Inmunodeficiencias: SCID, ADA y respuesta inmune en el caso del SIDA (página 2)

El tratamiento se limita prácticamente al adecuado empleo de antibióticos. Debe vacunarse contra neumococo, germen productor de muchas infecciones paranasales y de pulmón en estos pacientes. En caso de transfusión se debe emplear sangre deficiente en IgA, para evitar la sensibilización de los pacientes, que puede convertirse en un riesgo serio cuando nuevamente se requiera de una transfusión.

La deficiencia de IgA  puede presentarse en forma primaria y genéticamente determinada; en otros casos está asociada a la ataxia telangiectásica (enfermedad multisistémica caracterizada por deterioro neurológico progresivo) por defecto del cromosoma 18, o ser secundaria a la administración de drogas como la fenitoína, la penicilamina y el oro, o consecuencia de una malignidad linforreticular. Se encuentra asociada a anemia perniciosa, enfermedad de Still, enfermedad celiaca, diabetes juvenil, tiroiditis a lupus eritomatoso sistémico.

Anomalías de las células T

En la figura contigua se muestran las principales anomalías de las células T. Los pacientes que carecen de las mismas, o aquellos en los que su funcionamiento es anormal, son susceptibles a las infecciones oportunistas. Como en los seres humanos el buen funcionamiento de las células B depende en gran medida de las células T, las anomalías de estas últimas originan también una inmunodeficiencia de tipo humoral; dicho de otra forma, las anomalías de las células T dan lugar a una inmunodeficiencia combinada en la que resultan afectadas tanto la inmunidad humoral como la celular.

Existen muchas causas diferentes que pueden provocar anomalías de las células T, desde la ausencia de linfocitos hasta los déficit enzimáticos, pasando por el déficit de moléculas de CPH. En todos los casos el funcionamiento de las células es anormal, lo que conduce a una inmunodeficiencia combinada de las células T y B.

Inmunodeficiencia combinada grave, SCID (severed combined immunodeficiency)

La anomalía hereditaria de la inmunidad celular mas grave es la que padecen los niños SCID, que contraen enfermedades recurrentes desde el momento de su nacimiento (al contrario de lo que ocurre con los niños con ALX). Estos niños suelen desarrollar diarreas prolongadas provocadas por rotavirus o por infecciones bacterianas del tracto intestinal, así como neumonías, que muchas veces están causadas por el protozoo Pneumocystis carinii. La ubicua levadura Candida albicans crece con facilidad en su boca o en su piel.

Cuando se le vacuna con organismos vivos, como el virus de la polio o el bacilo de Calmette-Guérin, desarrollan infecciones progresivas por estos organismos habitualmente inocuos, que les conducen a la muerte. La SCID es incompatible con la vida, y los niños afectados suelen morir en el transcurso de los dos primeros años de vida, a no ser que el defecto sea corregido mediante un transplante de médula ósea. Cuando se procede a un transplante de este tipo los niños se convierten en quimeras linfocitarias y pueden sobrevivir y llevar una vida normal.

Los niños con SCID poseen muy pocos linfocitos sanguíneos (menos de 3000/mL). Su tejido linfoide también carece de ellos o contiene muy pocos. El timo presenta aspecto fetal y solamente contiene las células endodérmicas del estroma procedentes de la tercera y cuarta bolsa faríngea. Las células madre linfoides, que en los seres humanos suelen colonizar el timo a las seis semanas de gestación, no llegan a aparecer, por lo que el timo no se convierte en un órgano linfoide.

El SCID es mas frecuente en los varones que en las niñas (3:1), ya que mas del 50% de los casos son debidos a un defecto de un gen perteneciente al cromosoma X. En consecuencia las células madre linfoides no son capaces de recibir una serie de señales necesarias para que crezcan y maduren. El resto de los casos de SCID son debidos a genes recesivos situados en otros cromosomas.

La mitad de estos casos son debidos a un déficit genético de adenosina desaminasa (ADA) o de nucleósido de purina fosforilasa (PNP). El déficit de estas enzimas degradantes de las purinas provoca la acumulación de metabolitos que resultan tóxicos para las células madre linfoides, principalmente dATP y dGTP. Estos metabolitos inhiben la enzima ribonucleótido reductasa, necesaria para la síntesis de DNA y, por tanto para la replicación celular. Como todas las células de los mamíferos contienen ADA y PNP no parece lógico que estos defectos afecten solamente a los linfocitos. Parece que la razón de este fenómeno es el déficit relativo de 5'-nucleotidasa propio de las células linfoides; en otras células, esta enzima contrarresta el déficit de ADA o PNP y evita la acumulación de dAMP y dGMP.

El tratamiento de elección para la SCID es el transplante de médula ósea a partir de un donante totalmente histocompatible, generalmente un hermano sano. Aproximadamente el 70% de los pacientes carecen de un hermano histocompatible, en cuyo caso se suele transplantar médula ósea de uno de los padres, que al menos presenta un alotipo idéntico, habiéndose obtenido éxito mediante este sistema en algunas ocasiones. Recientemente se han obtenido buenos resultados transfectando linfocitos del paciente con déficit de ADA con un vector retrovírico en el que se había insertado previamente el gen de la enzima. Este ha sido el primer tratamiento génico que se ha conseguido llevar a cabo con éxito.

David- una vida en un mundo sin microorganismos

Casi con toda certeza, el enfermo afectado de una inmunodeficiencia combinada grava ICG mas conocido fue un niño de Texas a quien el público conocia por su nombre de pila, David. Se le había una ICG al nacer, y el diagnostico precoz era sombrío. Los bebés que nacen con esta enfermedad suelen morir de diversas infecciones al cabo de varias semanas o meses. Sin embargo, David no murió durante su primera infancia, ya que se le trasladó a un ambiente libre de microorganismos y fue protegido de todo contacto de agentes infecciosos. Las fotos que se le hicieron nos lo mostraban mientras estaba sentado solo en el interior de una burbuja de plástico.

Cuando David cumplió 12 años, salió de este ambiente libre de microorganismos para someterse a un transplante de médula ósea, donada por su hermana, para que pudiera recuperar su sistema inmunitario. Sin embrago, al cabo de pocos meses, murió. El virus, que normalmente no produce cáncer, se encontraba en la médula ósea donada por su hermana. Sin embargo, en el deficiente sistema inmunitario de David, la infección el virus tuvo fatales consecuencias.

David, "niño burbuja", viviendo en su cámara estéril para evitar cualquier riesgo de infección ya que su sistema inmune no produce defensas al tener una mutación en el gen que codifica para la enzima adenosina desaminasa

Deficiencias enzimáticas responsables de inmunodeficiencia combinada grave

Deficiencia de adenosina desaminasa

La deficiencia de la desaminasa de adenosina constituye un defecto enzimático responsable de aproximadamente la mitad de los casos de SCID. El daño inmunológico es producido por un defecto en el cromosoma 20. La desaminasa de adenosina cataliza la desaminación de la adenosina para producir iosina, y de la desoxiadenosina para producir desoxinosina. En la carencia de la enzima hay una acumulación en la sangre de adenosina y de desoxiadenosina; esta última sustancia es especialmente tóxica para el timo y para algunas poblaciones de linfocitos. El estudio del mecanismo de acción de esta deficiencia ha llevado a la producción de sustancias inhibidoras de la ADA, como la pentostatina, que a nivel experimental esta dando magnífico resultado como inmunosupresor y que eventualmente podría llegar a ser utilizada en el control de la respuesta inmune en transplantes y en algunas enfermedades autoinmunes.

Deficiencia de nucleósido de purina fosforilasa

Se caracteriza por un cúmulo de purina que resulta toxica a nivel del timo y para L periféricos. Frecuentemente se encuentra asociada  al síndrome de Nezelof. El defecto está en el cromosoma 14. Los niveles de ácido úrico en plasma y sangre están muy disminuidos. La muerte ocurre por la diseminación de infecciones virales eruptivas.

Inmunodeficiencias secundarias

Las inmunodeficiencias secundarias son aquellas que aparecen como consecuencia de factores extrínsecos o ambientales. Por ejemplo, la mayor parte de los fármacos que se utilizan en la quimioterapia contra el cáncer son citotóxicos para las células T. A nivel mundial, probablemente la principal causa de inmunodeficiencia infantil es la desnutrición, que da lugar a un marcado déficit de células T y a la consiguiente susceptibilidad frente a las infecciones oportunistas. La excreción de inmunoglobulinas hacia el intestino que se produce en las enfermedades inflamatorias intestinales también puede dar lugar a una inmunodeficiencia humoral. Las quemaduras pueden provocar grandes pérdidas de inmunoglobulinas a través de la piel dañada. Las infecciones pueden provocar inmunodeficiencia cuando los organismos parasitan las células del sistema inmunitario, como ocurre el caso del SIDA.

SIDA

El HIV  se aisló por primera vez en 1983 a partir del nódulo linfático de un paciente. El agente es un retrovirus lo cual significa que posee un genoma RNA que se convierte en una copia de DNA con la misma información genética; el proceso ocurre en el interior de la célula infectada. En África en 1985 se aisló de uno de los pacientes un virus que estaba muy estrechamente relacionado con el anterior y fue denominado HIV 2, mientras que el original, aislado en 1983 fue llamado HIV1.

El HIV afecta a varios tipos de células humanas, pero sus efectos mas devastadores se producen sobre las células T4 cooperadoras. Estos linfocitos realizan un papel fundamental en los procesos inmunológicos, ninguna de las dos respuestas inmunitarias, la medida por células y la humoral, puede operar de manera eficaz sin ellos. La disminución del número de células T4 , o su practica desaparición, es la causante de la inmunodeficiencia letal conocida como SIDA.

El proceso infeccioso

La infección comienza cuando el HIV penetra en el cuerpo de un nuevo hospedador y termina con la muerte del enfermo a causa del SIDA. Entre ambos procesos se distinguen las siguientes etapas:

1.- El HIV penetra en el sistema circulatorio-linfático de un nuevo hospedador. Allí entra en contacto directo con las células susceptibles y comienza la infección.

2.- Una proteína de la superficie de la envoltura vírica se un a un receptor proteico de la célula diana, el receptor CD4. La proteína CD4 desempeña un papel crucial en la habilidad que tienen los linfocitos T4  para reconocer el antígeno. Todas las células incluidas los macrófagos y las células dendríticas, que contienen el receptor CD4 pueden ser infectadas por HIV. La unión entra la proteína vírica y el CD4 permite que la envoltura vírica se funda con la membrana de los linfocitos, haciendo que el RNA vírico y la transcriptasa inversa penetren en la célula hospedadora.

3.- El RNA vírico se transcribe a DNA mediante la acción de la transcriptasa inversa y se incorpora en el genoma de la célula hospedadora, donde permanece como un provirus. Una vez que el provirus se encuentra integrado en el DNA de la célula hospedadora, la infección persiste a lo largo de la vida de la célula infectada y se hereda en la progenie de dicha célula cuando esta se divide. Esta etapa parece irreversible; los científicos no han podido hallar ningún sistema para eliminar el provirus del genoma de la célula hospedadora. Si el provirus no puede ser eliminado, la persona nunca podrá curarse de la infección del HIV.

4.- La infección del HIV mata los linfocitos T4 , pero no esta claro el mecanismo exacto de se acción. Algunos linfocitos T4 infectados, particularmente aquellos que se dividen rápidamente durante una respuesta inmunitaria, mueren originando numerosas partículas víricas, sin embargo, esto es muy poco frecuente y no puede explicar la muerte de tantas células T. Una teoría propone que el HIV codifica superantígenos, lo que produciría una estimulación masiva de los linfocitos, que finalmente destruye las células por agotamiento. Saber por que mueren las células T no solamente aumentaría nuestros conocimientos acerca del virus sino que, además, ayudaría a los investigadores a desarrollar nuevas terapias contra el SIDA.

5.- El número total de los linfocitos T4   circulantes disminuye drásticamente. Las personas normales poseen más de 500 células T4 cooperadoras por cada milímetro cúbico de sangre, pero lo enfermo con un padecimiento avanzado tienen muy pocas. Cuando el número de  linfocitos T4 cae por debajo de 200 por mm3, se desarrollan los primeros síntomas de la disfunción inmunitaria y la persona puede contraer infecciones oportunistas de la piel o de las membranas. Cuando el número de linfocitos es menor a 100 por mm3, en los adultos sucede a los 10 años de iniciarse la infección, los pacientes sufren una inmunodeficiencia de consecuencias mortales.

Síndrome clínico

No es lo mismo estar infectado por el HIV que tener SIDA. En 1993 el CDC reviso la definición del síndrome añadiendo  la ya larga lista de datos clínicos para el diagnóstico del SIDA lo siguiente: un recuento de CD4 inferior a 200 por mm3, tuberculosis pulmonar, neumonía recurrente y cáncer cervical invasivo. Aunque el tiempo que transcurre entre la infección por HIV  y la progresión hasta el SIDA puede ser largo, los estudios clínicos indican que prácticamente todos los individuos infectados por HIV desarrollarán tarde o temprano el SIDA.

Una persona que haya sido infectada recientemente por el HIV puede sufrir una breve enfermedad que recuerda a la mononucleosis infecciosa, pero la mayoría no presenta ningún problema durante muchos años. Solamente las pruebas serológicas que revelan la presencia de anticuerpos frente al HIV pueden identificar a los portadores asintomáticos del virus.

A medida que la infección HIV destruye el sistema inmunitario una persona puede sufrir infecciones sistémicas incontrolables y de consecuencia letales. Por lo tanto, la causa de la muerte de un enfermo de SIDA suele ser la complicación de una infección existente o una infección secundaria. Cualquier organismo patógeno puede ser el factor terminal del SIDA.

Los agentes patógenos más peligrosos para los enfermos de SIDA son aquellos que solamente pueden ser controlados por la inmunidad celular. Entre ellos se encuentra Pneumocystis carnii, Toxoplama gondii, Cryptococcus neoformans, Histoplama capsulatum y los citomegalovirus. Todos ellos son patógenos oportunistas que habitualmente solo producen infecciones graves en personas cuyas defensas inmunológicas se encuentran dañadas.

El SIDA también ha dado lugar al resurgimiento de la tuberculosis, otra infección que normalmente es controlada por medio de la inmunidad celular.

Los niños que padecen SIDA son vulnerables a un espectro de patógenos aún más amplio que los adultos y sucumban a las infecciones para las cuales la inmunidad celular o humoral es crítica. Por lo tanto, las infecciones bacterianas normales, como la meningitis estreptocócica son comunes en los pacientes pediátricos de SIDA, pero inusuales en los adultos.

El HIV parece ser también un patógeno del sistema nervioso central. Las partículas víricas cruzan la barrera hematoencefálica y causan un deterioro en la función mental conocido como demencia del SIDA. La demencia puede producirse en las primeras o en las últimas etapas de la enfermedad, y con cierta frecuencia incapacita a personas cuyos recuentos de células T4 y estado de salud general son todavía buenos. La inmensa mayoría de bebés infectados con el HIV parecen sufrir un retraso en su desarrollo neurológico.

Otra manifestación conocida en el aumento de la probabilidad de desarrollar ciertos tipos de cáncer, particularmente un tipo poco común que afecta a los vasos sanguíneos y que se denomina sarcoma de Kaposi. Los canceres que afectan al sistema linfático, el recto y la lengua también son más frecuentes de lo normal en pacientes con SIDA.

Transmisión

El HIV tiene tres mecanismos principales de transmisión

1.- Mediante contacto sexual con una persona infectada que lo transfiere a través de sus fluidos: sangre, semen o secreciones vaginales.

2.- Por medio de sangre infectada; generalmente a través de las transfusiones o al compartir jeringuillas de utilización intravenosa con una persona infectada.

3.- Desde la madre al hijo durante el embarazo, transmisión por la sangre a través de la placenta, en el momento del parto, o durante el periodo de la lactancia.

Prevención

La primera droga que resultó altamente efectiva fue la azidotimidina AZT. El AZT interfiere la transcripción inversa que produce DNA vírico a través de RNA. La droga prolonga claramente la vida en los paciente que presentan un avanzado estado de SIDA, y parece ralentizar la progresión de la enfermedad la progresión de la enfermedad se administra con prontitud. La didesoxiinosina ddl fue descubierta en 1992 y la desoxicitidina DDC salió al mercado en 1993. Esta dos drogas son menos toxicas que el AZT pero también tienen efectos secundarios.

Quizá más crucial que el tratamiento de los enfermos de SIDA sea la prevención. El arma mas poderosa sea una vacua pero hasta el momento no se vislumbra su descubrimiento. No se ha desarrollado ninguna vacuna contra los retrovirus y pero aún los antígenos superficiales del HIV mutan rápidamente, lo que haría que una vacuna quedara obsoleta apenas fuera desarrollada.

En la búsqueda de una vacuna contra el HIV los investigadores están concentrados en el estudio de tres cuestiones básicas

-          Primera ¿Qué tipo de respuesta inmunitaria podría proteger contra la infección del HIV?

-          Segunda ¿Cómo se podría resolver el problema de la variación vírica?

-          Tercera ¿Qué partes del HIV se podrían usar en la fabricación de la vacuna y cómo se han de presentar al sistema inmunitario?

La investigación básica sobre la patogénesis del HIV, sus genes y variaciones antigénicas pueden ser algún día de utilidad para responder a dichas preguntas.

Dado que hasta ahora no existe la posibilidad de prevenir o curar el SIDA, los esfuerzos para controlar la pandemia deben centrarse en minimizar la transmisión del virus a través de campañas que promuevan la práctica del sexo seguro y la realización de programas contra la droga. 

Bibliografía

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– Rojas M., William y Cano R., Luz Elena. 1999. Inmunología. Corporación para investigaciones biológicas. 11ª Edición. Ciudad  Medellín. Paginas consultadas: 254, 255, 256

– Sande M. A. y Volberdig P.A. 1992. Manejo médico del SIDA. McGraw-Hill Interamericana. 2ª Edición. Ciudad de México. Páginas consultadas: 3

Autor:

Duliz, Narváez, Ríos, Reyes, Sánchez