Comparación de tolerabilidad y fisico-química entre lotes de antimonial comercial y no comercializado (Glucantime® vs. Ulamina)

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(en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea)

Resumen: Se realizó un estudio retrospectivo mediante la revisión de 416 historias clínicas de pacientes con leishmaniasis cutánea, tratados exclusivamente con antimoniales pentavalentes (Glucantime® y Ulamina) en el Centro de Investigaciones ¨José Witremundo Torrealba¨ de la Universidad de Los Andes en Trujillo Venezuela, durante el periodo comprendido entre junio de 1989 hasta junio de 2002, con el objeto de determinar la tolerabilidad de estos compuestos en términos de reacciones adversas locales, sistémicas y de hipersensibilidad cutánea. Adicionalmente, se cuantificaron algunas características físico-químicas en lotes de ambos fármacos empleados durante el periodo señalado con la intención de justificar las diferencias observadas. Se presentó una reacción cutánea local (induración, edema, eritema y prurito) en 13% de 166 pacientes tratados con Glucantime® y en 7% de 250 tratados con Ulamina, las reacciones sistémicas encontradas fueron hipertensión arterial, taquicardia, disnea, hepatitis, fiebre, cefalea, malestar general, mareos, astenia y reacción alérgica sistémica en 3% de los tratados con Glucantime® y 2% de los que recibieron Ulamina. La positividad a la prueba de hipersensibilidad cutánea fue significativamente mayor con la Ulamina. Los lotes de Ulamina mostraron más baja concentración antimonio total y pentavalente, de cloruros, densidad y osmolaridad, los tres últimos de significación estadística.

Palabras Claves: antimoniales pentavalentes, Glucantime®, Ulamina, toxicidad, terapia antileishmania Abstract: Tolerability and physical-chemical comparison between lots registered and no registered lots of antimony (Glucantime® and Ulamina) in the treatment of cutaneous leishmaniasis. A retrospective study done by means of the revision of 416 medical records from cutaneous leishmaniasis patients, treated exclusively with pentavalent antimony (Glucantime® and Ulamina) at the Centre of Parasitological Research "José Witremundo Torrealba", at the University of Los Andes, in Trujillo, Venezuela, during a period between June 1989 and June 2002, with the objective of determinates the tolerability of these compounds in terms of local adverse reactions, systemic and of cutaneous hypersensibility. Additionally, some physical-chemical characteristics were quantified in lots of both of the pharmaceutics used during the appointed period with the aim of justify the observed differences. A local cutaneous reaction was presented (induration, edema, eritheme and itch) in 13% of 166 patients treated with Glucantime® and in 7% of 250 treated with Ulamina, the systemic reactions found were hypertension, tachycardia, disnea, hepatitis, fever, headache, dizziness, asthenia and systemic allergic reaction in 3% of (Glucantime® treated patients and in 2% of the Ulamina ones. The positiveness to the cutaneous hypersensibility test was significantly higher with Ulamina. The loss of Ulamina showed a lower concentration of total and pentavalent antimony, chlorates, density and similarity, the lasts three of statistical significance.

Key words: pentavalent antimonial, Glucantime®, Ulamina, toxicity, cutaneous leishmaniasis, treatment.

INTRODUCCIÓN

Los compuestos antimoniales pentavalentes continúan siendo los fármacos de elección para el tratamiento de las formas de leishmaniasis cutáneas, de los casos de leishmaniasis mucosa y de la leishmaniasis visceral o kala-azar (Machado-Pinto et al. 2002, Osman et al. 2000, Veeken et al. 2000, Lessa et al. 2001, Sierra et al. 2001).

En Venezuela la disponibilidad de las presentaciones comerciales de N-metil glucamina Glucantime® producidos por Rhone Poulenc, Paris, en Francia y Aventis Pharma en Brasil es muy limitada, probablemente por su elevado costo; es por ello que al igual que en otros países en vías de desarrollo, se ha trabajado en la obtención de bioequivalentes económicos de calidad (Veeken et al. 2000, Sundar et al. 1998). En el Centro de Investigaciones Parasitológicas ¨José Witremundo Torrealba¨ de la Universidad de Los Andes se ha sintetizado un antimonial pentavalente bajo la denominación de Ulamina, considerada una droga novel experimental, aun no comercializada (Scorza 1999, Gallignani et al. 2003, Petit de Peña et al. 2004).

La literatura recoge información relacionada con la tolerabilidad a los antimoniales en términos de efectos adversos y tóxicos producidos cuando se administran por vía parenteral, entre ellos manifestaciones inespecíficas de cardiotoxicidad, hepatotóxicidad, y nefrotoxicidad, fiebre, nauseas, vómitos, diarrea, rash cutáneo, urticaria, cefalea, polineuropatía reversible, síncope, disnea, edema facial y dolor abdominal, artralgias y mialgias, al finalizar el curso terapéutico. Se citan como respuestas idiosincrásicas la supresión de la médula ósea y la anemia aplásica. Más recientemente, se ha evidenciado la aparición de pancreatitis química en casi todos los pacientes que los reciben (Silva 2001, Hicsonmez et al. 1988, Oliveira y Marsden 1995, Tracy y Webster 2001).

Sundar et al. en la India (1998) han reportado severa cardiotoxicidad en pacientes con leishmaniasis visceral tratados con antimoniales pentavalentes de fabricación local, después de analizar diferentes lotes evidenciaron que la osmolaridad alta se asociaba con cardiotoxicidad. Del mismo modo, Sierra et al. (2003) ha demostrado una elevada frecuencia de reacciones cutáneas, en pacientes que recibieron antimoniales contaminados con metales pesados. De allí ha surgido la necesidad de investigar localmente, en diversos lotes de antimonio comercial y del genérico antes presentado, la concentración del metal, el contenido de cloruros, pH, la densidad y la osmolaridad, con la intención de determinar si existe entre ellos alguna diferencia que pudiera favorecer la aparición de efectos adversos y/o tóxicos.

La presente investigación de carácter retrospectivo, persigue comparar la tolerabilidad a estos compuestos mediante una revisión documental de historias clínicas de pacientes con leishmaniasis cutánea, diagnosticados en el Consultorio de Quimioterapia y Control de leishmaniasis del centro antes citado, y tratados con Glucantime® o con Ulamina, ambos preparados se aplicaron bajo diferentes protocolos terapéuticos por vía intramuscular (Veeken et al.

2000, Herwalt y Berman 1992, Grevelink y Lerner 1996) o perilesional. Esta última modalidad reduce la toxicidad y el costo de la terapia, al emplear muy bajas dosis (Yépez y Scorza 1995, Oliveira Neto et al.

1997). Así también, permitirá analizar y comparar algunas características físico-químicas de estos productos mediante la evaluación de muestras procedentes de diversos lotes que fueron empleados en el periodo durante el cual se realizó la revisión.