizkaia. Osakidetza. Correspondencia: Álvaro Iruín. Osakidetza. Álava, 45. 01071 Vitoria-Gasteiz.