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Introducción a una hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia (página 2)

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El ácido glutámico obtenido por cualquiera de estas vías es introducido en vesículas, las cuales serán liberadas en la hendidura sináptica. El glutamato no ligado es recaptado tanto por la neurona presináptica como por las células de la glía. En las células gliales, el glutamato es metabolizado a glutamina mediante la glutamina sintetasa.

El glutamato y sus enlaces relacionados estructuralmente, además de sus potentes efectos excitatorios, son potentes neurotoxinas. Existe una estrecha correlación entre la potencia neurotóxica y la afinidad de los receptores de glutamato por una variedad de agonistas. Es decir, cuanto más capaz es un compuesto de despolarizar neuronas, mayor es la probabilidad de ese agente de causar toxicidad neuronal. El mecanismo principal que parece mediar la neurotoxicidad aguda es la acumulación en el espacio extracelular de glutamato y aspartato, lo que produce un desequilibrio iónico relacionado con la entrada excesiva de Na y Ca a través de los canales, produciendo una sobreactivación de los receptores; proceso que se le ha dado el nombre excitotoxicidad; y que se ha postulado como un mecanismo fisiopatológico en el desarrollo de neurodegeneración tras traumatismos, isquemia y otras enfermedades neurológicas.

Receptores de glutamato

Los receptores del glutamato se han clasificado en dos grupos principales:

Receptores Inotrópicos

Receptores Metabotrópicos

Receptores Metabotrópicos.

Estos receptores están acoplados por medio de proteínas G que unen el GTP a segundos mensajeros intracelulares, los cuales pueden regular actividades celulares como trascripción de genes, pero también fosforilación de canales iónicos dependientes de voltaje o dependientes de ligandos.

Cada uno de estos grupos tiene aún más diversidad molecular, lo cual resulta en la existencia de diferentes subunidades o subtipos.

Subtipos de Receptores Metabotrópicos.

Grupo I: Lleva a la activación de la fosfolipasa C, resultando en la generación de dos segundos mensajeros: el DAG (diacilglicerol) que activa a la proteína cinasa C, y el inositol 3 fosfato que media la liberación de iones de Ca de los depósitos intracelulares. Este mecanismo lleva a la excitación neuronal, y a su vez, esto produce un circuito de retroalimentación positivo que puede llevar a sobreexcitación causando posible muerte celular por apoptosis.

mGluR1 (metabotropic glutamate receptor)

mGluR5 (relacionado con la Esquizofrenia)

Grupo II: Su activación a su vez inhibe a la adenilciclasa, resulta en una menor producción de AMPc y en una menor liberación de glutamato, siendo entonces neuroprotectivos. Son pre y post sinápticos

mGluR2

mGluR3 (se hallan también en las células gliales)

Grupo III: Su activación a su vez inhibe a la adenilciclasa, resulta en una menor producción de AMPc y en una menor liberación de glutamato, siendo entonces neuroprotectivos. Son encontrados en las células "ON" bipolares, funcionando como autoreceptores presinápticos.

mGluR4 (relacionado con la Enfermedad de Parkinson)

mGluR6 (esta acoplado a la activación de GMPc fosfodiesterasa)

mGluR7

mGluR8

La activación de los receptores metabotrópicos produce, en diferentes tipos de células, un incremento en la concentración de Ca2+ intracelular mediado por hidrólisis fosfoinositada, liberación de ácido araquidónico mediada por la activación de la fosfolipasa D, e incrementos o disminuciones en los niveles de AMPc.

Los receptores metabotrópicos han demostrado ejercer una amplia variedad de efectos moduladores en la transmisión sináptica tanto excitatoria como inhibitoria, como era de esperar si el receptor está asociado a múltiples enzimas efectores.

Estructura Funcional del Receptor Metabotrópico.

El glutamato como neurotransmisor excitatorio llega al glicocálix de la neuroteca del receptor, se une a él como un electroimán y se combina con la adenilciclasa. Esta interactúa sobre el sistema del ATP activando al AMP cíclico poniéndose en marcha el segundo mensajero por interacción de la fosfodiesterasa. Prosigue la cascada molecular llevando a la proteínquinasa inactiva a la proteínquinasa activa. Se moviliza el tercer mensajero cuya energía depende de la degradación del ATP a ADP con participación del Mg. Posteriormente entra en acción el sistema flavinquinasa que de inactiva pasa a ser activa quedando fosforo libre y engarzando con el sistema de microtúbulos y filamentos. La flavinquinasa inactiva o defosforilada facilita la actividad de los microtúbulos como respuesta funcional y la flavinquinasa activa o fosforilada inhibe la actividad de los microtúbulos como respuesta funcional. Todo este proceso está activado por el Ca que desde el complejo receptor iónico interviene y actúa en todos los niveles de la cascada estimulando a los tres mensajeros.

Receptores Inotrópicos

Son complejos macro moleculares que contienen tres dominios transmembranas denominados M1, M3 y M4 y una porción reentrante en la membrana; el dominio M2 que confiere las distintas selectividades iónicas del canal. En estos la unión del glutamato a su receptor resulta en un cambio conformacional que permite el paso de cationes de Ca y Na a través de un poro.

Subtipos de Receptores Inotrópicos

Familia del NMDA (Ca dependiente)

NMDR-1 (con 8 isomorfas de A a H)

NMDR-2 A-B-C y D (Este último con dos isomorfas NMDR-2D 1 y 2)

Familia del AMPA (Na dependiente)

GluR-1 a 4. Solamente el GluR-2 presenta una isoforma Q/R.

Familia del Kainato

GluR5 a 7

KA-1 y 2

El NMDA, el AMPA y el kainato (KA), como clases de receptor de glutamato son miembros de la superfamilia de canales iónicos de puertas de enlace, donde se incluyen los receptores nicotínicos de la acetilcolina, los receptores del ácido g-aminobutrico A (GABA-A), los receptores inhibitorios de la glicina y los receptores de la 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT-3), entre otros.

Debido a que los GluRs (1 a 4 de AMPA y 5 a 7 de KA) son canales iónicos selectivos a Na+, K+ y Ca2+, cualquier estimulación sostenida resulta en daño osmótico debido a la entrada excesiva de iones y agua. Los receptores NMDA (NMDR-1 y NMDR-2 A y D) tienen una participación particularmente importante al conducir iones de Ca2+, que son cruciales determinantes del daño. Es esta alta concentración de Ca2+ que activa a varias cascadas enzimáticas que incluyen a las fosfolilapasas, proteínas cinasa C (PKC), proteasas, sintetasas de ácido nítrico y la generación de radicales libres. Tras la activación de la fosfolipasa A-2, se genera ácido araquidónico, en conjunto con sus metabolitos y factores activadores de plaquetas. Los factores activadores de plaquetas incrementan los niveles de calcio neuronal, debido a que estimulan la liberación de glutamato. El ácido araquidónico potencia las corrientes evocadas por NMDA e inhibe la reabsorción de glutamato por astrocitos y neuronas. Esto exacerba aún más la situación, creando un circuito de retroalimentación positivo donde se forman radicales libres (durante el metabolismo del ácido araquidónico), que lleva a mayor activación de fosfolipasa A-2. La consecuencia es mayor glutamato extracelular, que contribuye a una activación sostenida de los GluRs.

Estructura Funcional del Receptor Inotrópico NMDA (N-metil D-aspartato)

Presenta un sitio para el agonista glutamato y un sitio para el coagonista glicina, indispensable para la regulación del canal iónico, además presenta un sitio para las poliaminas moduladoras positivas, espermina, espermidina y arcaina. Además presenta un sitio para los antagonistas: 2 amino 5 fosfovalerato, 7 cloroquinuretano y zinc y los bloqueadores del canal iónico: competitivo magnesio y no competitivo memantine y MK801.

El receptor NMDA es una proteína muy compleja y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca+ es notablemente alta y es quizá su característica más destacable y la responsable de muchas de sus funciones. Distintas combinaciones de la subunidad fundamental NR1 con las otras subunidades dan lugar a receptores NMDA con propiedades funcionales diferentes, que pueden estar distribuidas en áreas encefálicas específicas y/o que pueden definir respuestas fisiológicas o patológicas distintas en respuesta al glutamato. La entrada de Ca2+ a través del complejo receptor de NMDA y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje, incrementa la concentración intracelular de Ca2+. Una elevación de Ca2+ intracelular desatara una cascada de segundos mensajeros, muchos de los cuales permanecerán activados mucho tiempo después de que el estimulo hubiera cesado. En algunos modelos de apoplejías, por ejemplo, la administración de un bloqueador del receptor de NMDA, incluso varias horas después del daño inicial, produce una protección sustancial del hipocampo y del estriado, dos de las regiones más frecuentemente dañadas por la interrupción del riego sanguíneo. La implicación de los aminoácidos en la epilepsia es otra importante consecuencia a considerar. La estimulación excesiva de las vías glutamatérgicas o la manipulación farmacológica que conduce a la activación del receptor de glutamato puede precipitar los ataques. La actividad epileptiforme es normalmente el resultado de la activación de los receptores de AMPA, a medida que la actividad del ataque se intensifica, se observa una mayor implicación de los receptores de NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA pueden reducir la intensidad y la duración de la actividad del ataque. El antagonismo de la activación del receptor de AMPA normalmente previene el inicio del evento. Esto sugiere que la actividad epileptiforme depende de la interacción entre el AMPA sináptico y los receptores de NMDA. Asimismo, su deficiente actuación pudiera ser también una condición de los retrasos y dificultades en el aprendizaje y la memoria, como se pone de manifiesto en el primer caso por la utilización de sus antagonistas y en el segundo caso por el uso de sus agonistas.

El receptor de NMDA es único entre todos los receptores de neurotransmisores conocidos debido a su requerimiento de enlace simultáneo de dos agonistas diferentes para su activación: enlace glutamato y enlace glicina. No parece que se requiera la ocupación de los lugares de poliaminas para la activación del receptor, pero en bajas concentraciones micromolares, estas poliaminas (espermina y espermidina) incrementan la capacidad del glutamato y la glicina de abrir los canales iónicos. Se han localizado receptores de glutamato en SNC, páncreas, hipófisis, glándulas adrenales y gónadas. Particularmente en páncreas, se demostró que GluR1 y GluR4 (receptores AMPA) se hallan limitadas a células secretoras de insulina en la masa central de los islotes pancreáticos. Se conoce que hay receptores de NMDA en osteoblastos, postulándose que puedan participar en el desarrollo de enfermedades como la osteoporosis. En vista de la amplia participación del glutamato en la neurotransmisión así como en el desarrollo de varias patologías, se han intentado ensayos clínicos con varias drogas bloqueantes de los receptores NMDA, principalmente antagonistas inotrópicos, con resultados prometedores en cuanto a dolor, depresión y Mal de Parkinson.

La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores de NMDA está en gran medida influenciada por el pH extracelular y por el estado de fosforilación del receptor. Cuanto más alcalino sea el pH, en un rango de 6.8 a 8.4, más alta ser la frecuencia de apertura del canal en presencia de una concentración de agonistas determinada. La activación de receptores de NMDA produce un pequeño flujo de corriente, la concentración de Mg2+ en el fluido extracelular del cerebro es suficiente para abolir el flujo iónico a través de los canales receptores de NMDA. De esta forma, aunque el glutamato (o el aspartato) están ligados al lugar receptivo y al canal activado, la entrada de Mg2+ en el poro del canal bloquea el movimiento de iones monovalentes a través del canal. En su lugar, el Mg2+ se mueve dentro y fuera del canal abierto en una escala temporal de decenas a cientos de microsegundos, dando origen a un bloqueo del canal parpadeante en grabaciones de canal simple. Esta acción bloqueante es imitada por una variedad de cationes divalentes, por ejemplo, Co2+, Mn2+ y Ni2+, pero no el Zn2+.

Estructura Funcional del Receptor AMPA (ácido propionico de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol).

Presenta el sitio para el agonista glutamato, el sitio para los moduladores positivos ciclotiazida y aniracetam, los sitios para los antagonistas NBQX, GYKI y zinc, el sitio del canal iónico por el que entra mayormente sodio y sale potasio, entrando sólo determinada cantidad de calcio en el grupo de la subfamilia GluR2.

El aspartato se muestra inactivo en los receptores de AMPA. Algunas quinoxalinedionas, en especial la 6-nitro-7-sulfamobenzo [f] quinoxalina-2,3-diona (NBQX), son potentes antagonistas selectivos competitivos de los receptores de AMPA. La interacción del glutamato con los receptores de AMPA incrementa la probabilidad de que un canal iónico asociado se abra y permita el flujo de iones a través de la membrana. Se cree que la activación de los receptores de AMPA subyace a la gran mayoría de las transmisiones sinápticas rápidas en el SNC. Algunos receptores de AMPA de neuronas y astrocitos que se encuentran en estructuras tan diversas como el estriado, el hipocampo o el cerebelo, son permeables al Ca2+. Por lo tanto, esta permeabilidad al Ca2+ probablemente tenga una gran significación en la excitación neuronal por los receptores del glutamato, particularmente en los casos donde los receptores de NMDA parecen no operar. Las subunidades del receptor de AMPA, son derivadas de una familia de 4 genes denominados GLUR1-GLUR4. Los receptores nativos del AMPA son heteromultímeros (es decir, que incluyen más de un tipo de subunidad) pero pueden ser homomultímeros. Entre sus aspectos moleculares podemos mencionar que las subunidades del receptor de AMPA existen en dos isoformas, llamadas flip y flop, las cuales confieren respectivamente cinéticas de desensibilización lentas y rápidas al receptor. Las isoformas flip/flop son reguladas alternativamente durante el desarrollo, predominando las isoformas flip en los estadios tempranos del desarrollo mientras que las isoformas flop aparecen en los estadios tardos. Se ha demostrado que los receptores AMPA en las sinapsis glutamatrágicas, median la transmisión de baja frecuencia y están implicados en la expresión de la potenciación a largo plazo (LTP-long term potentiation) y la depresión a largo plazo (LTD-long-term depression), considerados los correlatos celulares de la formación de la memoria.

El papel de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD)

La enzima GAD es responsable de la conversión de glutamato en GABA y sus niveles de concentración limitan la rata de producción del GABA. Se han identificado dos isoformas: la GAD-65, responsable de la mayor parte de la síntesis de GABA en roedores, regulada por un gen localizado en el cromosoma 2 y la GAD-67, que es la forma predominante en el cerebro humano y está regulada por un gen del cromosoma 10. La acción de la GAD-67 es llevada a cabo en neuronas e interneuronas, la síntesis es regulada en forma tónica y el GABA es empleado en la actividad metabólica general. Las interneuronas gabaérgicas producen GAD-65 y reelina, una proteína de la matriz extracelular, pero otras, como las células granulosas del cerebelo sintetizan solamente reelina, en tanto que las células de Purkinje producen GAD-65 y GAD-67. Se ha mencionado que la producción de las isoenzimas y de reelina está alterada en los pacientes con trastornos del humor y esquizofrenia. La disminución de las concentraciones de la GAD está relacionada con la psicosis. Se ha observado disminución de las concentraciones de la enzima y del RNA mensajero en los cerebros de pacientes con esquizofrenia y TAB; Heckers y col. han observado disminución del RNA mensajero de ambas isoenzimas en el hipocampo de los enfermos con TAB pero no en los pacientes esquizofrénicos. Fatemi y su grupo han encontrado disminución de las concentraciones de ambas enzimas en las cortezas parietal y cerebelosa de pacientes con autismo y reducción de los niveles de las enzimas GAD-65 y GAD-67 en el cerebelo de pacientes con esquizofrenia, TAB y depresión mayor lo que sugiere una menor biodisponibilidad del GABA en esa área. La baja disponibilidad de GABA en el SNC altera funciones como: la actividad motora, el aprendizaje, la reproducción y los ritmos circadianos. Los niveles de expresión de la enzima GAD pueden ser modificados por trascripción por el mismo GABA. El glutamato puede estimular la liberación GABA mediante el incremento de los niveles de GAD-67. Del mismo modo, los agonistas y antagonistas del glutamato pueden modificar la liberación del GABA al alterar la expresión de los niveles de la GAD-67. La anfetamina produce regulación a la baja de GAD-67 y del GABA extracelular; desde el punto de vista clínico, incrementa los síntomas de manía pero no el disparo de dopamina. Este hecho hace suponer que los episodios de manía pueden ser producidos por la regulación a la baja de la GAD. La expresión de la GAD es modulada por vía glutamato NMDA. Se ha observado que los antipsicóticos que actúan sobre el receptor D2 incrementan los niveles de la isoenzima, situación que no se observa con la fenelzina y la imipramina, antidepresivos que con frecuencia producen virajes de la depresión a la manía. Si se tiene en cuenta que la inervación dopaminérgica de las áreas corticales termina en la pubertad, es dado pensar que el déficit en las concentraciones de la GAD-67 observado en pacientes bipolares o en esquizofrénicos puede estar presente aun antes de la pubertad.

Glutamato y psicosis

Durante décadas la teoría dopaminérgica ha explicado la patofisiología de los trastornos psicóticos pero recientemente ha retomado importancia la llamada teoría glutamatérgica. Es bien conocido que el bloqueo de los receptores NMDA por sustancias como la fenciclidina o la ketamina produce síntomas psicóticos. Estudios posteriores han demostrado que el déficit en la actividad del GABA ocasiona hiperactividad de los circuitos dopaminérgicos, especialmente en los receptores D2, hiperactividad que es responsable de la aparición de los síntomas positivos del trastorno esquizofrénico. El disparo de la dopamina en las neuronas dopaminérgicas es regulado por el GABA. La activación de los receptores GABA-B reduce la liberación de dopamina y la disminución de la enzima a GAD-67 estimula su liberación. Las concentraciones de la GAD-67 pueden ser modificadas por diferentes fármacos. La anfetamina, un estimulante de la liberación de dopamina, disminuye los niveles de GAD-67 y las concentraciones de GABA dentro de la neurona. Iguales resultados se han observado con la administración crónica de quinpirole, un agonista del receptor D2. Por el contrario, los antagonistas de este receptor incrementan los niveles de GAD-67 después de la depleción de las concentraciones de dopamina. La administración crónica a ratas de haloperidol, sertindol u olanzapina incrementa los niveles del RNA mensajero de la GAD-67 en los núcleos estriados, en el tálamo y en la corteza entorrinal. Estos resultados indican que el glutamato y la dopamina actúan sobre los niveles de la GAD-67, de forma distinta: la estimulación de los receptores D2 y el bloqueo de los receptores NMDA disminuyen la expresión de la GAD-67, mientras que si se bloquea el receptor D2 se estimula la expresión de la enzima.

Si se tienen en cuenta estos hechos, que no implican causalidad, se puede correlacionar la disminución de la GAD-67 con la aparición de las psicosis, que puede ser explicada de la siguiente manera: el disparo de la dopamina en el cerebro medio es regulado por la neuronas gabaérgicas del núcleo estriado y la activación de los receptores GABA-A y GABA-B reduce este disparo y, por ende, la liberación de dopamina. Si existe reducción de la GAD-67 disminuye la concentración extracelular de GABA y por consiguiente, se inhiben los disparos de dopamina, lo cual produce hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio y la aparición del cuadro psicótico. El GABA también influye sobre las neuronas no dopaminérgicas. Cuando los receptores NMDA son bloqueados se elevan los niveles extracelulares de glutamato produciéndose neurotoxicidad, hiperactividad motora y activación los receptores glutamatrágicos no NMDA, como el receptor AMPA. La estimulación del receptor AMPA por agonistas del receptor 5HT2-A (como la psilocibina o el LSD) produce alucinaciones visuales. En circunstancias normales la actividad del GABA y del glutamato está equilibrada por el mutuo control que ejercen entre si los dos neurotransmisores, pero si disminuye la expresión de la GAD-67 el control inhibitorio sobre las células piramidales se torna insuficiente, a tal punto que la hiperactividad de las neuronas piramidales produce exceso de glutamato en la áreas corticales, activación de los receptores AMPA y aparición de síntomas psicóticos, como alucinaciones y delirios.

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Autor:

Dr. Alejandro Pérez Méndez. M.D.

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