- Anatomía del Sistema Nervioso Autónomo
- Química de los neurotransmisores del SNA
- Receptores Autónomos
- Activadores de los Colinoceptores e Inhibidores de la Colinesterasa
- Bloqueadores de Receptores Colinérgicos
- Activadores de los Receptores Adrenérgicos y otros Simpatomiméticos
- Antagonistas de los Receptores Adrenérgicos
- Bibliografía
Anatomía del Sistema Nervioso Autónomo
Se divide en las sgtes. porciones:
- La división Simpática o Toracolumbar
- La división Parasimpática o Craneosacra
- El Sistema Nervioso Entérico (plexo de Meissner y plexo de Auerbach)
Química de los neurotransmisores del SNA
– Parasimpatico (músculo cardiaco y liso, células glandulares y terminales nerviosas)
+Fibras preganglionares nicotinicas, liberan acetilcolina
+Fibras postganglionares muscarinicas, liberan acetilcolina
– Simpatico
+Fibras preganglionares nicotinicas, liberan acetilcolina
+Fibras postganglionares -muscarinicas, liberan acetilcolina (glándulas sudoríparas)
-alfa y beta, liberan noradrenalina (músculo cardiaco y liso, células
glandulares, terminales nerviosas)
-dopa1, liberan dopamina (musculo liso vascular renal)
-de la medula suprarenal, liberan adrenalina y noradrenalina
La colina es transportada al interior de la terminal nerviosa presinaptica por un portador dependiente de sodio (A).
La Colina + Acetil CoA = Acetilcolina; cataliza esta accion la enzima Colinacetiltransferasa (ChAT).
Una vez sintetizada, la ACh es transportada a una vesicula de almacenamiento por un segundo portador (B).
Cotransmisores como peptidos, ATP y proteoglicanos tambien se almacenan en las vesiculas.
La liberacion del transmisor ocurre cuando se abren los canales de calcio, sensibles a voltaje, en la membrana terminal, lo qpermite la entrada de calcio.
El incremento del calcio intracelular resultante, causa la fusion de vesiculas con la membrana superficial y explusion por exocitosis de ACh y cotransmisores al interior de la hendidura de la union.
La accion de la ACh es terminada por metabolismo de la enzima acetilcolinesterasa.
Los receptores de la terminacion nerviosa presinaptica regulan la liberacion del transmisor.
Transmisión Adrenérgica
La tirosina es transportada al interior de la terminacion por un portador dependiente de sodio (A).
La tirosina es convertida en dopamina y transportada al interior de la vesicula por un portador (B).
El mismo portador transporta noradrenalina (NA) y varias otras aminas al interior de estos granulos.
La dopamina es convertida en NA en la vesicula por la dopamina-beta-hidroxilasa.
La liberacion del transmisor ocurre cuando el potencial de accion habre los canales de calcio sensibles al voltaje y aumenta el calcio intracelular.
La fusiion de las vesiculas con la membrana superficial da como resultado la expulsion de NA, cotransmisores y dopamina-beta-hidroxilasa.
Despues de la liberacion la NA se difunde al exterior de la hendidura o es transportada al citoplasma de la terminacion (captacion 1), o al interrior de la celula postsinaptica (captacion2).
En la terminal presinaptica hay receptores reguladores.
COLINORECEPTORES LOCALIZACION TIPICO RESULTADO DEL ENLACE
-Muscarinico M1 Neuronas del SNC, neuronas Formacion de IP3 y de DAG,
postganglionares simpaticas, aumento del calcio intracelular
algunos sitios presinapticos.
-Muscarinico M2 Miocardio, musculo liso, Apertura de los canales de
algunos sitios presinapticos. potasio, inhibicion de la
adenililciclasa.
-Muscarinico M3 Tejido glandular, vasos Formacion de IP3 y de DAG, y
(musculo liso y endotelio). aumento del calcio intracelular
-Nicotinico Nn Neur. postganglionares, Abertura de canales de Na+,
algunas terminales K+, despolarizacion
colinergicas presinap.
-Nicotinico Nm Placas terminales neuro- Abertura de canales de Na+,
musculares del musculo K+, despolarizacion.
esqueletico. .
ADRENORECEPTORES LOCALIZACION TIPICA RESULTADO DEL ENLACE
-Alfa1 Celulas efectoras post- Formacion de IP3 y de DAG,
sinapticas y en particular aumento en el Ca+ intracelular
de musculo liso.
-Alfa2 Terminales nerviosas Inhibicion de adenililciclasa y
adrenergicas presinapticas, disminucion de cAMP
plaquetas, lipocitos, musculo
liso
-Beta1 Células efectoras postsinapticas Estimulación de adenililciclasa
y en especial el corazón, lipoci- y aumento de cAMP.
tos, encéfalo, terminales nervio-
sas adrenergicas presinápticas
y colinergicas.
-Beta2 Células efectoras postsinapticas Estimulación de adenililciclasa
y en especial musculo liso y aumento de cAMP.
cardiaco.
-Beta3 Células efectoras postsinapticas Estimulación de adenililciclasa
y en especial lipocitos. y aumento de cAMP.
DOPAMINORECEPT. LOCALIZACION TIPICA RESULTADO DEL ENLACE
-D1 (DA1), D5 Encéfalo; tejidos efectores, en Estimulación de adeni-
especial músculo liso del lilciclasa y aumento de
lecho vascular renal cAMP.
-D2 (DA2) Encéfalo; tejidos efectores, en Inhibición de adenililciclasa;
especial músculo liso; terminales aumento en la conductancia
nerviosas presinápticas de potacio.
-D3 Encéfalo. Inhibición de adenililciclasa.
-D4 Encéfalo, aparato cardiovascular Inhibición de adenililciclasa.
Organización Funcional de la Actividad Autónoma
INTEGRACION CENTRAL, a niveles del mesencefalo y bulbo raquideo, las dos diviciones del SNA y el sistema endocrino se encuentran integrados entre si con impulsos sensoriales aferentes e información q viene de centros superiores del SNC. A nivel del tallo encefalico, bulbo raquideo y medula espinal, existen interacciones cooperativas importantes, como el control reflejo q ejercen las fibras sensoriales parasimpaticas en algunos organos sobre el flujo motor eferente del sist. simpático.
INTEGRACION DEL FUNCIONAMIENTO CARDIOVASCULAR, la principal variable controlada es la presion arterial media; ambos sistemas: parasimpatico (baja la resistencia vascular periferica y la frecuencia cardiaca) y simpatico (sube la frecuencia cardiaca, la fuerza contractil y el tono venoso), se integran de esta forma para regular la homeoestasis (del retorno venos, el volumen por latido, el gasto cardiaco), para controlar la PAM.
Regulación presináptica
Es un principio de control por retroalimentacion negativa. Los receptores presinapticos q responden a la sustancia transmisora liberada por la terminacion nerviosa, se han denominado autorreceptores; las terminaciones nerviosas tb tienen receptores reguladores q responden a muchas otras sustancias como los heteroreceptores.
Regulación postsinaptica
Puede considerarse desde dos puntos de vista:
1.- Modulación por los antecedentes de actividad en el receptor primario q puede regular incrementando o disminuyendo el numero de receptores o desensibilizarlos.
2.-Modulación del proceso primario transmisor-efector mediante fenomenos simultaneos provocados por el transmisor u otros q actuan en diferentes receptores postsinapticos.
Activadores de los Colinoceptores
e Inhibidores de la Colinesterasa
Los estimulantes de los colinoceptores se clasifican farmacologicamente por su espectro
de acción y por su mecanismo de acción.
ESPECTRO DE ACCION DE LOS FARMACOS COLINOMIMETICOS
Loa colinoceptores son miembros de la familia de receptores unidos a proteina G (muscarinicos), o de la familia de receptores de los conductos ionicos (nicotinicos); por eso se han desarrollado farmacos, q tienen alto grado de selectividad, de manera q se puede lograr el efecto deseado al mismo tiempo q se evitan o minimizan los efectos adversos.
MECANISMO DE ACCION DE LOS COLINOCEPTORES
Los colinomimeticos pueden actuar directamente uniendose al receptor y activandolo, o indirectamente al inhibir la accion de la acetilcolinesterasa (la cual hidroliza a la acetilcolina) y asi amplificando la accion de la acetilcolina. Tambien puede ser q algunos colinomimeticos actuen al mismo tiempo de forma directa e indirecta como por ej. la neostigmina.
I.-FARMACOLOGIA DE LOS COLINOMIMETICOS DE ACCION DIRECTA
-Los esteres de colina, como contienen amonio cuaternario, tienen carga permanente y son
relativamente insolubles en lipidos; existen tambien colinomimeticos q son alcaloides.
-Los esters de la colina se absorben y distribuyen de manera deficiente en el SNC debido a q
son hidrofilos, mientras q los alcaloides colinomimeticos terciarios se absorben bien a traves
de la gran parte de los sitios de administracion.
Mecanismo de acción
-La union de agonistas muscarinicos activa el IP3, la cascada DAG.
-El diacilglicerol participa el la apertura de canales de Ca+ en el musculo liso, el IP3 provoca
la liberacion de Ca+ por el reticulo endoplasmico y sarcoplasmico.
-Los agonistas muscarinicos incrementan la concentracion celular de cGMP, disminuyen la
activacion de la adenililciclasa y modulan el aumento en las concentraciones de cAMP.
-El principal efecto de la activacion del receptor nicotinico es la despolarizacion de la celula
nerviosa o de la placa terminal neuromuscular donde se encuentra el receptor.
Efectos sistémicos
ORGANO RESPUESTA
Ojo
-esfinter del iris Contracción (miosis)
-musculo ciliar Contracción para la vision cercana.
Corazón
-Nodo sinoauricular Reducción de la frecuencia (cronotropía negativa) -Aurículas Reducción de la potencia contráctil (inotropía neg.),
reducción en el periodo refractario.
-Nodo auriculoventricular Reducción de la velocidad de conducción
(dromotropia neg.), aumento en el periodo refractario
Ventrículos Pequeña disminución de la potencia contráctil.
Vasos Sanguíneos
-Arterias Dilatación (via EDRF); constricción (efecto directo
de dosis altas).
-Venas Dilatación (via EDRF); constricción (efecto directo
de dosis altas)
Pulmón
-Músculo bronquial Contracción (broncoconstricción)
-Glándulas bronquiales Estimulación
Aparato Digestivo
-Motilidad Aumento
-Esfínteres Relajación
-Secreción Estimulación
Vejiga
-Detrusor Contracción
-Trígono y esfinter Relajación
Glándulas
-Sudoríparas, salivales, Secreción
lagrimales, nasofaríngeas
II.-FARMACOLOGIA DE LOS COLINOMIMETICOS DE ACCION INDIRECTA
Química y Farmacocinética
-Los inhibidores de la colinesterasa se clasifican en tres grupos quimicos:
1)Alcoholes simples con un grupo amonio cuaternario, por ej. edrofonio.
2)Esteres del acido carbamico de alcoholes q tienen amonio cuaternario o
terciario como por ej. la neostigmina.
3)Derivados organicos del acido fosforico, tb llamados organofosfatos como
por ej. el isoflurofato.
-La absorcion de los carbamatos cuaternarios en conjuntiva, piel y pulmones es baja ya q su
carga permanente los hace insolubles en lipidos; en cambio la fisostigmina, los insecticidas
tiofosforados y los organofosfatos se absorbe bien en todos los sitios y vias.
Farmacodinamia
Mecanismo de accion
-Estos colinomimeticos ejercen su efecto al inhibir la acetilcolinesterasa y, por tanto,
aumentando la concentracion de acetilcolina endogena, pero los detalles de esta interaccion
varia segun los tres subgrupos quimicos:
1)Estos agentes se unen reversiblemente por uniones electrostaticas y puentes de H+,
este complejo no tiene enlaces covalentes y por tanto su vida es corta (2 a 10 min.).
2)Estas sustancias experimentan hidrolisis en secuencia de dos pasos como la ACh,
pero el enlace covalente de la enzima "carbamoilada", es mucho mas resistente al
segundo proceso (de hidratacion), y este paso se prolonga entre 30 min. a 6 horas.
3)Estos agentes tambien experimentan enlace inicial e hidrolisis por la enzima, esto da
lugar a un sitio activo "fosforilado" q es en extremo estable y se hidroliza en agua a
a velocidades muy bajas (cientos de horas). Despues este complejo enzimatico
fosforilado experimenta un proceso q se llama "envejecimiento", cuando esto ocurre,
el complejo es aun mas estable; por eso se lo llama tambien inhibidores irreversibles.
Efectos sistemicos
ORGANO RESPUESTA
Sistema Nervioso Central Activacion difusa del EEG y una respuesta subjetiva
de alerta.
Ojos y Aparato Respiratorio, Los efectos son muy similares a los efectos de los
dijestivo y urinario colinomimeticos de accion directa.
Sistema Cardiovascular Se producen los efectos cronotropico, dromotropico,
e inotropico negativos y el gasto cardiaco disminuye.
Union neuromuscular Aumento en la fuerza de contraccion, en especial de
los musculos debilitados por agentes bloqueadores.
III.- FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS COLINOMIMETICOS
Aplicaciones Clínicas
Ojos,. La pilocarpina es la mas utilizada en la actualidad para bajar la presion intraocular
ocacionada por glaucoma; tambien se usa para tratar la esotropia acomodativa (estrabismo ocacionado por error hipermetropico de acomodacion) en niños pequeños.
Aparato Dijestivo y urinario.- El betanecol y la neostigmina son los farmacos mas utilizados
para tratar la depresion de la actividad del musculo liso sin obstruccion como en los casos de ilio paralitico postoperatorio, megacolon congenito y retencion urinaria o atonia de la vejiga postoperatoria o daño de la medula espinal.
Union Neuromuscular.- Usualmente se realizan tratamientos con neostigmina, piridostigmina
o ambenonio, para tratar la miastenia gravis q es una enfermedad autoinmunitaria y q tiene como sintomas caracteristicos la debilidad y fatigabilidad del musculo esqueletico, ptosis, diplopia, dificultad para hablar y deglutir. El edrofonio se emplea a veces como prueba para diagnosticar miastenia.
Corazon.- El edrofonio se usaba antes para el tratamiento de las taquiarritmias
supraventriculares, en especial la taquicardia supraventricular paroxistica; en la actualidad el edrofonio se reemplazo por farmacos como verapamil y diltiacem (bloqueadores de los canales de calcio y adenosina).
Intoxicacion por antimuscarinicos.- En intoxicacion por ej. con atropina o antidepresivos
triciclicos en exceso (en intentos de suicidio), q producen bloqueo muscarinico grave, produciendo arritmias y alteraciones de la conducta, en estos casos, se utiliza una carga mayor de un inhibidor de la colinesterasa para revertir el efecto competitivo q produce el agente toxico.
TOXICIDAD
a).-Estimulantes muscarinicos de accion directa, la pilocarpina y los esteres de la colina en dosis excesivas, producen nauseas, vomitos, diarrea, salivacion, diaforesis, vasodilatacion cutanea y contriccion bronquial. (hongo amanita).
b).-Estimulantes nicotinicos de accion directa:
-La intoxicacion aguda por nicotina pura, produce convulciones y puede avanzar a coma y
paro respiratorio, tambien produce hipertencion y arritmias cardiacas.
-La intoxicacion nicotinica cronica, la produce el fumar tabaco, esto contribuye al elevado
riezgo de padecimiento vascular y de muerte coronaria subita, asi como ulceras pepticas.
c).- Inhibidores de la colinesterasa, la fuente principal de este tipo de intoxicaciones son los pesticidas agricolas y domesticos, entre los signos domimantes vemos: miosis, salivacion, diaforesis, constriccion bronquial, vomito, diarrea y bloqueo neuromuscular despolarizante.
La administracion de atropina por via parenteral, oral, etc. de acuerdo al caso, en dosis y frecuencia q se requiera es una de las medidas terapeuticas utilizadas para revertir y controlar los efectos de las cantidades toxicas de colinomimeticos.
Colinérgicos
I.- FARMACOLOGIA BASICA DE LOS BLOQUEADORES DE LOS
RECEPTORES MUSCARINICOS
Química y Farmacocinética
–Estructura, El prototipo de estos compuestos es la atropina; la atropina y sus
derivados naturales son esteres alcaloides de la amina terciaria del acido tropico. Los analogos de amina terciaria semisinteticos pueden producirse al esterificar una base natural, como la tropina, q es la base de la atropina, con acidos diferentes. Se han desarrollado sustancias antimuscarinicas de amina cuaternaria para producir mas efecto periferico y menos en el sistema nervioso central.
-Absorcion, Los alcaloides naturales y los antimuscarinicos terciarios se absorben
bien en el intestino y a travez de la conjuntiva, en contraste solo de 10 a 30% de las dosis de antimuscarinicos cuaternarios se absorben despues de administracion oral lo q demuestra su baja liposolubilidad de la molecula con carga.
-Distribucion, La atropina, la escopolamina y las otras sustancias terciarias se
distribuyen ampliamente despues de 30 a 60 min.en el SNC; los derivados cuaternarios son mal captados por el encefalo.
-Metabolismo y excrecion, La atropina desaparece con rapidez de la sangre ya q tiene
vida media de 2 horas, cerca del 60% se excreta sin cambios en la orina y el resto aparece en la orina como productos de hidrolisis y conjugacion; el efecto del farmaco disminuye con rapidez, excepto en los ojos.
Farmacodinamia
-Mecanismo de accion, La atropina provoca bloqueo competitivo rreversible,
impidiendo la liberacion de IP3 y la inhibicion de la adenililciclasa. Los antimuscarinicos son mas eficaces para bloquear agonistas de colinoceptores administrados de manera exogena q la acetilcolina q se libera endogenamente. La atropina es muy selectiva por receptores muscarinicos, pero no distingue entre los subgrupos M1, M2 y M3, sin embargo algunos antimuscarinicos cuaternarios tienen acciones sobre receptores no muscarinicos.
-Efectos sistemicos,
- Sistema Nervioso Central: la atropina tiene efectos estimulantes leves y un efecto sedante mas lento pero de mayor duracion. La escopolamina produce somnolencia y amnesia. En dosis toxica puede provocar excitacion, agitacion, alucinaciones y coma. Los temblores caracteristicos de la enfermedad de Parkinson, asi tambien como la cinetosis de afecciones vestibulares se reducen al emplear antimuscarinicos de accion central.
- Ojos: Inhibe el musculo constrictor de la pupila, produciendo dilatacion simpatica sin oposicion y midriasis, tambien produce cocloplejia y perdida de la capacidad de acomodacion y reduccion de la secrecion lagrimal.
- Sistema cardiovascular: Bloqueo de las fibras parasimpaticas vagales q inervan el nodo sinoauricular produciendo taquicardia relativa y bloqueo de la vasodilatacion de las arterias coronarias y del musculo esqueletico.
- Aparato respiratorio: Broncodilatcion y reduccion de la secrecion de las glandulas.
- Aparato dijestivo: Disminucion de la motilidad y secrecion salival (sequedad de boca) y reduccion de la secrecion gastrica (acido gastrico, pepsina y musina), relajacion de las paredes viscerales y reduccion del tono y movimientos de propulsion lo q prolonga el vaciado gastrico.
- Aparato genitourinario: Relajacion del musculo liso de los ureteres y la vejiga, desacelerando la miccion.
- Glandulas sudoriparas: La sudoracion termorregulatoria se suprime.
II.- FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES
MUSCARINICOS
Aplicaciones Terapeuticas
a).-En transtornos del SNC como la enfermedad de Parkinson y la cinetosis (mareo); la escopolamina es uno de los remedios contra el mareo, por desgracia, las dosis utiles por cualquier via producen sedacion y sequedad de boca importantes.
b).-En transtornos oftalmologicos, para medir con exactitud el error de refraccion, para realizar un mejor examen oftalmologico de la retina, mediante la midriasis y para prevenir la formacion de adherencias en uveitis e iritis.
c).-En transtornos respiratorios, el ipratropio (un analogo sintetico de la atropina), se emplea como medicamento para inhalacion para el asma y para los individuos con enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
d).-En transtornos cardiovasculares como la depresion en el funcionamiento del nodo sinoauricular q altera el gasto cardiaco y en individuos con reflejo hiperactivo del seno carotideo q pueden experimentar desmayos e incluso sincopes como resultado de la descarga vagal por presion del cuello.
e).-En transtornos gastrointestinales, los antimuscarinicos se empleaban para el tratamiento de la ulcera peptica; tambien proporcionan cierto alivio para el tratamiento de la diarrea comun del viajero y de otros transtornos de hipermotilidad intestinal de tipo leve o q curan espontaneamente.
f).-En transtornos urinarios, la imipramida, un antidepresor triciclico se usa para aliviar la incontinencia en los anciamos. La oxibutinina se utiliza para aliviar el espasmo vesical despues de la cirugia urologica, como en la prostatectomia.
g).-En intoxicaciones colinergicas como insecticidas, hongos silvestres y de armas quimicas como el gas nervioso.
1.-Terapeutica antimuscarinica, para revertir los efectos muscarinicos, es preciso usar un farmaco aminado terciario de preferencia atropina, para combatir los efectos de sustancias como el paration y los gases nerviosos.
2.-Compuestos generadores de colinesterasa, la pralidoxima puede regenerar la enzima activa del complejo organofosfato-colinesterasa. El envenenamiento por hongos, q causa nauseas, vomito, diarrea, vasodilatacion, taquicardia refleja, sudoracion, salivacion y broncoconstriccion; el tratamiento consiste en 1 a 2 mg de atropina por via parenteral.
Efectos adversos
Los individuos intoxicados presentan boca seca, midriasis, taquicardia, piel caliente y eritematosa, agitacion y delirio por lapsos hasta de una semana; la atropina debe considerarse un farmaco de alta peligrosidad cuando ocurre sobredosis en lactantes y en niños. El tratamiento para la sobredosis y sus congeneres suele ser sintomatico, controlando la temperatura con compresas frias y control de las convulciones con diacepam.
Contraindicaciones
Los antimuscarinicos estan contraindicados en pacientes con glaucoma, en especial si es de angulo cerrado, tampoco es aconsejable en pacientes q tengan hiperplasia de glandula prostatica, al igaul q puede aumentar los sintomas en pacientes con ulcera gastrica.
III.- FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA DE LOS BLOQUEADORES
GANGLIONARES
Por su capacidad para bloquear todo flujo de descarga autonomo, los bloqueadores ganglionares son de importancia y utilidad en investigaciones farmacologicas y fisiologicas. Sin embargo su falta de selectividad produce una serie de efectos indeseables, por lo cual su uso se a abandonado para fines clinicos.
Química y Farmacocinética
-Todos los farmacos bloqueadores ganglionares de interes son aminas sinteticas.
-Como los bloqueadores de amina cuaternaria se absorben muy mal y de manera erratica, se desarrollo la mecamilamina, un compuesto de amina secundaria, para mejorar la intensidad y magnitud de absorcion en el aparato digestivo.
-El trimetafan, un bloqueador ganglionar fue administrado por via IV para tratamiento urgente de la hipertencion grave.
Farmacodinamia
Mecanismos de accion, Los bloqueadores ganglionares se clasifican como
antagonistas competitivos no despolarizantes. El hexametonio, produce en realidad la mayor parte de su bloqueo ocupando sitios en o sobre el conducto ionico controlado por el receptor de acetilcolina y no ocupando el colinoceptor en si; mientras q el trimetafan bloquea el receptor nicotinico y no el conducto.
Efectos sistemicos,
- Sistema nervioso central: las aminas cuaternarias y el trimetafan no producen efectos centrales; en cambio la mecamilamina atraviesa la barrera hematoencefalica y produce sedacion, temblores, movimientos coreiformes y aberraciones mentales.
- Ojos: cicloplejia predecible con perdida de la acomodacion y dilatacion moderada de la pupila.
- Sistema cardiovascular: Reduccion importante en el tono arterial y venomotor, la presion arterial puede descender de manera abrupta, disminucion de la contractilidad y taquicardia moderada.
- Aparato digestivo: disminuye la secrecion glandular, la motilidad esta inhibida y el estreñimiento puede ser notable.
- Otros sistemas: dificultad para la miccion y puede precipitar retencion urinaria en pacientes con hiperplasia prostatica; tanto la ereccion como la eyaculacion estan casi inhibidas.
Aplicaciones clínicas y tóxicas
La aplicacion de los bloqueadores ganglionares desaparecio, antes se utilizaron en los tratamientos de las urgencias hipertensivas y para producir hipotension controlada.
La toxicidad de estos farmacos bloqueadores ganglionares se limita a los efectos autonomos ya descritos.
Activadores de los Receptores Adrenérgicos
y otros Simpatomiméticos
Mecanismo y Espectro de acción de los simpatomiméticos
Algunos farmacos (por ej. noradrenalina y adrenalina) actuan de forma directa con receptores y los activan. Otros actuan indirectamente y pueden tener uno de dos mecanismos distintos:
1) desplazamiento de catecolaminas almacenadas a partir de la terminacion nerviosa adrenergica (p. ej. anfetamina y tiramina), o 2) inhibicion de la recaptacion de catecolaminas ya liberadas (p. ej. cocaina y atidepresivos triciclicos)
I.- FARMACOLOGIA BASICA DE LOS SIMPATOMIMETICOS
Identificación de los receptores adrenérgicos
Las catecolaminas actuan sobre dos receptores principales q se denominan: alfa y beta.
a)Receptores beta-adrenergicos: -Beta1, tienen igual afinidad por adrenalina y noradrenalina.
-Beta2, tienen mas afinidad por adrenalina q por la NA.
-Beta3, subsecuentemente identificado.
b)Receptores alfa-adrenergicos: -Alfa1
-Alfa2
c)Receptores de dopamina: -Existen en la actualidad cinco subtipos: D1, D2, D3, D4 y D5.
Selectividad del receptor
-Agonistas Alfa: fenilefrina, metoxamina——————alfa1 > alfa2 >>>>> beta
clonidina, metilnoradrenalina————alfa2 > alfa1 >>>>> beta
-Agonistas Alfa y Beta mixtos: noradrenalina————-alfa1 = alfa2; beta1 >> beta2
adrenalina—————-alfa1 = alfa2; beta1 = beta2
-Agonistas Beta: dobutamina——————————–beta1 > beta2 >>>> alfa
isoproterenol——————————beta1 = beta2 >>>> alfa
terbutalina, metaproterenol, albuterol–beta2 >> beta1 >>>> alfa
-Agonistas de Dopamina: dopamina————————D1 = D2 >> beta >> alfa
fenoldopam——————–D1 >> D2
Mecanismos moleculares de la acción simpatomimética
-Estos efectos son mediados por los receptores de la superficie celular acoplados a proteinas G.
-Se incluyen la Gs q estimula la adenililciclasa; la Gi q inhibe la adenililciclasa y la Gq q
acopla receptores alfa a fosfolipasa C.
Alfa1: eleva la concentracion de IP3 y de DAG
Alfa2: baja el cAMP; eleva la concentracion de K+; baja la concetracion de Ca+.
Beta1, 2 y 3: elevan la concetracion de cAMP.
Dopamina: D1 y D5, elevan la concetracion de cAMP
D2 y D3, baja el cAMP; eleva la concentracion de K+ y de Ca+.
D4, baja el cAMP.
Regulación de receptores
-La insensibilizacion se da en la celula despues q esta ha sido expuesta durante cierto tiempo a
un agonista, dicho tejido responde menos a una estimulacion ulteriora por dicha sustancia.
-Un mecanismo de desensibilizacion implica fosforilacion de receptores adrenergicos cuando
se unen a un antagonista, y se denomina desensibilizacion homologa porq involucra
especificamente receptores ocupados por agonistas.
-Las proteinas cinasas pueden fosforilar residuos en los receptores, resultando en la inhibicion del receptor, denominandose desensibilizacion heterologa porq la proteina cinasa activada puede fosforilar cualquier receptor estructuralmente similar con los sitios concordantes para fosforilacion por estas enzimas.
QUIMICA Y FARMACOCINETICA DE LOS SIMPATOMIMETICOS
La feniletilamina es el compuesto original del q se derivan los simpatomimeticos. Este consta de un anillo bencenico y una cadena lateral de etilamina. Puede hacerse las sgtes. sustituciones:
Sustitucion en el grupo amino: al aumentar de tamaño de los sustituyentes alquilo en el grupo amino se incrementa la actividad de los receptores beta y disminuye la actividad de los alfa.
Sustitucion en el anillo bencenico: se observa actividad alfa y beta maximas con farmacos q tienen grupos (OH) en las posiciones 3 y 4 como la adrenalina y noradrenalina; sin embargo las catecolaminas estan sujetas a la desactivacion po la catecol-O-metiltransferasa (COMT), una enzima q se encuentra en los intestinos y el higado. Asi la ausencia de uno o ambos (OH) aumenta la biodisponibilidad despues de la administracion oral y prolonga el tiempo de accion, asi como tambien la distribucion al SNC.
Sustitucion en el carbono alfa, la sustitucion en este sitio, bloquea la oxidacion por la monoaminoxidasa (MAO) y prolonga la ccion de estos farmacos. (p. ej. anfetamina, efedrina)
Sustitucion en el carbono beta, ademas de activar los receptores, este grupo hidroxilo es importante para el almacenamiento de aminas en vesiculas neurales.
EFECTOS DE LOS FARMACOS SIMPATOMIMETICOS EN SISTEMAS Y ORGANOS
Tipo Tejido Acccion
Alfa1 La mayor parte del musculo liso vascular Contraccion
Musculo dilatador pupilar Midriasis
Musculo liso pilomotor Piloereccion
Prostata Contraccion
Corazon Aumenta la fuerza de contraccion
Alfa2 Receptores adrenergicos posinapticos Probablemente multiples
del SNC
Plaquetas Agregacion
Terminaciones nerviosas adrenergicas Inhibe la liberacion del transmisor
y colinergicas
Algunos musculos lisos vasculares Contraccion
Lipocitos Inhibicion de la lipolisis
Beta1 Corazón Aumenta la fuerza y frecuencia de
la contracción
Beta2 Músculo liso respiratorio, uterino Promueve la relajación del
y vascular músculo liso
Músculo esquelético Promueve la captación de potasio
Hígado humano Activa la glucogenolisis
Beta3 Lipocitos Activa la lipolisis
D1 Músculo liso Dilata los vasos sanguineos renales
D2 Terminaciones nerviosas Modula la liberación del transmisor
Simpatomiméticos específicos
-Adrenalina: vasocontrictor y estimulante cardiaco muy potente, vasocontrccion el musculo liso de lechos vasculares y vasodilatacion en vasos del musculo esqueletico.
-Noradrenalina: aumenta la resistencia periferica y la presion arterial sistolica y diastolica, estimulante cardiaco y vasocotrictor del musculo liso vascular.
-Isoproterenol: Acciones cronotropicas e inotropicas positivas, es un vasodilatador potente.
-Dopamina: precursor de la noradrenalina, produce vasodilatacion de lechos vasculares y suprime la liberacion de noradrenalina en las terminales presinapticas.
-Fenoldopam: produce vasodilatacion directa en algunos lechos vasculares. Se aplica en el tratamiento de la hipertencion severa administrado por via intravenosa.
-Ibopamina: efectos similares a los de la dopamina.
-Dobutamina: catecolamina sintetica selectiva para receptores beta1, aunq tambien activa alfa1.
-Fenilefrina: midriatico y descongestivo eficaz q puede emplearse para aumentar la PA.
-Metoxamina: ocaciona aumento prolongado de la PA debido a vasoconstriccion, tambien ocaciona bradicardia mediada por el vago.
-Midodrina: tratamiento de la hipotencion postural tipicamente debido a la alteracion del SNA.
-Efedrina: actua a travez de la liberacion de catecolaminas almacenadas, descongestivo nasal y agente vasopresor.
-Xilometazolina y Oximetazolina: descongestivos topicos por su capacidad para provocar contriccion de la mucosa nasal.
-Anfetamina: Estimulante del SNC, en los estados de animo y de alerta, inhibicion del apetito.
-Cocaina: Efecto similar a la anfetamina pero de duracion mas corta e intensa, inhibe la recaptacion de dopamina al interior de las neuronas en los centros del placer del encefalo.
-Tiramina: Administrado parenteralmente, lleva a incrementos notables en la PA.
II.- FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS SIMPATOMIMETICOS
Aplicaciones Cardiovasculares:
-En padecimientos en los cuales es necesario aumentar el flujo o la presion sanguinea, como en
la hipotencion, hipotencion ortostatica cronica, choque, choque cardiogenico, etc.
-Condiciones en las cuales es necesario reducir el flujo sanguineo como para lograr una mejor hemostasia en cirugia, tapones nasales para la epistaxia, o en una cuerda gingival (gingivectomia), tambien combinados con anestesicos locales para aumentar su tiempo de duracion, como descongestivos de las membranas mucosas.
-Tambien se usan para el control temporal de urgencia del bloqueo cardiaco completo y el paro cardiaco; y en la insuficiencia cardiaca congestiva.
Aplicaciones Respiratorias:
-Su uso mas importante es en la terapeutica del asma bronquial.
Anafilaxia:
-Para tratar el choque anafilactico, el sindrome de broncoespasmo, congestion de membranas
mucosas, angiedemas y colapso cardiovascular.
Aplicaciones Oftalmologicas:
-Para producir midriasis en el examen de retina, descongestionante de las membranas
conjuntivas y para reducir la presion intraocular en el glaucoma.
Aplicaciones Genitourinarias:
-Para relajar el utero gravido y suprimir el trabajo de parto prematuro.
Aplicaciones en el SNC:
-Las anfetaminas estimulan el estado de animo, el estado de alerta, quita el sueño y se manifiesta por una mejoria en la atencion de tareas repetitivas, tambien se usa en el tratamiento de la narcolepsia y en niños con sindrome hipercinetico de deficiencia de la atencion.
Usos terapeuticos adicionales:
-La clonidina es eficaz para tratar la diarrea en diabeticos con neuropatia autonoma, puede
facilitar para dejar el habito del tabaquismo.
TOXICIDAD DE LOS SIMPATOMIMETICOS
Pueden provocar elevacion notable de la PA y provocar hemorragia cerebral o edema pulmonar, puede presipitar una angina grave o infarto de miocardio, taquicardia, arritmias ventriculares, toxicidad del SNC, las anfetaminas pueden inducir un estado paranoide; la cocaina puede precipitar convulsiones, hemorragia cerebral, arritmia o infarto de miocardio.
Antagonistas de los Receptores
Adrenérgicos
I.- FARMACOLOGIA BASICA DE LOS ANTAGONISTAS DE ALFA RECEPTORES
Mecanismo de accion
-Los antagonistas de alfa receptores, pueden ser reversibles o irreversibles en su interaccion.
-La fentolamina y la tolazolina son ej. de farmacos antagonistas reversibles; mientras q la
fenoxibenzamina al unirse al receptor alfa, origina un bloqueo irreversible.
Efectos farmacológicos
A.-Cardiovasculares: los antagonistas de alfa receptores, reducen la resistencia vascular periferica y la presion arterial, tambien pueden provocar hipotension postural y taquicardia refleja al incrementar la NA.
B.-Otros efectos: miosis, constipacion nasal, menor resistencia al flujo de orina.
Agentes específicos
–La fentolamina, causa reduccion en la resistencia periferica por bloqueo de alfa1 receptores y tal vez de los alfa2 en el musculo liso vascular, tambien puede aumentar la liberacion de NA,
contribuyendo a una notable estimulacion cardiaca. Los principales efectos adversos son taquicardia
grave, arritmias e isquemia miocardica, diarrea y aumento en la produccion de acido gastrico.
-La tolazolina, tiene aplicaciones clínicas muy limitadas en el tratamiento de la hipertencion pulmonar en el recién nacido con síndrome de insuficiencia respiratoria.
-Los derivados del cornezuelo del centeno, (ergotamina y dihidroergotamina) probablemente actua sobre los receptores de serotonina en el tratamiento de la migraña
-La fenoxibenzamina, produce bloqueo irreversible de larga duracion (14 a 48 horas o mas), inhibe la recaptación de NA liberada, bloquea la vasoconstriccion inducida por
catecolaminas, reduce la presion arterial cuando el tono simpatico es alto. Los efectos adversos son hipotensión postural y taquicardia, constipacion nasal e inhibicion de la eyaculacion, como este fármaco llega al SNC puede causar fatiga sedacion y nauseas.
-La prazosina, es una piperazinilquinazolina eficaz para controlar la hipertension, induce la relajacion del músculo liso arterial y venoso debido al bloqueo de alfa1 receptores; su t1/2 es de 3 hrs.
-La terazosina, alfa1 antagonista selectivo reversible eficaz en la hipertension, tambien se una en varones con síntomas urinarios debido a hiperplasia prostatica benigna (HPB); su t1/2 es 9 a 12 h.
-La doxazosina, se usa en tratamiento de la hipertension y tratamiento sintomatico de HPB. Su vida
media (t1/2) es de 22 horas aprox.
-La tamsulosina, antagonista competitivo de los alfa1 receptores, eficaz en el tratamiento de la HPB. Su vida media (t1/2) es de 9 a 15 horas.
-La alfuzosina, eficaz en el tratamiento de la HPB. Su vida media (t1/2) es cercana a las 5 horas.
II.- FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES ALFA
Feocromocitoma
-El principal uso clinico de la fenoxibenzamina y la fentolamina es el tratamiento del feocromocitoma,
tumor en la medula suprarrenal q libera una mezcla de adrenalina y noradrenalina, provocando
hipertension, taquicardia y arritmias.
-Los antagonistas de los alfa receptores son utiles en el tratamiento preoperatorio de pacientes con
feocromocitoma, lo cual evitara episodios hipertensivos agudos durante el estudio realizado para
localizar el tumor.
-La fenoxibenzamina es muy util en el tratamiento cronico del feocromocitoma inoperable o metastasico.
Urgencias hipertensivas
-Su uso es limitado en el tratamiento de las urgencias hipertensivas, aunq el labetalol se a usado para ello.
-En teoria los antagonistas alfa adrenergicos son mas utiles cuando la presion arterial alta, refleja
concentraciones circulantes excesivas de alfa agonistas.
Hipertensión crónica
-La prazosina, alfa1 antagonista y sus miembros de la misma familia, son utiles en el tratamiento de la hipertension sistemica leve a moderada.
Enfermedad vascular periferica
–En ocaciones las personas con sindrome de Raynaud y otras afecciones q implican vasospasmo
reversible excesivo en circulacion periferica, se benefician de fentolamina prazosina o fenoxibenzamina.
Exceso local de vasoconstrictor
-La fentolamina se usa para revertir la vasoconstriccion local intensa causada por la infiltración
inadvertida de alfa agonistas (ej. noradrenalina) durante la administrcion intravenosa.
Obstruccion urinaria
-Se utiliza fenoxibenzamina en pacientes con HPB seleccionados con menor riezgo quirurgico, es
probable q el mecanismo de accion incluya la reversion parcial de la contraccion del musculo liso en la prostata agrandada y el la base de la vejiga.
-Tambien se utiliza con exito prazosina, doxazosina y terazosina.
Disfuncion sexual masculina
-Cuando se combinan fentolamina con el vasodilatador inespecifico papaverina y se inyecta directamente en el pene, causa ereccion en varones con disfuncion sexual.
-La fentolamina administrada por via oral se investiga en pacientes con disfuncion erectil y en mujeres con transtornos de exitacion.
III.- FARMACOLOGIA BASICA DE LOS ANTAGONISTAS DE BETA RECEPTORES
La mayoria de los beta bloqueadores en uso clinico son antagonista puros, es decir q la ocupacion de receptores beta, no causa activacion del receptor.
Propiedades farmacocineticas de los antagonistas de beta receptores
-Absorcion: son bien absorbidos de su administracion oral, sus concentraciones maximas, se logran despues de 1 a 3 horas de su ingesta.
-Biodisponibilidad: El propranolol sufre un metabolismo hepatico extenso de primer paso, su
biodisponibilidad es relativamente baja. La biodisponibilidad es limitada en grados variables en la mayoria de los beta antagonistas, excepto el betaxolol, pindolol, penbutolol y sotalol.
-Distribucion y Despuracion: se distribuyen con rapidez y tienen grandes volumenes de distribucion. El propanolol y el penbutolol son muy lipofilicos y llegan facilmente al cerebro. La mayor parte de los beta antagonistas tienen t1/2 entre 3 a 10 hrs. con diferencia del Nadolol q tiene t1/2 de 24 hrs. La eliminacion de estos farmacos puede alargarse en enfermedades hepaticas.
Efectos farmacológicos
A.-Cardiovasculares: los bloqueadores de beta receptores son de gran importancia clinica en el tratamiento de la hipertension, tienen efectos inotropicos y cronotropicos negativos sobre el corazón.
B.-Aparato Respiratorio: en el musculo liso bronquial produce aumento de la resistencia de las vias respiratorias, en consecuencia estos farmacos deben evitarse en pacientes con asma.
C.-Efectos Oculares: reduce la presion intraocular en el glaucoma, el mecanismo de accion es la reduccion en la produccion de humor acuoso.
D.-Efectos Metabolicos y Endocrinos: Inhiben la estimulacion de la lipolisis por el sistema nervioso simpatico, e inhiben en parte la glucogenolisis en el higado. El empleo cronico de antagonistas de beta receptores, se relaciona con aumento en las concentraciones plasmaticas de lipoproteinas VLDL y disminucion de las HDL, q aumenta el riezgo de enfermedad arterial coronaria.
Agentes especificos
-El propranolol, es el prototipo de los beta bloqueadores, posee biodisponibilidad baja y es dependiente de la dosis, resultado del extenso metabolismo de primer paso en el higado.
-El metoprolol, el atenolol: son beta1 selectivos, pueden preferirse en pacientes con diabetes y
enfermedades vasculares perifericas cuando se requiere tratamiento con beta bloqueadores, en vista de q los betas2 son probablemente importantes en el higado (recuperacion de la hipoglucemia) y en los vasos sanguneos (vasodilatacion).
-El nadolol:tiempo de accion muy prolongado, su efecto es igual al timolol q tiene efectos hipotensivos cuando se lo administra de manera topica en el ojo.
-El levobunonol (no selectivo) y el betaxolol (b1 selectivo): se usa para aplicacion topica en glaucoma
-El pindolol, acebutolol, carteolol, bopindolol, oxprenolol, celiprolol, penbutolol:son de importancia
debido a q tienen actividad de beta agonistas parciales, se los utiliza en el tratamiento de la hipertension y angina.
-El labetalol: la hipotension inducida por este farmaco se acompaña de menos taquicardia q la q se
presenta con la fentolamina y alfa bloqueadores similares.
-El carvedilol, medroxalol y bicindolol: atenuan la peroxidacion lipidica iniciada por radicales libres de oxigeno e inhiben la mitogenesis del musculo liso vascular de manera independiente del bloqueo adrenergico; estos efectos tienen beneficios en la insuficiencia cardiaca congestiva.
-El esmolol: antagonista beta1 de accion ultracorta (de unos 10 minutos), util en el control de arritmias supraventriculares, hipertension perioperatoria e isquemia miocardica.
IV.- FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS BLOQUEADORES DE BETA RECEPTORES
Hipertensión
-Estos farmacos son eficaces y bien tolerados en el tratamiento de la hipertesion, se utiliza con mayor
frecuencia con un diuretico o un vasolilatador.
Cardiopatía isquémica
-Reducen la frecuencia de episodios de angina y mejoran la tolerancia al ejercicio en muchos pacientes con angina, resultado un mayor trabajo cardiaco y decremento en la demanda de oxigeno.
-El uso prolongado de timolol, propranolol o metoprolol, prolonga la supervivencia en pacientes q han tenido infarto del miocardio.
Arritmias cardíacas
-Son eficaces tanto en el tratamiento de las arritmias supraventriculares, como en las ventriculares, al aumentar el periodo refractario nodal auriculoventricular, los beta antagonistas disminuiran las
velocidades de respuesta ventricular en el fluter y la fibrilacion auricular.
Glaucoma
-Se ha favorecido el uso de timolol en los ojos debido a la ausencia de propiedades anestesicas locales y q es un antagonista puro, su administracion topica disminuye la presion intraocular, por medio del mecanismo q implica decremento de la produccion de humor acuoso por el cuerpo ciliar.
Hipertiroidismo
-En el hipertiroidismo hay una accion excesiva de las catecolaminas q provoca taquicardia supraventricular q precipita una insuficiencia cardiaca congestiva, El propranolol es eficaz al bloquear los adrenoceptores y quiza con la inhibicion de la conversion periferica de la tiroxina en triyodotironina.
Enfermedades neurológicas
-El propanolol reduce la frecuencia e intensidad de la migraña; tambien es util en el tratamiento de la abstinencia de alcohol en algunos pacientes.
Otros efectos clínicos
-El propranolol y el nadolol disminuyen la ocurrencia del primer episodio de sangrado de las varices
esofagicas y reducen el porcentaje de mortalidad relacionado con hemorragia en pacientes cirroticos.
TOXICIDAD
-Los efectos tóxicos del propranolol son raros como el exantema, la fiebre y otras manisfestaciones
de alergia al medicamento, en el SNC provoca sedacion, transtornos del sueño y depresion.
-Estos farmacos tambien empeoran el asma preexistente y otras formas de obstruccion de las vias respiratorias, pero no ocurre esto con personas sanas.
-Deprimen la contractilidad y exitabilidad del miocardio, lo cual puede llevar a descompensacion
cardiaca en pacientes con funcionamiento del miocardio anormal.
-No se debe suspender de manera abrupta el tratamiento con estos farmacos porq el riezgo en cardiopatas puede incrementarse; mas bien se debe disminuir de forma gradual las dosis.
-Farmacologia Basica y Clinica (Bertram G. Katzung)
-Mol Pharfacol (Altman JD et al)
-J Pharmacol Exp Ther (Zhou X. Galligan JJ)
-Life Sci, subtypes of muscarinic receptors (Levine RR, Birdsall NJM, Nathanson NM editors)
-Las Bases Farmacologicas de la Terapeutica (Goodman & Gilman)
-Pharmacol Rev. (Ruffolo RR Jr.)
Autor:
Marco Antonio Rojas Guzmán
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Otros datos del autor: estudiante de Medicina de 3er año, de la Facultad de Medicina de la Universidad Mayor de San Simón-Bolivia.