El dolor crónico y los avances de ésta patología

El dolor crónico es condición debilitante la cuela muestra una alta morbilidad al igual que un gran impacto en la calidad de vida de un individuo.  Actualidad, la mayoría de los medicamentos analgésicos que se comercializados son, en el mejor de los casos, poco eficaces, y causan efectos secundarios inaceptables o su uso a largo plazo ha sido relacionado con problemas de seguridad que repercuten gravemente en el organismo  (Woolf, Overcoming obstacles to developing new analgesics, 2010)(Gilron I C. T., 2007). 

A pesar de estas limitaciones y que actual mente existe una mejor comprensión de los mecanismos moleculares de los receptores neuronales del dolor(Mogil, 2009)(Woodcock J, 2007), los esfuerzos de investigación en el descubrimiento y desarrollo de fármacos cotinúan dependiendo de métodos empíricos; la mayoría de los estos se basan en medidas comportamentales de una inducción al dolor o un alivio sintomático.

Un claro ejemplo de las implicaciones que puede tener la evaluación empírica de nuevos compuestos para el dolor, se aprecia en el incidente que se registró en el ensayo realizado por la compañía portuguesa Bial-Portela& Ca. SA, los cuales utilizaron el compuesto conocido como BIA-107424(Nolop, 2016)(Sheila M. Bird, 2017)(Kissin, 2010), un inhibidor de la amida hidrolasa de ácidos grasos, La droga fue diseñada para el tratar de una variedad de condiciones médicas diferentes , desde el trastorno de ansiedad hasta la enfermedad de Parkinson , también se pensó que tendría un rol útil para el tratamiento del dolor crónico de la esclerosis múltiple , el cáncer , la hipertensión o el tratamiento de la obesidad;En enero de 2016, se realizó un ensayo clínico con este fármaco en Rennes, Francia, en el que un sujeto murió y otros cinco experimentaron eventos adversos graves en una prueba en donde se pretendía determinar la escala de dosis en sujetos sanos.

Los criterios para determinar la cantidad de dosis y la escalada, se guiaron principalmente por reportes basados más en el sentido común, en lugar de datos de su acción sobre el objetivo, la exposición al fármaco (farmacocinética) o biomarcadores de la actividad farmacológica (farmacodinámica) del compuesto activo.

Estado actual para el descubrimiento y desarrollo de medicamentos analgésicos.

A pesar de que en la actualidad existe una extensa investigación sobre los mecanismos de acción y la fisiopatología del dolor, aquellos medicamentos que actúan sobre los sistemas receptores de opiáceos o que muestran mecanismos antiinflamatorios no esteroideos, han sido las únicas moléculas exitosas en las últimas décadas, pero presentan muy pocos mecanismos selectivos novedosos que demuestren ser eficaces en la práctica clínica (Kissin, 2010)(Williams, 2010)(Graeme Henderson, 2006).

En los últimos años, han aparecido actores como la pregabalina y duloxetina las cuales se han agregado al arsenal de tratamiento. Sin embargo, estos tratamientos no han podido abordar satisfactoriamente el problema, ya que no son capaces de alcanzar el objetivo de reducir o eliminar el dolor generando limitaciones en la farmacoterapia(Hughes JP, 2012). Esta deficiencia pueden ser atribuida a la falta de elección de un modelo fiable experimental de dolor, en la fase tempranadel desarrollo de fármacos, en la cual estos son utilizados para examinar los compuestos de acuerdo con su efecto sobre los síntomas, independientemente de la falta de validez de la hipótesis al momento de la experimentación(Pasqua A. T., 2012)(Pasqua O. D., 2013). La mayoría de los modelos experimentales en especies no clínicas detectan los efectos de los medicamentos después de un estímulo nocivo, pero los mecanismos de percepción neurológica asociados con el dolor inducido, implican sustratos que no son específicos para la fisiopatología en los modelos de experimentales, lo queconduce a obtener resultados falsos positivos frecuentemente. Un ejemplo de esta falta de especificidad se ve expuesta en el desarrollo del medicamento conocido comoaprepitant, un antagonista de NK1 que muestra eficacia en modelos experimentales, pero es un fracaso en los estudios clínicos(Chizh BA, (2007) )(Muley MM, 2016). De igual forma, los datos clínicos con inhibidores de FAAH muestran que la modulación del dolor a través del sistema receptor CB1 en humanos no reproduce los hallazgos observados en modelos experimentales(Zogopoulos P, 2013)

Si lo vemos desde una perspectiva clínica, allí también presentan desafíos similares ya que los protocolos utilizados en el diagnóstico y el tratamiento; están basados en evidencia de alodinia persistente y / o hiperalgesia la cual se ve manifestada tiempo después de la aparición de los cambios inducidos por hipersensibilización y neuroplasticidad(Hughes JP, 2012)(Watson JC, 2015)(Loh E, 2016). Es muy probable que las intervenciones terapéuticas en esta etapa de la enfermedad no tengan un efecto positivo ya que los cambios estructurales y fisiológicos que han tenido lugar pueden ser irreversibles.

Fisiopatología del dolor neuropático y crónico

Durante la amplificación de un estímulo nocivo derivado de la lesión de un tejido y la inflamación se ven implicadas una gran cantidad de múltiples vías moleculares y celulares, que en última instancia contribuyen al procesamiento y la percepción del dolor. Después de una lesión celular o en un tejido, hay una reacción inflamatoria la cual conduce a una sensibilizaciónen los receptores sensoriales en las terminaciones nerviosas periféricas(Taves S, 2013)(Tsuda M, 2013).

Tanto en la sensibilización de las terminaciones nerviosas periféricas como en los procesos de transducción del impulso, estos pueden convertirse en sensibilización central, produciendo cambios funcionales e histológicos en las fibras aferentes presentes en el asta dorsal de la médula espinal(Woodcock J, 2007). En el caso del dolor neuropático, además, hay hiper-excitabilidad neuronal y disparos irregulares en los impulsos neuronales .  El inicio de la excitabilidad neuronal simpática ocurre en los cuerpos celulares de las neuronas aferentes en el ganglio de la raíz dorsal, lo que explica el dolor mediado por simpatía(Gilron I W. C., 2006)(G, 2016). La lesión del nervio periférico también causa una mayor actividad de NMDA, la activación de células gliales e hipertrofia dentro de la médula espinal. Además, la microglía activada expresa los subtipos de receptores purinérgicos y libera citoquinas pro nociceptivas tales como IL1, TNF-a y neurotrofinas que exacerban la transmisión nociceptiva y, finalmente, mantienen los síntomas de hipersensibilización (Gilron I W. C., 2006)(G, 2016).

De manera similar, la sensibilización periférica, que resulta de la sensibilización de los nociceptores por los mediadores inflamatorios, los factores neurotróficos o las citocinasproinflamatorias, se asocia con una generación de potencial de acción intensa, repetida o prolongada en las aferencias sensoriales primarias. Tales cambios están mediados por la expresión alterada y la actividad de los canales de sodio y calcio regulados por voltaje (Baron, 2006)(EE, 2008)El umbral de activación de los nociceptores se reduce y su tasa de disparo aumenta, lo que lleva a síntomas como la alodinia y la hiperalgesia. Estos procesos periféricos juegan un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de la sensibilización central(Woolf, Dissecting out mechanisms responsible for peripheral neuropathic pain: implications for diagnosis and therapy., 2004), lo que en última instancia provoca una mayor excitabilidad neuronal irreversible(Scholz J, 2007).

Si bien la sensibilización periférica y central desempeña un papel en el dolor crónico, la sensibilización central es más predominante en el dolor neuropático. De hecho, no solo las neuronas sino también las células gliales (p. Ej., Astrocitos y microglías), así como las células cebadas infiltrantes, participan en la generación y el mantenimiento de la sensibilización central(Baron, 2006), lo que explica por qué el dolor establecido es más difícil de suprimir que el dolor agudo(EE, 2008)(Woolf, Dissecting out mechanisms responsible for peripheral neuropathic pain: implications for diagnosis and therapy., 2004). La sensibilización central también está asociada con la expansión de los campos receptivos de las neuronas del cuerno dorsal, la reducción de la inhibición central y la actividad neuronal del asta dorsal espontánea de larga duración(Baron, 2006)(MJ, 1999). Tal actividad conduce a la respuesta sensorial a estímulos de baja intensidad, lo que refleja conexiones neuronales alteradas después de la germinación de fibras Aß en las láminas superficiales. Además, estos cambios provocan que la señalización del dolor se propague a tejido no dañado, es decir, hiperalgesia secundaria. Este proceso se conoce como "wind-up" en el sentido de que la respuesta de las neuronas del asta dorsal sensibilizada es exagerada en relación con las condiciones fisiológicas normales (Baron, 2006)(Woolf, Dissecting out mechanisms responsible for peripheral neuropathic pain: implications for diagnosis and therapy., 2004)

En resumen, la sensibilización constante que tenga lugar en el sistema nervioso que ocurra en respuesta al dolor neuropático y crónico, tiene como resultado, cambios en la estructura neuronal, cambios entre las conexiones neuronales y alteraciones en cantidad y en propiedades de los neurotransmisores, receptores y canales iónicos. Estas adaptaciones que sufren a nivel de estructura y función, o en pocas palabras la neuroplasticidad, provocan un cambio en el equilibrio entre los sistemas excitatorios e inhibidores y, finalmente, tienen como resultado el aumento del dolor (Taves S, 2013).

Selección de un modelo experimental: comportamiento

Al momento de elegir una molécula que sea candidata para la elaboración de fármacos útiles para el alivio del dolor crónico y neurópatico debe demostrar una eficacia clínica potencial en las condiciones de dolor crónico, las cuales dependerán de una serie de factores: 

• Primero, los medicamentos deben contribuir a restaurar la disfunción de señalización subyacente.

• promover la reversibilidad o remodelación de la actividad neuronal. 

• Deberían obtenerse pruebas sobre el grado o la extensión del compromiso objetivo requerido para obtener dichos efectos. 

• Como estos efectos preceden a los síntomas clínicos, deberán desarrollarse diagnósticos mejorados en paralelo a la evaluación de nuevos compuestos. 

Hasta la fecha, esto no nunca se ha considerado como la base para el desarrollo de medicamentos analgésicos, dado que los medicamentos actuales se han seleccionado en función de su efecto en las medidas conductuales del dolor. De hecho, los estudios experimentales en el dolor a menudo se consideran "estudios conductuales, "En el que se miden las respuestas a los estímulos mecánicos, térmicos o químicos de fuerza gradual. Además, las mediciones del dolor se basan en la detección de un cambio en el umbral o la respuesta a un estímulo aplicado, haciéndolos inadecuados para la cuantificación del dolor espontáneo, es decir, una característica principal de las condiciones de dolor crónico en los seres humanos(Woolf CJ, 2001).

Anteriormente, Huntjens et al . Han argumentado que tales medidas carecen de sensibilidad y especificidad para poder discriminar entre compuestos con diferentes propiedades farmacológicas(Huntjens DR, 2009).

Además, estas medidas pueden no estar correlacionadas con el curso temporal de la respuesta inflamatoria y daño subyacentes(Nagakura Y, 2003). Los autores argumentan además que las variables conductuales del dolor, como las medidas en los modelos experimentales antes de las pruebas clinicas, representan una medida cualitativa más que cuantitativa del efecto farmacológico in vivo, con poca correlación con los mecanismos de acción(Huntjens DR, 2009). Estos puntos de vista son corroborados por Woolf, quien ha destacado el hecho de que, aunque se han desarrollado diferentes herramientas de evaluación del dolor, están diseñadas principalmente para medir la intensidad del dolor, no su identidad(Woolf, Overcoming obstacles to developing new analgesics, 2010).

Modelos animales de dolor y su falta de valor predictivo

La capacidad de que un modelo anima cumpla con los criterios y tenga valor al momento de una experimentación, reside en nuestra capacidad de comprender cuales son los mecanismos que están involucrados y en qué puntos finales se ve reflejado el efecto de los medicamentosal momento de vincular de nuevo a estos mecanismos, de modo que uno pueda evaluar e interpretar las correlaciones entre farmacocinética y farmacodinámica con precisión(Pasqua O. D., 2013)(Danhof M, 2008).

Sin embargo, no hay consenso sobre qué tan bien debe funcionar un compuesto en modelos animales antes de que se seleccione para el estudio en pacientes (P, 2003)(Walker K, 1999).Los estudios traslacionales en modelos animales y sujetos humanos han identificado una asociación entre los mecanismos patológicos y los síntomas, como la alodinia táctil y la sensibilización central. Sin embargo, no está claro si esta asociación representa un soporte para este síntoma en particular. Por lo tanto, falta un análisis de ruta causal para explorar si un punto final dado, refleja realmente los mecanismos que están comprometidos durante el tratamiento (por ejemplo, que la alodinia táctil es una consecuencia de la sensibilización central) o también puede ser resultado de otros procesos patológicos relacionados (p. Ej., Alodinia táctil puede ser causado por brotes).(Tjolsen A, 1992)(Matson DJ, 2007)

Van Der Worp et al , hace una crítica sobrewe esto y concluye que si bien los modelos animales han contribuido a nuestra comprensión de los mecanismos de la enfermedad, en la mayoría de los casos no son adecuados para informar ensayos clínicos. Atribuyen las diferencias de expresión de la patología y su comportamiento entre especies a los defectos metodológicos en los protocolos experimentales antes de los ensayos clínicos, los cuales causan un sesgo sistemático en la evaluación de los efectos del fármaco (van der Worp HB, 2010)

Además de las consideraciones de cómo son traducibles los modelos experimentales de la enfermedad, los hallazgos de estos estudios a menudo se confunden con un diseño experimental deficiente. Es comprensible, que las limitaciones prácticas a menudo excluyen el diseño de tales experimentos. Sin embargo, la tendencia a diseñar experimentos de baja eficiencia debería evitarse.

Conclusiones

Existen varios problemas metodológicos que obstaculizan el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento del dolor neuropático y crónico. Esencialmente, estos problemas surgen de la falta de criterios diagnósticos tempranos adecuados y de una pobre caracterización de la dinámica de la enfermedad. 

Existen múltiples mecanismos moleculares y celulares que actúan al mismo tiempo para producir síntomas de dolor, que a su vez son manifestaciones no específicas de los mecanismos de daño subyacentes. 

La mayoría de las investigaciones sobre el dolor se han centrado en modelos conductuales transitorios de dolor que no reflejan necesariamente lo que ocurre en un paciente con dolor crónico.

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Autor:

Ernesto Antonio Barajas Torres

Angie Lorena Morales Botero.

Diplomado en Experimentación Animal, con Énfasis en Neurociencias

Universidad del Tolima