Enfermedades monogénicas

1. La genética: su aportación a la medicina
2. Estructura del DNA
3. El gen y sus patologías posibles
4. Categorías de enfermedades genéticas
6. Métodos diagnósticos de las afecciones genéticas
7. Tratamiento y prevención de enfermedades genéticas
8. Bibliografía

LA GENÉTICA: SU APORTACIÓN A LA MEDICINA

Aunque el descubrimiento de los cromosomas y su papel en la transmisión de los caracteres hereditarios se conocía desde finales del siglo XIX, la estructura química de los genes tardó en conocerse otros 40 años hasta los trabajos de Watson, Crick, y Ochoa.

La complejidad estructural y el volumen de información almacenada en los genes es de tal calibre, que las posibilidades de ahondar en su conocimiento o de someterlos a modificación han sido puras especulaciones hasta nuestros días. Lo mismo podría decirse de las implicaciones de los genes en manifestaciones más elaboradas de la conducta humana.

La situación comienza a modificarse profundamente hace una veintena de años, con una serie de descubrimientos tecnológicos de la ingeniería genética que se pueden resumir en tres fundamentales:

1. La aparición de los enzimas de restricción que permiten cortar los ácidos nucleicos en puntos determinados por la propia secuencia de bases

2. La técnica de Southern que ha permitido separar, visualizar y comparar en combinación con la anterior fragmentos de ADN.

3. La técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que ha posibilitado acelerar y abaratar los procesos de análisis genético.

ESTRUCTURA DEL DNA

El ADN o ácido desoxirribonucleico es el que contiene la clave de la información genética. Está situada generalmente en el interior del núcleo celular que procede la mitad del padre y la otra mitad de la madre, pero hay una parte en las mitocondrias que procede de la madre.

Aunque puede resultarle complejo, el DNA son cadenas de nucleótidos. Cada nucleótido contiene una base nitrogenada, una pentosa, un azúcar que es la 2- desoxirribosa y un grupo fosfato. Las bases son: la adenina, timina, guanina y citosina.

El ARN o ácido ribonucleico tiene como misión la síntesis proteica, a través de la información que procede del ADN. La composición del ARN es similar a la del ADN. En vez de desoxirribosa utiliza de azúcar la ribosa, y las bases son las mismas con la excepción de que en vez de timina utiliza uracilo.

EL GEN Y SUS PATOLOGIAS POSIBLES

Denominamos gen a un fragmento de DNA que codifica un carácter. Lo hace dirigiendo la síntesis de una cadena de polipétidos, es decir varios aminoácidos juntos que forman parte de una proteína. Existen genes de diferente tamaño. Los genes se pueden alterar de las siguientes formas:

Deleciones: Pérdida de una secuencia de DNA o de una parte de un cromosoma

Duplicaciones: Duplicación de una parte de DNA en un cromosoma

Mutaciones puntuales: Cambio de material genético en un solo gen.

Expansiones: Aumentos patológicos de determinadas secuencias normales en un gen.

La biología molecular permite:

1. Localizar el gen. Ello nos permite conocer en que cromosoma y en que región del cromosoma se encuentra el gen.

Si queremos conocer cual es la probabilidad de que un individuo esté afectado por una enfermedad que solo sabemos la localización del gen, pero el gen no está identificado, estudiando solo la sangre del individuo no se puede alcanzar ninguna conclusión. Se requiere la sangre de los dos padres o de familiares afectos y sanos, y de esta forma se puede dar un diagnóstico de probabilidad.

2. Identificar el gen.

Algunas enfermedades con el gen identificado, como la expansión de la distrofia miotónica, solo con la sangre del individuo en cuestión podemos conocer si es sano o enfermo o incluso el grado de gravedad. Ello puede hacerse incluso en el embrión.

Sin embargo hay enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne, que si bien un número de enfermos lo son por una delección del gen que es relativamente fácil de detectar, en otras ocasiones lo son por una mutación puntual, y ello es prácticamente imposible de encontrarlo. Es decir, no todas las enfermedades con genes identificados, el estudio de la sangre del individuo permite el diagnóstico en un 100%.

3. Encontrar el producto del gen.

No conocemos la causa ni el mecanismo por el que ocurren muchas enfermedades hereditarias. Si se conoce el gen que está alterado, ello permite buscar la proteína que sintetiza este gen y así de que forma se produce la enfermedad.

Un ejemplo muy claro de lo que acabo de mencionar es los descubrimientos que se han hecho de la distrofia de Duchenne y Becker. Ambas ocurren por afectación de un gen que dirige la síntesis de una proteína de gran tamaño denominada distrofina. Esta proteína tiene una gran importancia en el mantenimiento de la armazón del músculo.

También otras células del cuerpo, como en el sistema nervioso hay distrofina, pero en mucho menor cantidad. La distrofina está prácticamente ausente en el niño con Duchenne, una enfermedad grave que provoca la muerte del niño antes de los 20 años. La distrofina se encuentra en cantidades inferiores a lo normal, pero está presente en el Becker, una enfermedad más benigna que el Duchenne. Con el conocimiento del producto del gen se han podido explicar muchas cosas previamente desconocidas.

Genotipo, ambiente, fenotipo

Habitualmente, para que los genes específicos ejerzan su acción determinada se requiere, además de su integridad anatómica y funcional, la presencia de un restante genotipo armónico y de un ambiente adecuado.

Por ejemplo, un determinado fenotipo producto del gen IA (que determina la aparición del grupo sanguíneo A), puede no producirse si existe otro gen H (localizado en otro sitio del genoma), que al interactuar con el gen IA a nivel de la ruta metabólica específica, impide que éste ejerza su efecto (resultando en un fenotipo distinto, en este caso grupo sanguíneo O). Por otra parte, existen condiciones ambientales que inciden en que un determinado gen se exprese o no. Por ejemplo, la focomelia (ausencia de extremidades) que puede ser producto de defectos en los "genes de focomelia", tambien puede producirse por causas ambientales (en individuos que no poseen los "genes de focomelia", tal como ocurre con la ingesta de talidomida durante el embarazo y que remeda el efecto de genes de focomelia). Estos ejemplos muestran la importancia de la llamada Ecuación fundamental de la Genética:

GENOTIPO + AMBIENTE —> FENOTIPO

Todo fenotipo es el resultado de un genotipo que se expresa en un determinado ambiente y de las interacciones entre ellos.

En general, los rasgos hereditarios humanos más comunes tales como color de ojos, de pelo, forma de pelo, peso, estatura, coeficiente intelectual (CI), etc., son rasgos que presentan una variación continua en la población, y poseen una herencia compleja. Ellos poseen una base genética de tipo multifactorial, de tipo aditivo. Es decir existen varios genes ubicados en distintos cromosomas, con efecto fenotípico de tipo aditivo (esto es, cada uno de estos genes aumenta un determinado valor fenotípico sobre un basal) y no discernible individualmente.

Además, estos caracteres poseen una fuerte dependencia ambiental, como lo han mostrado los estudios de caracteres humanos multifactoriales comparando mellizos monocigóticos (genéticamente idénticos en 100%) v/s mellizos dicigóticos (50 % de genes idénticos) sometidos a diferentes condiciones ambientales.

CATEGORIAS DE ENFERMEDADES GENETICAS

Concepto:

Las enfermedades genéticas corresponden a un grupo heterogéneo de afecciones que en su etiología presentan un significativo componente genético. Ello puede ser alguna alteración en un solo gen (monogénicas), en varios genes (multifactoriales) o en muchos genes (cromosomas). La alteración genética puede producir directamente la enfermedad (por ejemplo, el caso de la Hemofilia) o interactuar con factores ambientales (como por ejemplo, la predisposición genética en la etiología de la Hipertensión arterial). Cada vez se hace más difícil separar las afecciones de etiología ambiental de aquellas llamadas "genéticas puras". A modo de ejemplo, conviene recordar que para varias enfermedades típicamente ambientales, como infecciones bacterianas, parasitarias, virales, etc, recientemente se ha demostrado una susceptibilidad genética individual.

Enfermedades Monogénicas (Mendelianas)

En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un sólo gen (o locus), de ahí su nombre de monogénicas y se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos. Aproximadamente, el 1% de los niños nacidos vivos son fenotípicamente anormales debido a la mutación de un gen. Se han reconocido cerca de 5.000 desórdenes potenciales de un gen (Mendeliano) y se sospecha de muchos otros (On-line Mendelian Inheritance in Man, OMIM, disponible en INTERNET, ver bibliografía).

Hay diferentes tipos de enfermedades monogénicas:

Autosómicas: El gen afectado se localiza en los cromosomas no sexuales

-          Autosómica recesiva: Un 25 % de la descendencia está afectada por la enfermedad

(ej. Fibrosis quística, sickle cell anemia, talasemias, fenilcetonuria, aminoacidopatías metabólicas, etc.)

-          Autosómica dominante: Un 50% de la descendencia está afectada por la enfermedad

(Huntington, Distrofia Miotónica, Marfan, predisposición al cáncer (neurofibromatosis tipo I, Von-Hippel Lindau, Li-Fraumeni, APC, etc)

Ligadas al Sexo: El gen afectado se localiza en alguno de los cromosomas sexuales

– Recesiva ligada al sexo:

o        En el caso de estar ligada al cromosoma X un 25% de la descendencia femenina y el 50% de la descendencia masculina está afectada por la enfermedad

o        En el caso de estar ligada al cromosoma Y un 50% de la descendencia femenina y un 100 de la descendencia masculina.

(Ej. Hemofilias A y B, Distrofia muscular de Duchenne, Lesch-Nyhan, Síndrome de Hunter, deficiencias en G6PD, enfermedad de Kennedy, etc.)

– Dominante ligada al sexo: El 50% de la descendencia está afectada por la enfermedad

(Ej. Síndrome de Frágil-X, Hipofosfatemia, Incontinencia pigmento, Charcot-Marie-Tooth ligada al X, Síndrome de Alpont, etc.)

En la descripción de las enfermedades mendelianas se utiliza la siguiente nomenclatura básica:

• genotipo: la constitución genética de un individuo con respecto a todo su complemento genético o respecto a un locus en particular.
• fenotipo: las características observables de un individuo determinadas por su genotipo y el ambiente en que se desarrolla. En un sentido más limitado, corresponde a la expresión de algún(os) gen(es) en particular.
• Rasgo dominante: Característica determinada por un alelo, que se expresa siempre al estado heterocigoto (2 alelos distintos) u homocigoto (2 alelos iguales).
• Rasgo recesivo: Característica determinada por un alelo, la que sólo se manifiesta en estado homocigoto (2 alelos iguales).
• Alelos: Formas alternativas de un mismo gen, cada uno con una secuencia de bases única.
• Locus – loci: Lugar (es) cromosómico(s) ocupado(s) por un gen.
• Individuo homocigoto: Individuo que tiene 2 alelos iguales, cada uno localizado en uno de los dos cromosomas homólogos.
• Individuo heterocigoto: Individuo que tiene los 2 alelos distintos en los respectivos cromosomas homólogos. Tambien se denomina individuo portador.

Ejemplos de Enf. Dominantes: Ej.: Osteogénesis imperfecta, Corea de Huntington, Hipercolesterolemia familiar.

Enf. Recesivas: Ej.: Fenilcetonuria, Anemia de Células Falciformes, Talasemias, Fibrosis Quística.

Enf. Ligadas al X: Ej. Hemofilia.

Algunas afecciones monogénicas raras se concentran en ciertos grupos raciales y en aquellos grupos donde exista un alto grado de endogamia (consanguinidad), por lo que en estos grupos la frecuencia es mayor que en la población general.

Por ejemplo, la Fibrosis Quística en la raza blanca, la Anemia de Células Falciformes en la raza negra, la Beta-talasemia en griegos e italianos, la alfa-talasemia en el Sud-Este asiático y la enfermedad de Tay-Sachs en judíos, son individualmente raras.

Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna de las siguientes características, que pueden originarse en fenómenos de variación ambiental y/o genética.

• Penetrancia = capacidad de un gen o genes de expresarse fenotípicamente. Es un concepto estadístico que se expresa en forma porcentual. Ej. penetrancia incompleta (70%) del gen de polidactilia (PP o Pp, dominante), significa que el 70% de los individuos que tienen el genotipo (PP o Pp), que determina el fenotipo polidactilia, lo expresan en el fenotipo polidactilia.
• Expresividad = variabilidad en el grado de manifestación fenotípica de un gen o genes. Ej. expresividad variable del gen polidactilia: # de dedos, ubicación, tipo de alteración anatómica (de muñón a dedo completo), etc).
• Pleiotropía = expresión fenotípica múltiple de un sólo gen. Efecto fenotípico produce síndromes. Ej. Osteogénesis imperfecta, que afecta huesos, ojos y oídos.
• Heterogeneidad genética = producción de un mismo fenotipo por más de un genotipo ("genocopias"). Distintas mutaciones (distintos genotipos) pueden producir el mismo fenotipo clínico. Ej: las Mucopolisacaridosis: un mismo fenotipo (facie gargólica, hepatoesplenomegalia, baja estatura, retardo mental, etc) es producido por diferentes mutaciones que afectan a diferentes enzimas del metabolismo de los polisacáridos.

Entre las afecciones monogénicas últimamente se ha reconocido un nuevo tipo. Se trata de las afecciones organelares, tales como las Enfermedades Peroxisomales, en que mutaciones génicas pueden alterar la formación normal de los peroxisomas de las células.

Recientemente, se ha mostrado la existencia de nuevos mecanismos de herencia que pueden producir afecciones genéticas y que ponen en jaque la universalidad de las leyes de Mendel ("violación del mendelismo"):

i) Impronta genética ("Genomic imprinting"): Se refiere a la expresión diferencial de algunos genes dependiendo de su origen paternal (materno o paterno).

Este fenómeno se manifiesta en el desarrollo embrionario, cáncer, y algunas afecciones monogénicas que muestran diferencias fenotípicas, dependiendo de si heredaron genes o regiones cromosómicas paternas o maternas. Los experimentos de transplantes de pronúcleos en ratones realizados para construir zigotos conteniendo sólo cromosomas paternos (androgenéticos) o maternos (ginogenéticos), probaron que la contribución de la madre es diferente y complementaria a la del padre. Ambas condiciones de cromosomas uniparentales son letales.

Existen homologías a esta situación en humanos: es el caso de las molas hidatidiformes (que son generalmente androgenéticas en su origen) y los teratomas (que habitualmente son ginogenéticos). Un ejemplo de afección genética que puede ser originada por imprinting es el caso del Síndrome de Prader-Willi y el Síndrome de Angelman.

ii) Disomía uniparental. Se refiere a la condición en que ambos cromosomas de un par derivan del mismo padre. Como resultado pueden expresarse afecciones monogénicas, tales como la Fibrosis Quística (afección recesiva), cuando un padre portador transmite las dos copias idénticas del cromosoma 7 que lleva el alelo enfermo. Es decir, el paciente homocigoto recesivo afectado hereda ambos cromosomas 7 de un sólo padre que era heterocigoto.

III.- FISIOPATOLOGIA

Desde el punto de vista fisiopatológico, varios mecanismos pueden explicar la aparición de estas afecciones:

Mecanismos moleculares relacionados a Afecciones monogénicas.

Recesividad: deficiencia enzimática. Un homocigoto para un gen recesivo que codifica para una determinada enzima, no presenta la enzima (E), por lo tanto el sustrato (S) de esas enzima se acumulará y habrá carencia del producto (P) de la reacción. Los heterocigotos que poseen un fenotipo normal, presentan la mitad de la cantidad normal de la enzima (0.5 E). Por ello, se acumula sustrato (2S), lo que activa la enzima para producir una cantidad normal de P. Este mecanismo se ha mostrado para muchas enfermedades recesivas metabólicas, tales como la fenilcetonuria.

Dominancia:

• Alelos mutantes producen productos deletéreos. Si el producto de un gen mutante altera la función del producto génico normal, la mutación tiene un efecto dominante negativo, porque actúa como un producto deletéreo. Por ejemplo, una proteína tetramérica en que una de las subunidades mutantes anula el efecto biológico total. La Osteogénesis imperfecta por defecto de alguno de los genes del colágeno, produce moléculas de colágeno anormales que impiden el ensamblaje adecuado.
• Alelos mutantes producen insuficiencia por haploidía. Existen mutaciones en enzimas que producen ausencia de función incluso cuando existe la mitad del nivel normal de la enzima (insuficiencia por haploidía). Ejemplos: Porfiria aguda intermitente, por mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno sintasa, Hipercolesterolemia familiar por mutaciones en el receptor de LDL.
• Alelos mutantes producen aumento de actividad enzimática. Un aumento en la actividad enzimática, producirá una baja de sustrato y se generará el producto normalmente. Pero si el mismo sustrato, ahora reducido, es utilizado en otras vías metabólicas tendrá un efecto dominante. Por ejemplo, el gen de la enzima PRPP sintetasa (Ligada al X) que controla la velocidad de la síntesis de purinas.
• Alelos mutantes producen ganancia de una función. Existen mutaciones que producen expresión ectópica (en un lugar donde normalmente ese gen no se expresa) o ecrónica (en un tiempo inapropiado en las celúlas adecuadas). Por ejemplo, mutaciones homeóticas en Drosophila.
• Efectos de posición. La expresión de los genes depende de su posición en el cromosoma. Por ejemplo, regiones de heterocromatina, regiones de hipermetilación corresponden a sectores silenciadoras de la expresión génica. El locus del Corea de Huntington puede presentar un efecto de posición.
• Amplificación de nucleótidos. Existe un grupo de afecciones genéticas debidas a amplificación de nucleótidos, siendo la amplificación de tripletes, las más frecuentes del grupo. Esta amplificación es una característica polimórfica en la población, que puede localizarse dentro o fuera de los genes y que puede traducirse en ganancia o pérdida de la función de la proteína. La afección más característica de este grupo es el Síndrome de X frágil, en la cual la amplificación de CGG sobre 200 repeticiones, produce una inactivación del gen FMR-1.

La dominancia y recesividad varían según el nivel de observación. Por ejemplo, los portadores (heterocigotos) de una afección recesiva son clínicamente sanos, sin embargo, celular y molecularmente, ellos tienen una deficiencia parcial de la enzima (o proteína) involucrada.

Las afecciones dominantes en estado homocigoto habitualmente producen un cuadro clínico más severo que al estado heterocigoto.

Muchas afecciones monogénicas presentan penetrancia incompleta y expresividad variable. La explicación fisiopatológica más convincente para este fenómeno es la interacción génica por epistasis. Es decir, genes involucrados directa o indirectamente con el gen en cuestión (por ejemplo a nivel de rutas metabólicas) impiden el efecto de ese gen, cambiando el fenotipo que se espera de acuerdo al genotipo.

IV.- METODOS DIAGNOSTICOS DE LAS AFECCIONES GENETICAS

Se debe sospechar una afección genética frente a un niño "distinto", que se sale de las características físicas y de comportamiento habituales. Como por ejemplo, ante un niño que presente: bajo peso, pequeño para edad gestacional, hipotonía, malformaciones externas e internas, dismorfias, dificultad para alimentarse, vómitos, somnolencia, convulsiones, etc.

La conducta a seguir frente a un niño que presente alguna de las características mencionadas, es consultar a un especialista en Genética Clínica, quien tratará de realizar el diagnóstico específico, con la ayuda de otros especialistas y el apoyo de los exámenes de laboratorio necesarios.

Los pilares del diagnóstico de una afección genética son: la historia clínica, el examen físico y los exámenes de laboratorio. En otro capítulo de este manual se encontrará una descripción del diagnóstico de las enfermedades genéticas.

V.- TRATAMIENTO Y PREVENCION DE ENFERMEDADES GENETICAS

V.1.- Consejo Genético

Muchas enfermedades genéticas no tienen tratamiento definitivo o curativo. Los tratamientos, en general, son sintomáticos o paliativos. Sin embargo, el Consejo Genético, continúa siendo la etapa más importante en la prevención primaria. La asesoría genética, una vez validado el diagnóstico, se refiere a la entrega, por parte de especialistas, de información en cuanto a riesgos de recurrencia individuales y familiares, lo que incide en el pronóstico reproductivo a nivel individual y familiar.

V.2.- Screening de afecciones genéticas.

Es importante señalar que existen métodos de screening de afecciones genéticas, para identificar algunas patologías específicas que requieren de tratamiento oportuno o consideraciones especiales en cuanto a consejo genético.

Entre estos métodos destacan: el screening de recién nacidos (por ejemplo de Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito), screening de poblaciones a riesgo (por ejemplo la Enfermedad de Tay Sacks en judíos), y el screening de portadores. Un caso especial de screening corresponde al Diagnóstico Prenatal Genético (mediante biopsia de vellosidades coriales; amniocentesis; Ó-fetoproteína en sangre materna; ecografía, cordocentesis; células fetales en sangre materna, fetoscopía, etc.), que corresponde a la detección durante el embarazo de alguna patología genética. Habitualmente su finalidad es ofrecer un aborto mal llamado "terapéutico" de fetos afectados. Categóricamente se trata de un aborto eugenésico.

Actualmente, se dispone incluso de métodos de Diagnóstico genético preimplantacional (análisis diagnóstico de una o más células embrionarias), que conlleva la implantación de embriones no afectados (Selección embrionaria).

V.3.- Tratamiento de afecciones genéticas

Una vez realizado el diagnóstico en forma pre o postnatal, existen medidas terapéuticas que mejoran la calidad de vida de los pacientes afectados.

Muchas enfermedades genéticas son tratables, mediante la aplicación de medidas paliativas. Ejs: dietas de eliminación: fenilalanina en Fenilcetonuria; suplementación de cofactores: Factor VIII de la coagulación en Hemofilia; reemplazo de enzimas: glucocerebrosidasa en la Enf. de Gaucher; transplante de órganos: Médula ósea en Talasemia; medidas quirúrgicas tales como corrección: Labio leporino, etc.

Tambien es posible realizar Terapia preventiva de patología genética, como es el caso de la escisión quirúrgica del colon (colectomía) en Poliposis Familiar del Colon

En la actualidad, ya se está ensayando la Terapia Génica, para intentar curar algunas afecciones genéticas. En terapia génica se trata de usar la tecnología del DNA recombinante (Ingeniería Genética) para corregir un gen defectuoso, y ojalá reemplazarlo por el gen normal, en forma permanente.

De acuerdo al tipo de célula blanco, la Terapia Génica puede ser: 1) de tipo somática, que tiene validez para el individuo que recibe la terapia y para la que existe gran concenso en su utilidad y 2) de tipo germinal, que no sólo modificaría tal información genética del individuo que la recibe, sino que él transmitirá esa modificación a sus descendientes, con insospechadas consecuencias, por lo que ella tiene grandes problemas éticos y es censurada por la inmensa mayoría de científicos y médicos.

Para que una enfermedad genética sea susceptible de ser tratada mediante terapia génica somática, se requiere conocer el gen defectuoso que la produce y habitualmente se requiere contar con un modelo celular in vitro de la afección: 1) el gen debe ser transferido a las células blanco (en las que se expresa el defecto) y permanecer en ellas. La transferencia (o transfección) puede ser realizada por una serie de métodos, tales como electroporación, liposomas, microinyección, virus (vectores biológicos, ejs: retroviruses, adenoviruses, etc).

Cuando se transfiere el gen a células blanco obtenidas del propio paciente y luego de modificarse genéticamente son regresadas a él, se habla de terapia génica "ex vivo", en contraste a la terapia "in vivo", que consiste en transferir los genes directamente al paciente; 2) el gen debe funcionar adecuadamante en el genoma de la célula huésped y 3) la presencia del gen no debe ser "dañina".

Desde 1990, se están llevando a cabo varios intentos de terapia genética humana clínicamente controlados.

Entre ellos destaca, el caso de la Inmunodeficiencia Severa Combinada ("niños en burbujas"), que clínicamente se traduce en frecuentes y graves episodios de cuadros infecciosos, debido a la falla de los mecanismos inmunológicos de defensa frente a las infecciones .

Esta afección genética puede deberse a fallas en el gen que codifica para la enzima Deaminasa de adenosina (ADA). En este caso, la terapia genética consiste en la transformación in vitro de células de la médula ósea (que poseen el gen ADA alterado) con el gen normal de la enzima ADA y luego reincorporar estas células al paciente. Los resultados hasta la fecha son alentadores. Desafortunadamente, a fines del 2000, un paciente que estaba recibiendo terapia génica somática in vivo, falleció por lo que los protocolos clínicos se detuvieron, hasta asegurar aún más los procedimientos.

Tabla de las enfermedades monogénicas asociadas al brazo largo del cromosoma humano 21. Se indica el número de OMIM, el gen responsable y el tipo de herencia que presenta.

X.- BIBLIOGRAFIA

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Luis Alberto Mendoza Guerra