Nutrición Molecular ¿Escenario Práctico Posible?

Introducción

"La dieta es un factor ambiental que afecta el estado nutricional y esto se ve reflejado en la incidencia de varias enfermedades. Actualmente, la nutrición y la genética unen varios esfuerzos y se integran en un área de estudio, la denominada genética nutricional"

La aplicación de las técnicas de la biología molecular y el éxito del proyecto del Genoma Humano ha cubierto una nueva era tanto en Medicina como en Nutrición. Hasta la fecha al menos, 1000 genes humanos causantes de enfermedades han sido identificados y parcialmente caracterizados, el 97% de los cuales sabemos ahora que son causantes de enfermedades monogénicas.

Sin embargo otras patologías como la obesidad, enfermedad cardiovascular, diabetes, cáncer se deben a complejas interacciones entre diversos genes y factores ambientales.

En este sentido las ciencias de la nutrición están descubriendo las que se han denominado ciencias "ómicas". Impulsados por las recientes revelaciones del proyecto Genoma Humano y los desarrollos tecnológicos asociados, el genotipado, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica ahora están disponibles para utilizarlos en la investigación en nutrición.

Así el desarrollo genómico se aproxima, sin embargo, no se conocen con precisión algunos componentes de la dieta y sus mecanismos, que influyen de forma importante en la expresión de la información genética y en las alteraciones patológicas.

La industria alimentaria tiene la oportunidad de utilizar los componentes bioactivos de los alimentos para mejorar la salud y evitar las enfermedades teniendo en cuenta la constitución genética de los consumidores , esta nueva era de la nutrición molecular, interacciones genes – nutrientes, puede crecer en diversas direcciones, aunque hay dos esenciales. De una parte el estudio de la influencia de los nutrientes sobre la expresión de genes (nutrigenómica) y de otra conocer la influencia de las variaciones genéticas en la respuesta de organismo a los nutrientes (nutrigenética).

OBJETIVO

El presente trabajo pretende mostrar los avances de la Nutrición Molecular, enfocándose en la Nutrigenética y la viabilidad que esta pudiera tener a nivel poblacional.

Justificación

Los datos mundiales nos indican que la incidencia y la prevalencia de enfermedades crónicas varía entre individuos, familias y países. En el noreste de Europa la incidencia de fenilcetonuria es aproximadamente 1/10 000 nacidos vivos, pero es mucho menor en africanos y en indios americanos. La enfermedad celíaca ocurre 1/3000 nacidos vivos en Estados Unidos, sin embargo en Irlanda se presenta con frecuencia de 1/200. Estas diferencias se dan por interacciones y variaciones de los factores ambientales y la predisposición genética.

Ahora con el proyecto Genoma Humano, la genética y la nutrición se integran en el cuidado de la salud, este desarrollo emergente de la genómica nutricional es prometedor en el contexto terapéutico de las enfermedades, y más aún de la prevención, en el genoma Humano hay cerca de 35,000 genes, entre los que hay varios alelos y millones de pares diferentes entre individuos; algunas de estas respuestas pueden afectar la respuesta individual frente al ambiente nutricional. Las diferencias fenotípicas del ser humano en salud y enfermedad se deben principalmente a esta diversidad e individual genética propia de todos los miembros de la especie, y de forma también importante a las diferentes experiencias ambientales de cada uno. La variabilidad genética individual es un determinante crítico de los distintos requerimientos nutricionales. El uso de diferentes técnicas moleculares ha permitido la identificación de marcadores de diferente tipo (polimorfismos de largo de los fragmentos de restricción, marcadores de microsatélites, polimorfismos de un solo nucleótido), que frecuentemente se utilizan para el desarrollo de la cartografía cromosómica, y que van a permitir seleccionar individuos susceptibles a dietas específicas.

La información para los procesos fisiológicos involucrados en la nutrición se encuentra en el genoma, y determina que nutrientes y en qué cantidades son necesarios para las respuestas homeostáticas, teniendo como determinante de su expresión final la interacción con la dieta.

La genómica nutricional establece como principal objetivo aportar el conocimiento que permita hacer un diagnóstico y establecer un tratamiento nutricional, basado en el genotipo individual mediante dos ramas principales: nutrigenética y nutrigenómica.

DESARROLLO

Nutrición, genes y salud

La nutrición es un proceso complejo que permite, el ciclo de la vida, al que abastece de sustancia que participan como fuentes de energía en la estructura celular y para el control del metabolismo, para mantener así la función y la homeostasis corporal.

Según algunos autores como Bourgues, el estado nutricional es un fenotipo resultado de la interacción entre la información genética de cada persona, su medio físico, biológico, emocional y social. Los factores involucrados en la homeostasis de los organismos son varios, entre los que destaca la dieta, que influye en la incidencia de enfermedades crónicas. Los alimentos ingeridos tienen miles de sustancias biológicamente activas, muchas de las cuales pueden tener un potencial benéfico para la salud, y en algunos casos especiales incluso pueden ser deletéreos, de esta manera la salud y la enfermedad dependen de la interacción entre la genética y el medio, lo que da lugar al fenotipo.

Los componentes de la dieta pueden alterar la expresión genómica de manera directa e indirecta. Así celularmente hablando los nutrientes pueden:

• Actuar como ligandos para la activación de factores de transcripción que favorezcan la síntesis de receptores

• Metabolizarse por rutas metabólicas primarias o secundarias, y de ese modo alterar la concentración de substratos o intermediarios.

• Influir de modo positivo o negativo en las rutas de señalización.

Polimorfismos (SNPs) y mutaciones

Todos los humanos son idénticos en un 99.9% en lo que se refiere a la secuencia genética; sin embargo variaciones del 0.1% en la secuencia, ocasionan las diferencias en los fenotipos (pelo, color de piel, altura, peso, etc.) y una suceptibilidad individual para la enfermedad o para la salud. Las alteraciones en el fenotipo son resultado de diferencias en la expresión genética o de procesos moleculares alterados.

La forma más común de variabilidad genética son los polimorfismos e un solo nucleótido (SNP por sus siglas en inglés "Single Nucleotide Polymorphism"), que hace referencia a la variación que afecta a un solo nucleótido en la secuencia de ADN entre los individuos de una población. Este tipo de variaciones debe darse al menos en 1% de la población para considerarse como un SNP.

Existe cierta confusión a la hora de caracterizar las distintas variantes genéticas identificadas en los distintos estudios como SNPs o mutaciones. Las mutaciones implican algún cambio en el material genético, que puede ir desde un simple nucleótido a una pérdida importante del material genético, por tanto engloban también a los SNPs. Normalmente las mutaciones son consideradas patológicas o anormales, mientras que los SNP se pueden considerar variaciones normales en la secuencia de ADN entre unos individuos y otros. Se podría decir que la mayoría de los SNP proceden de mutaciones silentes, representando màs del 90% de todas las variaciones genómicas humanas. Estas aparecen cada 100 a 300 bases de promedio, estimándose que el Genoma Humano contiene sobre los 10 millones de SNPs.

Variantes genéticas y su relación con la enfermedad

La progresión desde un fenotipo sano a un fenotipo con una enfermedad crónica debe producirse por cambios en la expresión o por diferentes actividades de proteína y enzima. Dado que los componentes de la dieta son regularmente ingeridos y participan directa e indirectamente en la regulación de la expresión genética, un grupo de genes regulados por la dieta pueden estar involucrados en el inicio, progresión y severidad de la enfermedad. El ejemplo más claro de las interacciones entre genotipo y dieta en enfermedades crónicas es la diabetes tipo II, una condición que frecuentemente ocurre en individuos obesos y sedentarios y en algunas minorías. Una vez diagnosticados de Diabetes tipo II, algunos individuos pueden controlar los síntomas incrementando la actividad física y reduciendo el consumo de calorías, la expresión de la información genómica se modifica por el cambio de las variables de estilo de vida. Otros individuos son difíciles de tratar mediante intervenciones y requieren tratamientos con fármacos. Muchas enfermedades crónicas no muestran la plasticidad del fenotipo vista en algunos casos de DM II, es decir, los síntomas no son reversibles después del algún evento iniciador. Sin embargo, las interacciones del genotipo con la dieta contribuyen a la incidencia y severidad de la obesidad, ateroesclerosis, muchos tipos de cánceres, asma y enfermedades crónicas.

Muchos laboratorios caracterizan la expresión de genes candidatos en los diversos tejidos de animales de laboratorio sometidos a dietas variables y/o restricción calórica. Las tecnologías del DNA y de los oligoarray han extendido esta aproximación a múltiples genes cuyos productos participan en las rutas metabólicas.

El estudio de la regulación de genes únicos o múltiples por la dieta requiere :

• Determinar las causas del cambio de expresión de cada gen ¿Cuál o cuales son los subgrupos de genes responsables de un fenotipo concreto?

• ¿es el patrón de expresión de genes único para ese genotipo? Las investigaciones sugieren que los sujetos tienen patrones de expresión de genes único en función de la dieta y del genotipo. Las diferencias individuales -cuantitativas, cualitativas- complican los intentos de encontrar patrones en la expresión de genes modificados por la dieta.

Además conocer la dieta de los sujetos es difícil, ya que ha de ser recordada y con frecuencia el recuerdo puede ser impreciso. Por otro lado es poco factible controlar la dieta en estudios poblacionales de gran tamaño, por lo que la identificación entre la dieta y la expresión de los genes es todo un reto.

Una estrategia consiste en separar los factores de confusión en el análisis de los cambios inducidos por la dieta sobre los patrones de expresión génica en animales de laboratorio o humanos. También la presencia de enfermedad puede considerarse una influencia ambiental que afecta el patrón de expresión de genes. Por ejemplo la presencia de obesidad enmascara un loci (locus: posición fija de un cromosoma, como la posición de un gen o un biomarcador) adicional de DM II en ratones .

El criterio para identificar un gen candidato de enfermedad es:

• 1. Los genes deben ser diferencialmente regulados por la dieta y/o 2. Por el genotipo y 3. Deben estar localizados en regiones cromosómicas ; denominadas estrategias para la identificación que causan enfermedades monogénicas (las causadas por mutación o alteración en la secuencia de ADN en un solo gen). Las estrategias para la identificación de genes que causan enfermedades crónicas en humanos han avanzado tras la identificación de genes que causan enfermedades monogénicas.

Por otro lado, en la complejidad de la interacción gen – ambiente intervienen múltiples factores: interacciones epigenéticas entre genes, interacciones dieta – genes, y la "historia ambiental", los períodos largos de exposición a cambios en la dieta pueden alterar la expresión de la información genética.

Nutrición individual según el genotipo: estudio del entorno científico

Una intervención dietética basada en un conocimiento de los requerimientos nutricionales y en el genotipo, es la óptima para prevenir, mitigar, o curar las enfermedades crónicas. Esta afirmación es obvia para las deficiencias nutricionales tales como escorbuto, beri-beri y el daño potencial de la fenilalanina de la dieta en la fenilcetonuria.

Las enfermedades sobre las que se han recopilado y analizado se han estructurado de la siguiente manera:

• 1. Enfermedades Monogénicas

• Enfermedad Celiaca

• Hipercolesterolemia Familiar

• Fenilcetonuria

• Galactosemia

• Intolerancia a la Lactosa

• 2. Enfermedades multifactoriales

• Enfermedades cardiovasculares

• Obesidad

• DM II

• Cáncer

• Alteraciones en el metabolismo de los lípidos

• 3. Otras enfermedades multifactoriales

• Osteoporosis

• Enfermedades Neurodegenerativas

La intervención directa para la prevención o el tratamiento de una enfermedad crónica es inherentemente más difícil, ya que múltiples genes interactúan entre sí y con las variables ambientales contribuyendo a la etiología de la enfermedad. Identificar los genes que contribuyen mayoritariamente al inicio o la progresión de las enfermedades crónicas

Bases científicas de la nutrigenética

El papel importante que tiene la dieta en la etiología de las enfermedades fue reconocido en primer lugar en las enfermedades monogénicas y posteriormente en las multifactoriales (más frecuente en los adutos). En estas enfermedades el avance más importante se ha dado en las enfermedades cardiovasculares, pues también son el grupo de enfermedades frecuentes en que se es posible medir más fácilmente las interacciones gen-dieta.

Para adentrarnos más, hay que diferenciar primero las dos ramas que tiene la genómica nutricional: nutrigenómica y nutrigenética.

La nutrigenómica, pretende proporcionar un conocimiento molecular en los componentes de la dieta que contribuyen a la salud mediante la alteración de la expresión y/o estructuras. Así por ejemplo, la nutrigenómica estudia el papel de los acidos grasos poliinsaturasdos en la expresión genética de su oxidación y utilización de energía. Un concepto básico es que la progresión desde un fenotipo sano a un fenotipo de disfunción crónica puede expresarse por cambios en la expresión genética o por diferencias en las actividades de proteínas y enzimas como se mencionó anteriormente, y que los componentes de la dieta directa o indirectamente regulan la expresión de la información genética.

Por otro lado la nutrigenética es una ciencia aplicada marcada por los paradigmas de la farmacología nutricional en relación con los polimorfismos y la experiencia clínica. Así como la farmacogenética busca mejorar el diseño de fármacos, según la influencia de las variaciones genéticas en el metabolismo de los xenobióticos y en las dianas de fármacos en el paciente, la nutrigenética ofrece la posibilidad de personalizar la nutrición de acuerdo con la constitución genética de los consumidores , teniendo en cuenta el conocimiento de las variantes genéticas que afectan el metabolismo de los nutrientes y a las dianas de estos. Un ejemplo serían los individuos con diferentes valores de colesterol sérico y presión arterial por variaciones genéticas, aún con dieta estándar. Estas variaciones individuales se dan como polimorfismos, definidos como la diferencia en la secuencia del ADN en individuos, que pueden determinar el estado de salud y que se presentan en más del 1% de la población.

Las recomendaciones de ingestión de nutrientes pretenden cubrir las necesidades del 95% de la población sana; sin embargo para la realización de recomendaciones individualizadas; la complejidad aumenta y se requiere de información de subgrupos con perfiles genéticos diferentes y sus interacciones con las dietas. Estos resultados están actualmente disponibles en relación con algunos genes y sólo para pocos nutrientes.

Sin embargo el perfil nuti-genético NUTRIGEN que consiste en un chip ADN de genotipado, en diferentes laboratorios analiza 18 polimorfismos en 14genesAPO,APOE,MTHFR,VDR,GNB3,COMT,SOD2,CYO1A1,CYP1B1,GSTP1,GSTM1, GSTT1,NAT2 Y IL6) relacionados con: metabolismo de lípidos, los procesos de metilación de ADN y metabolismo óseo, la proliferación celular, el metabolismo de glucosa/insulina, la inflamación crónica y la defensa antioxidante. A medida que incremente la información sobre estos polimorfismos y su relación con condiciones mórbidas, la información nutricional y las recomendaciones se centrarán en poblaciones más específicas.

La importancia de estas investigaciones radica en que abren una vía para mejorar por ejemplo el tratamiento de la obesidad (PGO), según su perfil genético, se ha demostrado que la alteración de un determinado gen (receptor adrenérgico beta 2) hace que la persona que sufre dicha alteración engorde si no hace ejercicio con regularidad . Si identificamos pues este defecto genético en un determinado paciente obeso, deberemos resaltar en un tratamiento la realización de ejercicio por encima de la limitación de grasas, ya que la causa principal de su obesidad sería la falta de ejercicio.

Igualmente y por lo que respecta a la metabolización de los distintos nutrientes, la base genética hace que cada persona metabolice de forma diferente las proteínas, los HCO y las grasas; se ha demostrado que ciertas personas sufren mutación en el gen PPAR deben limitar la ingesta de grasas, de esta forma se preferente modificar otros hábitos para tratar su obesidad de forma más efectiva. De esta manera sabremos de antemano cual será la mejor estrategia terapéutica (dieta muy hipocalórica, dieta pobre en Grasas o dieta pobre en HCO.)y cual es la mejor combinación (dieta + ejercicio, dieta + medicamento).

Se estima que más de un 30% de los casos de obesidad tienen base genética. Además dentro de los casos de sobrepeso límite, una gran mayoría entraría dentro de los polimorfismos llamados ahorradores de energía, es decir, aquéllos perfiles que de alguna manera las calorías las aprovechan más o dicho de otra manera que su metabolismo esta más adaptado para épocas de carecía a fin de poder almacenar la energía en forma de tejido graso.

El análisis se realiza con 3 gotas de sangre que se depositan en una tarjeta específica, para que el laboratorio identifique los genes específicos de los polimorfismos analizados (INSIG2: En caso de personas con familiares con sobrepeso, MC4R, ADRB2: cuando se incrementa de peso fácilmente con dietas libre en HCO y que responden mal a Actividad físico-deportiva, APOAV: cuando se responde bien a la dieta baja en grasa, estando asociado con mayor riesgo cardiovascular, GNB3).

Todo eso sin dejar a lado la valoración de la historia clínica-nutricional, que abarque Antecedentes Heredofamiliares, historial de dietas, administración de complementos o suplementos, intolerancias y alergias alimentarias , así como, la valoración antropométrica como peso, talla, %grasa corporal, ICC, Perímetro Abdominal, %PT, %PH, Masa magra, masa grasa, PI, etc. En síntesis el ABCD de la Nutrición.

EVIDENCIAS DE LA GRASA DIETÉTICA EN LA CONDICIÓN DE INSULINORRESISTENCIA: AGS en la dieta y su acción Nutrigenética.

La evidencia de que la grasa saturada propende sobrepeso e insulinorresistencia e hiperinsulinemia compensadora (IR-HCO), y sus comorbilidades: estado inflamatorio crónico, riesgo vascular, diabetes II y ciertos cánceres es abrumadora. Los ácidos grasos saturados propenden al sobreconsumo por acciones sobre los mecanismos sobre los mecanismos centrales del control alimentario y los centros vinculados al placer. En ratas, que AGS determinan regulación descendente del receptor largo de la leptina en el hipotálamo. Como una de las funciones principales de la leptina es controlar el apetito, la disminución de su acción libera vías orexígenas y lipogénicas

En ratas y humanos se ha demostrado que los AGS de cadena larga se relacionan con insulinorresistencia, en estudios randomizados, los pacientes con sobrepeso son màs suceptibles de desarrollar insulinorresistencia frente a una dieta rica en AGS predominando a nivel plasmático en forma de TGL.

Existe evidencia creciente de que los ácidos grasos vegetales hidrogenados (AGTrans) actúan en el mismo sentido, con posible mayor impacto metabólico en los cambios adversos en lipoproteínas. La hidroxilación de AGPI vegetales impide su efecto hipolipemiante y genera por lo contrario, disminución de HDL colesterol y aumento de LDL Colesterol. El predominio o exceso de ambos AGS, AGTrans, en la dieta se relacionan con apetito, obesidad e IR-HC, determinando un aumento de las enfermedades vasculares, DM II y ciertos cánceres. Los AGS y AGTrans están directamente relacionados con las grandes epidemias sanitarias del nuevo milenio.

Conclusiones

En el futuro, la información genética podrá utilizarse en el tamizaje de poblaciones o grupos de riesgo para determinar la susceptibilidad a desórdenes de alta prevalencia, como enfermedades cardiovasculares, diabetes y cáncer para así permitir aplicar medidas de prevención.

En los próximos años la nutrigenética resultará crucial en el éxito de la nutrición individualizada y es previsible que modifique los hábitos alimentarios de la población.

La población debe concientizarse de su responsabilidad sobre su salud y sobre la importancia de sus hábitos y decisiones dietéticas. Así es previsible que la nutrigenética presente dos niveles de aplicación en el futuro: en el tratamiento de enfermedades (por ejemplo, del metabolismo lipídico, DMII, etc.), pero también en la prevención primaria de las enfermedades de la población general.

La Nutrigenética puede ser la piedra angular de la Medicina Predictiva en Medicina Antienvejecimiento, es decir, la información contenida en nuestro genoma podemos conseguir un envejecimiento satisfactorio a través de cambios de nuestra conducta.

Por otro lado existe un interés creciente por parte de las compañías del "sector alimentario", sobre los alimentos nutraceúticos y la diversificación de los productos en el mercado, previendo que esta tendencia crecerá en los próximos años; para ello las grandes multinacionales están realizando diversas inversiones en investigación, uniéndose a consorcios europeos, lo que deberá de proporcionar el campo de visión adecuado para desarrollar este tipo de alimentos personalizados a cada perfil genético.

Finalmente, aún surgen varias interrogantes: ¿Todas las personas tienen solvencia económica para la realización del Perfil Genético que nos arroje los Polimorfismos que presenta para de ahí partir a la dieta individualizada?, aún cuando se tenga un resultado sobre los Polimorfismos existentes, ¿Tendrán acceso a los productos Nutraceúticos, en caso de que sean necesarios?… y ¿Relamente es un escenario práctico posible?.

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Autor:

L.N. Cristina Sarai Contreras Martínez

UNIVERSIDAD AUTONÓMA DE DURANGO

"CAMPUS ZACATECAS"

MESA DE TRABAJO: Nutrigenética

NOMBRE DEL TRABAJO: Nutrición Molecular ¿Escenario Práctico Posible?

Fecha de elaboración: 9 de Mayo de 2011