Comparación de tolerabilidad y fisico-química entre lotes de antimonial comercial y no comercializado (Glucantime® vs. Ulamina) (página 2)

METODOLOGÍA

Muestra. Se realizó una investigación retrospectiva mediante la revisión de 1989 historias médicas de pacientes con leishmaniasis cutánea, de los cuales solo se seleccionados 416 por haber recibido tratamiento exclusivo con antimoniales pentavalentes, por vía intramuscular o perilesional, en el Consultorio de Leishmaniasis del Centro de Investigaciones Parasitológicas ¨José Witremundo Torrealba¨ de la ciudad de Trujillo Estado Trujillo Venezuela, durante el período comprendido entre el 1 de junio de 1985 y el 30 de junio de 2002.

Tratamiento farmacológico. Glucantime® (presentación comercial de antimoniato de meglumina ) 1,5g/5ml Solución inyectable. Ulamina (presentación genérica bioequivalente de pentacloruro de antimonio + N-metil-glucamina) 0,3 g/ml Solución inyectable. Sintetizada en el Laboratorio de Quimioterapia y Control del Centro de Investigaciones Parasitológicas ¨José W. Torrealba¨ del Núcleo Universitario Rafael Rangel de la Universidad de Los Andes (Scorza 1999).

Análisis de las muestras. La determinación de antimonio se hizo mediante espectroscopia de absorción atómica con generación de hidruros (Petit de Peña et al. 2001). Para la determinación de cloruros se utilizó como electrodo de referencia un electrodo de doble unión y un electrodo selectivo de cloruro. Se utilizó un pHmetro en modo de función mV, para realizar medidas de potencial. En todos los casos se utilizaron volúmenes de muestra de 100µl.

La osmolaridad se determinó mediante el uso de un osmómetro crioscópico Osmomat 030.

Análisis estadístico. Algunos de los valores obtenidos se presentan con sus estadísticos descriptivos, medidas de tendencia central. se empleó la prueba ¨t¨ para la comparación de las características físicoquímicas del antimonio, y la prueba de Ji-cuadrado para evaluar la tolerabilidad de los compuestos, empleándose para ello el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales versión 10 (SPSS, Inc., Chicago Il), considerando significativo a todo valor de P<.05. Los resultados se presentan en tablas.

Tabla 1. Registro de reacciones locales, sistémicas y de sensibilidad asociadas al uso de antimoniales pentavalentes por vía intramuscular (IM) y perilesional (PL), en pacientes con leishmaniasis cutánea. Consultorio del Centro ¨José Witremundo Torrealba¨ en Trujillo, Venezuela. 1985-2001.

*Reacción inflamatoria (induración, edema, eritema, dolor y prurito). **Hipertensión arterial, taquicardia, disnea, hepatitis, fiebre, cefalea, malestar general, mareos, astenia y reacción alérgica sistémica. ª Valor de P .00 IC 95% Glucantime® / Ulamina: – 0.003 – 0.01/ 0.06 – 0.14. 

RESULTADOS

De los 1989 pacientes con leishmaniasis cutánea encontrados en el periodo evaluado, se seleccionaron los 416 que recibieron exclusivamente monoterapia con Glucantime® (60 por vía intramuscular y 106 vía perilesional) o con Ulamina (37 vía intramuscular y 213 vía perilesional), en función de las características de las lesiones, el numero de las mismas y su ubicación anatómica (Rojas 2002).

La tabla 1 muestra la comparación entre las reacciones locales, sistémicas y de sensibilidad cutánea. Entre las manifestaciones locales se encontró aparición de una reacción inflamatoria cutánea, de leve a moderada intensidad, en el sitio de aplicación del compuesto, la misma estuvo caracterizada por induración, edema, eritema, dolor y prurito, acompañada de cambios en la coloración de la piel (discreta tendencia violácea). Dicha manifestación pareciera distinguirse de la reacción local que se genera cuando se emplean pequeñas dosis de antimonial como test diagnóstico de hipersensibilidad, en cuyo caso se reporta la aparición de una pápula indurada. Desconocemos por qué la posible reacción alérgica al reto subcutáneo resultó significativamente mayor a la Ulamina que al Glucantime® ( P .00).

Muchas de las manifestaciones sistémicas encontradas coinciden con las reportadas (Silva 2001, Franke et al. 1990, Aronso et al. 1998, Herwaldt 2001): cefalea, mareos, hepatitis, náuseas, hipertensión arterial, taquicardia, disnea, astenia, debilidad, malestar general, fiebre medicamentosa y finalmente, en 3 oportunidades se encontró el diagnóstico de reacción alérgica sistémica, estas se presentaron incluso cuando el antimonio fue empleado perilesionalmente, es decir, a bajas dosis, y de carácter inmediato o acelerado.

La tabla 2 muestra las características fisicoquímicas correspondientes a 14 muestras de antimoniales pentavalentes (10 de Ulamina y 4 de Glucantime®), procedentes de diversos lotes empleados en los pacientes durante el periodo de la revisión, contenido de antimonio total, Sb III, Sb V (ug/ml), cloruro (mg/ml), pH, densidad y la osmolaridad, con sus respectivos estadísticos descriptivos (x¯ ± ä), se encontró gran variación en el contenido de antimonio total y SbV de la Ulamina, 78,25 ± 23,01 y 77,95 ± 23,05 respectivamente. La misma se reduce entre los lotes analizados de Glucantime® 99,34 ± 4,18 y 98,91 ± 4,09.

Se encontró que la Ulamina presentó menor concentración de cloruros que el Glucantime®, con una diferencia estadísticamente significativa (P .038).

Con relación a la densidad, también se detectó una diferencia significativa (P .024) resultando menor en las muestras de Ulamina. Con posterioridad se comparo la osmolaridad solo en 7 muestras de los 14 lotes previos, 2 muestras de Glucantime® vs. 5 de Ulamina, por extravío accidental de los viales, encontrándose una diferencia significativa entre ellas, resultando mayor para el primer compuesto, pero dentro de los rangos reportados como terapéuticamente efectivos (723 y 857 mOsm/l) (Sundar et al.1998, Sierra et al. 2003).

DISCUSIÓN

Ante las escasas opciones terapéuticas que se ofrecen a los pacientes con leishmaniasis en cualquiera de sus formas clínicas, la droga de elección continúa siendo los antimoniales pentavalentes, a pesar de su elevado costo y toxicidad, de allí que se justifique la síntesis local de este compuesto y el análisis del mismo bajo estrictos controles de calidad, efectividad y tolerabilidad, en términos de riesgo de efectos adversos y toxicidad asociados a su empleo (Davidson 1998, Vásquez y Scorza 2000). En la presente investigación 416 pacientes con lesiones cutáneas recibieron monoterapia con una de las dos preparaciones de antimoniales pentavalentes disponibles en el Centro de Investigaciones: Glucantime® y Ulamina.

Se describió la aparición de la reacción inflamatoria cutánea localizada y demás efectos adversos descritos en la literatura por el uso de estos compuestos.

Desconocemos porqué la posible reacción alérgica al reto subcutáneo resultó significativamente mayor a la Ulamina que al Glucantime®. Cabe plantear la posibilidad de contaminación del antimonial con metales pesados tales como arsénico, plomo y cadmio (Silva 2001, Sierra et al. 2003) en los lotes manufacturados durante los años 1997 y 1999, años en los que se presentó el mayor número de pruebas cutáneas positivas, así como la necesidad de un estudio ulterior que permita determinar la presencia de eosinofilia previa al tratamiento en el grupo de pacientes, lo que podría contribuir a la hiperreactividad.

La reacción alérgica sistémica encontrada, incluso cuando el antimonio fue empleado perilesionalmente, es decir a bajas dosis, y con carácter acelerado, hace pensar que podrían ser consideradas reacciones anafilactoideas (las cuales no requieren sensibilización previa, pues pueden aparecer tras el primer contacto, por estimulación directa de mastocitos y basófilos y no mediada por inmunoglobulinas E, estas resultan indistinguibles clínicamente de verdaderas reacciones anafilácticas a la droga, en las cuales el antimonial podría comportarse como un hapteno (Gallart 1993, Alvarez y Beristain 1997). A nuestro juicio debe considerarse que el éxito alcanzado en la quimioterapia de la leishmaniasis cutánea con la disminución de la dosis de antimonio, al administrarlo por vía perilesional, con una frecuencia semanal o quincenal, lleva implícito el riesgo de sensibilización progresiva de los pacientes.

Del análisis físico-químico realizado a las muestras, la Ulamina mostró mas baja concentración de antimonio total y sus especies, no obstante, el valor medio se mantuvo cercano a la concentración de los preparados comerciales 85,5 mg/ml SbV, adicionalmente mostró menor concentración de cloruro y densidad, llama la atención que el valor promedio de la osmolaridad este muy por debajo del rango reportado, la osmolaridad puede relacionarse directamente con el contenido de antimonio, pero también con otras partículas en solución, hasta el momento se desconoce el papel que desempeña el estado de polimerización y la cantidad de monómeros en el efecto de la droga y la presencia de antimonio trivalente como contribuyente (Sundar et al. 1998), es probable que la baja concentración de la especie en las muestras de Ulamina contribuyan parcialmente a explicar este hallazgo.

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Laura Vásquez1,2, José Vicente Scorza2, Nelson Vicuña-Fernández3, Yaneira Petit4, Sabrina López4, Elina Rojas2, Carmen Morales2, Herminia Bendezú2, José Scorza Dagert2 y Leticia Miranda Contreras51.Unidad Académica Farmacología. Escuela de Medicina Extensión Valera. 2. Centro de Investigaciones Parasitológicas ¨José W. Torrealba¨ NURR. 3. Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica. 4. Laboratorio de Espectroscopía Molecular. 5. Centro de Microscopía Electrónica. Mérida. Universidad de Los Andes. Laura Vásquez. Escuela de Medicina Extensión Valera Estado Trujillo. Código Postal 3101 Fax 0271-2215382. E-mail: lavasquez60[arroba]hotmail.com.