3. condrosarcoma
II Sarcomas mixtos
A. homólogos mixtos
B. mixto con elementos heterólogos
III. Tumores müllerianos mixtos malignos
A. tumor mülleriano mixto con elementos homólogos
B. tumor mülleriano mixto con elementos heterólogos
IV. Sarcoma no clasificado.
Los componentes estromales de los carcinosarcomas se caracterizan más aún por el hecho de si contienen elementos homólogos (como tejido mesenquimal maligno que se considera como posiblemente nativo del útero) o elementos heterogéneos (como los músculos estriados, cartílago, o hueso que son extraños al útero).
A pesar de que los carcinosarcomas han sido clasificados clásicamente como sarcomas, estudios recientes sugieren que los carcinosarcomas tienen un origen monoclonal, y que el componente sarcomatoso representa una alteración en la diferenciación del componente epitelial (carcinomatoso), con este ultimo (componente epitelial) conduciendo la evolución del tumor (9). Esta hipótesis es respaldada por evidencia que demuestra que la diseminación linfática y la enfermedad metastasica es atribuible al componente epitelial, y que las metástasis a nivel ganglionar eran de igual frecuencia que las observadas en los adenocarcinomas endometriales y la respuesta al cisplatino es similar a la observada para el adenocarcinoma endometrial. Además se ha observado que los carcinosarcomas comparten similares factores de riesgo así como estudios a nivel molecular y de biomarcadores sugieren que comparten un origen común (11).
A pesar de que estos hallazgos son importantes en el diseño de estrategias para el tratamiento su significancia aun no esta claramente establecida especialmente debido a un estudio reciente que compara carcinosarcoma con adenocarcinomas grado 3, y que sugiere que representarían entidades biológicas diferentes (12).
Los sarcomas del estroma endometrial ha sido clásicamente divididos en de bajo y alto grado de acuerdo a la morfología, actividad mitótica, celularidad y la presencia de necrosis. Recientes hallazgos sugieren que estas dos variantes corresponden a dos entidades claramente diferentes. Los pacientes con cada variante tienen diferente pronóstico y opciones de tratamiento:
Sarcoma del estroma endometrial de bajo grado es una neoplasia maligna de bajo grado hormona-sensible con un pronóstico favorable.
Sarcoma del estroma endometrial de alto grado es caracterizado por un curso agresivo que no puede ser diferenciado de la evolución de otros sarcomas uterinos de alto grado como los leimiosarcomas y los carcinosarcomas.
Los sarcomas endometriales de alto grado no demuestran una diferenciación del estroma ni expresión de los receptores de estrógenos o progesterona. Así es que se ha sugerido que deben ser clasificados como indiferenciados o pobremente diferenciados, más que ser incluidos dentro de los sarcomas del estroma endometrial y que los de bajo grado deben de ser los clasificados en esta categoría (13,14).
Otras formas poco comunes de sarcomas uterinos también caen bajo la clasificación de la OMS de tumores mesenquimales y mixtos del útero. Estos incluyen los estromales del endometrio mixtos y los tumores del músculo liso, los adenosarcomas (donde los elementos epiteliales parecen benignos con un fondo mesenquimal maligno), los botroides embrionarios o rabdomiosarcomas (que se encuentran casi exclusivamente en niños menores de dos años), y el más reciente, PEComa, un tumor de células epiteliales perivascular que podría comportarse como maligno (15).
4. Anatomía patológica
Carcinosarcomas
Son adenocarcinomas endometriales en los que se ha producido una diferenciación mesenquimatosa maligna (del estroma). Se les denomina tumores mixtos porque están formados por elementos mixtos glandulares y del estroma (sarcomatosos), y los del estroma tienden a diferenciarse en diversos componentes mesodérmicos malignos de naturaleza muscular, cartilaginosa o incluso osteoide. Posiblemente, ambos elementos proceden inicialmente de la misma célula, una idea que se apoya en el hecho de que las células del estroma se tiñen a menudo con los marcadores de las células epiteliales.
Morfología: estos tumores tienen un aspecto microscópico más carnoso que los adenocarcinomas, pueden ser voluminosos y de forma polipoide y, a veces, sobresalen a través del orificio del cuello. En el estudio histológico, los tumores consisten en un adenocarcinoma mezclado con elementos del estroma (sarcomatosos); otras veces, el tumor puede mostrar dos componentes distintos y separados, uno epitelial y otro mesenquimatoso. Los componentes sarcomatosos pueden ser similares a tejidos extrauterinos (células musculares estriadas, cartílago, tejido adiposo y hueso) (16).
Leimiosarcomas
Aparecen de novo directamente en el miometrio o en el estroma endometrial con diferenciación hacia músculo liso.
Morfología: crecen dentro del útero de dos formas algo distintas: como masas carnosas y voluminosas que infiltran la pared uterina, o como masas polipoides que sobresalen en la luz del útero. Histológicamente presentan diversos grados de atipía, desde tumores extremadamente bien diferenciados hasta tumores anaplásicos que tienen las alteraciones citológicas propias de los sarcomas de crecimiento acelerado.
La distinción entre leiomiosarcomas y leiomiomas se basa en la combinación del grado de atipía nuclear, del índice mitótico y de la necrosis de carácter zonal. Con pocas excepciones, los tumores malignos, con atipía celular o sin ella, tienen 10 o mas mitosis por cada 10 campos microscópicos de gran aumento. Si el tumor tiene atipía nucleares o células grandes (epiteliodes), 5 mitosis por cada 10 campos de gran aumento son suficientes para justificar el diagnostico de malignidad. Entre las excepciones, infrecuentes, están los leimiomas con actividad mitótica que se observan en algunas mujeres muy jóvenes o en embarazadas, debiéndose tener mucho cuidado para no interpretar estas neoplasias como malignas. Un pequeño porcentaje de tumores de músculo liso puede ser imposible de clasificar y se denomina tumores de músculo liso con potencial maligno incierto.
Tienen una asombrosa tendencia a recidivar después de extirparlos, y más de la mitad de los casos acaban metastatizando por vía sanguínea en órganos distantes como pulmones esqueleto y cerebro. También se ha observado su diseminación por toda la cavidad abdominal (16)
Sarcoma del estroma endometrial
Los de bajo grado están formados por un estroma endometrial bien diferenciado situados entre los haces musculares del miometrio y penetra en los vasos linfáticos, de ahí el nombre de miosis del estroma endolinfatica.
Los sarcomas del estroma endometrial es la variante francamente maligna de los tumores del estroma. Infiltran el estroma, tienen bordes mal delimitados y sus células muestran diversos grados de atipía, existiendo tumores muy indiferenciados con células tumorales gigantes, pleomorficas y con numerosas mitosis. Al igual que todos los sarcomas invaden los vasos y son capaces de producir metástasis diseminadas (16)
Adenosarcoma
Se definen como una mezcla de elementos epiteliales benignos con estroma sarcomatoso. El componente epitelial habitualmente se asemeja al endometrio proliferativo o inactivo rodeado por un estroma atípico y mitoticamente activo con entre 4 y 20 mitosis por 10 campos. Casi ningún adenosarcoma contiene elementos heterólogos (1).
5. Patogenia y factores de riesgo
El único factor etiológico documentado en 10 a 25% de estos cánceres es la radioterapia pélvica, la cual se administra con frecuencia en los casos de sangrado uterino benigno que comenzaron entre 5 y 25 años de anterioridad (17).
En series muy seleccionadas se obtuvo un antecedente de irradiación pelviana previa desde ninguna a un 29% de pacientes con sarcoma uterino. No se evidenció un periodo latente constante entre la radiación y el desarrollo del sarcoma ni una dosis umbral. Los sarcomas aparecieron desde 2 a 30 años después de la irradiación pelviana. De 1208 pacientes con cáncer uterino 30 habían recibido irradiación pelviana previa. Ocho (17%) de estas 30 presentaban sarcomas, un incremento sobre el 2 al 4%. Esta relación entre sarcoma y radioterapia pelviana previa parece involucrar solo al carcinosarcoma.
El aumento de los sarcomas uterinos ha estado relacionado con el uso de tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama. Posteriormente, los aumentos también se han notado cuando se administró tamoxifeno para prevenir el cáncer de mama en mujeres con un aumento en el riesgo de este tipo de cáncer, lo cual posiblemente sea un resultado de los efectos estrogénicos del tamoxifeno en el útero. Debido a este aumento, las pacientes bajo tamoxifeno deben hacerse exámenes de seguimiento pélvicos y deben someterse a una biopsia del endometrio si se presenta cualquier sangrado uterino anormal (15).
Investigaciones recientes sobre aspectos patogenéticos diversos han señalado que anomalías en los cromosomas 1, 7 y 11 pueden tener un importante papel en la iniciación de los sarcomas o en su progresión, pudiendo ser específicas las alteraciones genómicas en la región 11q22 para los tumores malignos musculares del útero. Se ha estudiado también la expresión de los receptores del factor de crecimiento epidérmico, HER-2/neu, p53 y antígeno Ki-67 en tumores mesodérmicos mixtos malignos y adenosarcomas y su papel en la histogénesis de estos tumores mixtos. Así mismo se ha
demostrado la existencia de receptores hormonales en este tipo de tumores (17).
6. Clínica
La clínica de los sarcomas es bastante inespecífica, las alteraciones en el ritmo e intensidad de las menstruaciones en las mujeres premenopáusicas y las metrorragias en las posmenopáusicas son los síntomas más frecuentes, así como el aumento rápido del tamaño uterino (2, 4,8).
La sintomatología de este tipo de neoplasias es anodina, siendo lo más frecuente la hemorragia vaginal, una masa polipoidea asomando por el cuello uterino.
El dolor a menudo es un cólico uterino asociado con la evacuación de coágulos desde la vagina o el prolapso de una masa sarcomatosa a través del cuello uterino borrado.
Los pacientes con leiomiosarcoma rara vez tienen una neoplasia prolapsada, pero el dolor sigue siendo una parte sobresaliente de la sintomatología temprana.
Una masa abdominal en crecimiento y una secreción vaginal profusa y maloliente también son partes importantes de los signos clínicos en el momento de la presentación pero rara vez son referidas espontáneamente como síntomas por las pacientes.
La triada de hemorragia posmenopáusica dolorosa en una paciente con tejido friable que prolapsa a través de un cuello uterino dilatado es sumamente sugestiva de un carcinosarcoma.
La edad media de las pacientes diagnosticadas de leiomiosarcoma se sitúa hacia los 55 años, diez años menos que la edad en que se diagnostican el sarcoma mesodérmico mixto o el carcinoma del estroma endometrial.
Existen curvas de incidencia específicas por edad características de cada tipo de sarcoma.
El carcinosarcoma es poco habitual antes de los 40 años, después de lo cual comienza a aumentar constantemente en incidencia. Entre los 65 y 74 años el índice para las mujeres de raza negra es mayor de 11/100.000/año y esta creciendo (figura 1)
El leiomiosarcoma aparece a una edad más temprana y alcanza una meseta aparente de incidencia en la edad media (figura 2).
El intervalo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnostico en estadio temprano se caracteriza ser bastante corto, dado que los síntomas de presentación suelen ser de tal magnitud como para requerir una rápida atención medica. Doss y col. Observaron un intervalo libre medio desde el inicio de los síntomas hasta el diagnostico de 3,7 meses en 49 pacientes con carcinosarcoma. Otros autores observaron un intervalo medio de 5 meses en 32 pacientes.
Figura 1: incidencia por edad y raza de carcinosarcoma
Figura 2: incidencia por edad y raza de mujeres con leiomiosarcoma
7. Diagnostico y exámenes paraclínicos
La sospecha clínica de sarcoma uterino suele confirmarse por la toma de una muestra de endometrio, habitualmente una biopsia endometrial.
La misma se puede efectuar mediante alguna de ciertas técnicas de biopsia.
Tradicionalmente el diagnóstico se ha realizado luego del legrado fraccionado, pudiendo realizar correcto examen pelviano, utilizando anestesia, medición de la cavidad endometrial y la recolección de muestras separadas endocérvix y endometrio.
La histeroscopía es un examen que permite la evaluación directa del canal endocervical y la cavidad uterina. Si bien esta técnica según la descripción de Pantaleoni en 1989, fue uno de los primeros procedimientos endoscópicos implementados en ginecología, no despertó gran interés hasta fines de 1970.
La práctica ginecológica moderna ha demostrado una preferencia por la visualización directa de los tejidos patológicos o al menos por localizar con precisión el área patológica a través de la obtención de muestras en los sitios con mayores posibilidades diagnósticas.
La histeroscopía es una técnica endoscópica de bajo riesgo que utiliza las vías de entrada naturales para ingresar en la cavidad endometrial (el canal endocervical). La imagen histeroscopica tiene alto grado de resolución y una excelente capacidad de documentación visual.
La adopción de un sistema de estadificación quirúrgica para el cáncer y el desarrollo de instrumentos especializados para obtener una biopsia en el consultorio han eliminado las ventajas del legrado, permitiendo evitar la internación.
Existen muchos dispositivos para que el médico obtenga muestras endometriales en el consultorio o en la clínica y la elección debe ser determinada por la edad de la paciente, experiencia del clínico, las consideraciones anatómicas y el medio emocional de la paciente individual.
Existen cuatro categorías básicas de instrumentos para tomar muestras de la cavidad endometrial. Además de la dilatación y curetaje, en la actualidad se utilizan los procedimientos citológicos, biopsia endometrial por medio de cureta de Novak y diferentes técnicas de aspiración para evaluar la hemorragia anómala.
La inspección visual de la biopsia es una forma rápida y sencilla para evaluar si una biopsia ambulatoria es adecuada.
En algunas pacientes con sangrado posmenopáusicos persistente sin diagnóstico puede evaluarse mediante histeroscopía para dirigir los sitios de la biopsia.
Se dispone de varios aparatos comerciales para efectuar la biopsia de la cavidad endometrial en forma ambulatoria. Las técnicas que se basan en un preparado citológico son en general inadecuadas si se realizan aisladamente. Los dispositivos que obtienen tejidos para evaluación histológica son buenos si el tejido se obtiene de la cavidad endometrial. La aplicación de métodos citológicos e histológicos aumentará los porcentajes de detección.
A pesar de esto cerca de un 50% de los diagnósticos se realizaran con la pieza de histerectomía.
Si se efectúa el diagnostico de sarcoma antes de la histerectomía, otros estudios pueden ser útiles para planificar el tratamiento.
Cuando sospechamos la invasión vesical o rectal se debe realizar cistoscopia o rectoscopia respectivamente (17).
La tomografía es útil para reconocer las pacientes con sarcoma extrauterino.
La resonancia de la pelvis de las pacientes con sarcoma uterino quizás no sea superior para detectar sarcoma extrauterino. No existen imágenes a nivel de resonancia que sugieran el diagnostico de carcinosarcoma. Tampoco la resonancia puede diferenciar las neoplasias benignas del músculo liso de las sarcomatosas (1)
La ecografía como método para estimar la profundidad de la invasión miometrial en el preoperatorio ha sido algo satisfactoria pero esta información tiene poco impacto sobre las estrategias terapéuticas.
No existen directrices estándar para la estatificación preoperatorio. Se recomienda la estadificación en las pacientes con enfermedad de gran volumen y/o lesiones de alto grado y en las pacientes de riesgo quirúrgico elevado (por comorbilidades o edad avanzada), con el objetivo de evaluar eventuales alteraciones en la programación quirurgica (18).
8. Vías de diseminación
Un sarcoma uterino no tratado, inicialmente limitado al útero, se extiende pronto a los ganglios regionales, el peritoneo pelviano y sitios distantes por diseminación linfática y hematógena, lo que resulta en una muerte temprana.
La probabilidad de diseminación temprana mas allá de los limites del útero en el momento de la laparotomía inicial es elevada y produce errores comunes en al estadificación clínica. Entre el 12 y 40% de las pacientes con presunción clínica de enfermedad localizada deben estar subestadificadas. Los sitios mas comunes de enfermedad extrauterina no sospechada son los implantes en los parametrios, la serosa uterina y los ganglios linfáticos.
Las metástasis ganglionares constituyen una característica importante de la historia natural del sarcoma uterino.
Los patrones de diseminación de la enfermedad extrauterina y los patrones de recidiva después de la extirpación quirurgica sugieren tanto un mecanismo linfático como hematógeno de crecimiento tumoral. El sitio inicial de recidiva comunicado puede ser intraabdominal o extraabdominal. En el cuadro 2 se resumen algunas series seleccionadas sobre recidivas.
Cuadro 2: sitio de recidiva después de la histerectomía para sarcoma inicialmente limitado al útero (1)
9. Estatificación
Recientemente la Federación internacional de ginecología y obstetricia (FIGO) estableció un sistema de estadificación para cada tipo histológico (4).
Previamente los sarcoma uterinos eran de estadificación quirúrgica y se usaba el mismo sistema que para el adenocarcinoma de endometrio independientemente del tipo histológico (5). Estudios recientes demostraron que una forma de estadificación independiente según el tipo histológico es necesaria (6, 7,8). La nueva manera propuesta por la FIGO ha sido desarrollada para los leimiosarcomas y sarcomas del estroma endometrial permaneciendo los carcinosarcomas aun siendo estatificados como los adenocarcinomas de endometrio (4).
Estatificación propuesta por la FIGO año 2009 dependiendo del tipo histológico
Leimiosarcoma
Estadio definición
I tumor limitado al útero
I A < 5 cm.
I B > 5 cm.
II tumor extendido a la pelvis
II A extensión anexial
II B extensión a tejidos pélvicos extrauterinos
III tumor invade tejidos abdominales (no protruye en el abdomen)
III A un sitio
III B > a un sitio
III C metástasis a ganglios pélvicos, paraaorticos, o ambos
IV tumor invade vejiga, recto a ambos.
IV A
IV B metástasis distantes
Sarcomas del estroma endometrial y adenosarcomas
(Tumores simultáneos del cuerpo uterino y ovario/pelvis en asociación con endometriosis en ovario/pelvis deben ser clasificados como tumores primarios independientes).
Estadio definición
I tumor limitado al útero
I A tumor limitado al endometrio/ endocérvix sin invasión miometrial
I B tumor invade hasta la mitad del miometrio
I C tumor invade mas de la mitad del miometrio
II tumor se extiende a la pelvis
II A extensión anexial
II B extensión a tejidos pélvicos extrauterinos
III tumor invade tejidos abdominales (no protruye en el abdomen)
III A un sitio
III B > a un sitio
III C metástasis a ganglios pélvicos, paraaorticos, o ambos
IV tumor invade vejiga, recto a ambos.
IV A
IV B metástasis distantes
Carcinosarcomas
Estadio definición
I tumor limitado al útero
I A tumor limitado al endometrio/ endocérvix sin invasión miometrial
I B tumor invade hasta la mitad del miometrio
I C tumor invade mas de la mitad del miometrio.
II tumor limitado al útero (cuerpo y cuello)
II A extensión glandular endocervical únicamente
II B invasión estromática cervical
III tumor fuera del útero pero dentro de la pelvis verdadera
III A tumor invade serosa o anexos o citología peritoneal positiva.
III B metastasis a ganglios pélvicos o paraaorticos
IV tumor invade vejiga, recto o ambos, o metastasis a sítios distantes
IV A tumor invade vejiga o mucosa intestinal
IV B metástasis distantes, incluyendo ganglios intraabdominales o inguinales.
10. Pronóstico
El pronóstico para mujeres con sarcoma uterino depende principalmente del grado de la enfermedad al momento del diagnóstico. En las mujeres con carcinosarcomas, existen predictores importantes de enfermedad metastásica al momento de la cirugía inicial, como son la ubicación ístmica o cervical, invasión del espacio vascular linfático, histología de células serosas y claras y carcinomas de grados 2 o 3. Estos factores, junto con la propagación anexial, metástasis a los ganglios linfáticos, tamaño del tumor, hallazgos citológicos peritoneales y la profundidad de invasión miometrial se correlacionan con intervalos libres de progresión. La presencia o ausencia de elementos heterólogos estromáticos, los tipos de tales elementos, el grado de los componentes estromáticos y la actividad mitótica de los componentes estromáticos no tienen ninguna relación con la presencia o ausencia de metástasis en la exploración quirúrgica. Sin embargo, en un estudio realizado, las mujeres con un componente sarcomatoso bien diferenciado o carcinosarcomas tuvieron intervalos sin evolución significativamente más prolongados que aquéllas con sarcomas que oscilaban entre moderados y precariamente diferenciados tanto para los tipos homólogos como para los tipos heterólogos. La tasa de recidiva fue de 44% para los tumores homólogos y de 63% para los tumores heterólogos. El tipo de sarcoma heterólogo no tuvo ningún efecto en el intervalo sin evolución (15).
En las mujeres con leiomiosarcomas, algunos investigadores consideran el tamaño del tumor, como el factor pronóstico más importante; las mujeres con tumores mayores de 5,0 cm. en su mayor diámetro, cuentan con un pronóstico precario. Sin embargo, en un estudio del Gynecologic Oncology Group el índice mitótico fue el único factor que estuvo significativamente relacionado con un intervalo sin evolución. Los leiomiosarcomas apareados con cualquier otro factor pronóstico conocido podrían crecer más rápidamente que sus contrapartes los carcinosarcomas. La tasa de supervivencia a 5 años en las mujeres con enfermedad en estadio I, la cual está confinada al corpus, es de aproximadamente 50% versus 0 a 20% para los estadios restantes (15)
11. Tratamiento
El tratamiento del sarcoma uterino es principalmente quirúrgico porque la resección completa del tumor puede llevar a la curación del mismo. Las otras modalidades de tratamiento que incluyen radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia, o ambas es aun discutido.
11.1 Cirugía
En pacientes con diagnostico de leiomiosarcoma de bajo grado sin atipía nuclear o de leiomioma con 5 a 9 mitosis por campo de aumento por 10, que se sometieron a miomectomía por un diagnostico presunto de mioma, se puede intentar la preservación de la fertilidad. Esta conducta conservadora debe ser acompañada por un seguimiento riguroso con tomografía o resonancia magnética uterina, histeroscopía y examen pélvico. La histerectomía debe ser considerada después del final de la edad fértil (18).
La histerectomía con salpingo-oforectomia bilateral es el principal soporte del tratamiento quirúrgico del sarcoma uterino (16). Aunque la histerectomía extendida o radical ha sido reportada como más efectiva, la histerectomía simple es suficiente en la mayoría de las pacientes (19).
El rol de la salpingo-oforectomia bilateral (SOB) difiere según el tipo histológico. Está generalmente recomendada en pacientes con carcinosarcoma.
La misma debe ser valorada en pacientes premenopáusicas con leimiosarcomas en estadios tempranos a menos que los ovarios sean macroscópicamente tumorales. Dos estudios han sugerido que la preservación de los ovarios no afecta la sobrevida de pacientes con leimiosarcoma, y es relacionada con efectos negativos sobre la sobrevida de estas pacientes (5,20). Un estudio reciente de una serie de 1396 pacientes con leimiosarcoma encontró que la SOB no tiene un impacto independiente sobre la sobrevida (22).
En pacientes con sarcoma del estroma endometrial (SEE), la SOB es una indicación formal en el manejo quirúrgico dado que los estrógenos pueden actuar como agentes estimuladores del tumor. En tres pequeñas series de casos publicadas la preservación de los ovarios no afecto los resultados en pacientes premenopáusicas con estadios tempranos de SEE (23, 24,25). En un estudio más amplio de 831 pacientes la cirugía con conservación de ovarios fue segura en pacientes jóvenes con estadios tempranos de la patología (26).
Los resultados de la linfadenectomia pélvica, paraaortica o ambas durante una cirugía por sarcoma uterino es controversial. Es usualmente recomendada en carcinosarcomas porque la incidencia de metástasis ganglionares esta entre un 20-38%, aun en pacientes con patología clínicamente en estadios tempranos (27, 30,31) y el numero de ganglios positivos ha sido relacionado con la sobrevida (32).
El rendimiento de la linfadenectomia para leimiosarcoma y SEE no se ha establecido.
La incidencia de metastasis ganglionares en pacientes con leimiosarcoma oscila entre el 6,6-9,1%, y las metastasis ganglionares están habitualmente asociadas con otros marcadores de enfermedad extrauterina (20, 22, 28,33). Ni la extensión o la calidad de la linfadenectomia han sido encontradas que afecten la sobrevida de estas pacientes (22,34). Por tanto en ausencia de extensión ganglionar o enfermedad extrauterina, la
linfadenectomia no es realizada en pacientes con leimiosarcoma.
Clásicamente la incidencia de metástasis ganglionares en pacientes con SEE fue pensada como baja por lo que la linfadenectomia no ha sido incluida dentro del manejo quirúrgico del SEE. A pesar de esto, pequeños reportes de series de casos de pacientes han sugerido metastasis ganglionares entre un 33-45% (33, 35,36). En una serie de 832 pacientes con SEE, 10% de los que se les realizo linfadenectomia presentaban metastasis ganglionares y estos tuvieron menor sobrevida que aquellos con ganglios negativos. Estos hallazgos indican que la linfadenectomia podría proveer información sobre el pronóstico y guía para el tratamiento de estas pacientes. Sin embargo, como la incidencia de metástasis ganglionares es más alta en pacientes con enfermedad avanzada, el rol de la linfadenectomia no es claro en estadios tempranos.
No existe literatura suficiente sobre los adenosarcomas para recomendar la linfadenectomia y ooforectomia bilateral; se debe recordar que el único componente maligno de este subtipo de sarcoma es el mesenquimal, al contrario del observado en los carcinosarcomas (18).
Ni la extensión de la cirugía estadificadora ni los procedimientos habituales se han definido con claridad para la estadificación del sarcoma uterino. La utilidad de procedimientos para estadificación peritoneal como lavado, biopsia u omentectomía en ausencia de enfermedad macroscópica extrauterina necesitan más evaluación.
Sin embargo la resección quirurgica completa es generalmente recomendada en pacientes con claras evidencias de patología extrauterina dado que ha mostrado claramente un impacto positivo sobre la sobrevida (19, 37,38). La resección quirúrgica completa podría ser la mejor opción dado que la terapia adyuvante permanece discutida (19).
Dado que la mayoría de los pacientes con carcinosarcoma se presentan con genitorragia abundante, el diagnostico es usualmente establecido por biopsia endometrial o legrado (39). Sin embargo las pacientes con SEE y leiomiosarcomas se presentan muchas veces con signos similares a las pacientes con miomatosis, y los estudios actuales a nivel de imagen no pueden diferenciar estos tipos de patologías. Por ello un porcentaje importante de pacientes con leimiosarcoma y SEE son diagnosticados como miomatosis uterina y se realizan histeroscopía, laparoscopia o laparotomía para miomectomía con morcelación del tumor. Es poco conocido el impacto que puede tener esto sobre la cavidad peritoneal. Tres series de casos pequeñas han sugerido que el pronostico de estas pacientes es peor (42, 43,44).
Terapia adyuvante
Una terapia adyuvante efectiva que prolongue la sobrevida no se ha establecido.
En la mayoría de los casos, radioterapia, quimioterapia o una combinación de ambas se emplea como adyuvancia.
11.2 Radioterapia
Radioterapia pélvica externa ha sido ampliamente usada como terapia adyuvante para sarcomas en estadios tempranos. Aunque muchos estudios recientes sugieren que la radioterapia disminuye la recurrencia local, existe poca evidencia que mejore la sobrevida dado que la mayoría de los pacientes con recurrencia la presentan fuera del sitio irradiado. Mientras dos estudios sugieren que la radioterapia mejora la sobrevida en pacientes con enfermedad en estadios precoces (45,46); otros estudios no han mostrado beneficios aun en el control local (19, 47,48). Dado el pequeño tamaño, ser retrospectivos y no randomizados el rol de la radioterapia sigue siendo discutido.
Dos estudios retrospectivos más amplios que analizan los datos del Nacional Cáncer Institute, muestran que la radioterapia mejora la sobrevivencia de pacientes con estadios tempranos de carcinosarcomas pero la evidencia es limitada para evaluar pacientes con leimiosarcomas (49,50). El único estudio randomizado prospectivo y controlado (EORTC-GCG 55874) para comparar la radioterapia con observación luego de cirugía en pacientes con sarcomas en estadios tempranos, mostró que la misma mejora el control a nivel local en pacientes con carcinosarcoma pero no hallo beneficios cuando se traslada a la sobrevida (51).
La radioterapia adyuvante no ha mostrado mejorar el control local o la sobrevida en pacientes con otro tipo de sarcoma uterino. Debido al escaso numero de pacientes con leimiosarcoma o SEE evaluados, es difícil efectuar recomendaciones basados en los estudios citados. Una determinación definitiva de la eficacia de la radioterapia adyuvante requiere más trabajos y evaluación separada de cada tipo histológico.
11.3 Quimioterapia
El alto grado de fracasos observados en pacientes con sarcomas uterinos en estadios tempranos luego de la cirugía inicial ha sugerido que la quimioterapia podría ofrecer mejores resultados. Existe poca evidencia al igual que la radioterapia en demostrar que la quimioterapia es efectiva en mejorar la sobrevida.
Para pacientes con excelente desempeño físico, relativamente jóvenes, en particular en estadios II a IV, la adyuvancia con docetaxel y gencitabina, cada 3 semanas por 4 ciclos, en el caso de leiomiosarcomas; carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas, por 4 ciclos; o cisplatino e ifosfamida por 3 ciclos, en el caso de carcinosarcomas; ifosfamida y epirrubicina cada 3 semanas, por 4 ciclos en el caso de sarcomas indiferenciados (18).
A la fecha, doxorrubicina e ifosfamida han demostrado ser los agentes más efectivos en pacientes con leimiosarcomas y carcinosarcoma, aunque los beneficios a nivel de la sobrevida permanecen siendo inciertos (52-54)
El agregado de cisplatino o paclitaxel a ifosfamida y mesna ha demostrado mejorar significativamente la sobrevida libre de enfermedad así como la sobrevida global en pacientes con carcinosarcomas siguiendo tratamientos con mas de ocho ciclos de quimioterapia simple o combinada (55). Como el beneficio en la sobrevida es aun escaso, existe necesidad de nuevos agentes (56).
En un estudio reciente prospectivo y controlado (GOG 150) que comparo la radioterapia abdominal y la quimioterapia (tres ciclos de cisplatino, ifosfamida y mesna) como terapia adyuvantes en pacientes con carcinosarcoma en estadios I a IV y enfermedad residual de hasta 1 cm. (citorreduccion optima). Después de un seguimiento mediano de 5 años y 3 meses, se observo una tendencia a la reducción de la tasa de recurrencias del 21% (p=0,245) y de la mortalidad del 29% (p=0,085) a favor del brazo de quimioterapia adyuvante (18). Recurrencia vaginal y abdominal aparecieron con la quimioterapia. Graves efectos adversos tardíos aparecieron en el grupo con radioterapia.
Estos hallazgos sugieren que una combinación de braquiterapia y mas de tres ciclos de quimioterapia o utilizar paclitaxel podría ser mas efectivo. Un pequeño estudio retrospectivo comparo los resultados de la quimioterapia (con o sin radioterapia) y solo radioterapia en pacientes con carcinosarcoma. El grupo de la quimioterapia tuvo índices más altos de progresión libre de enfermedad y sobrevida que el grupo con radioterapia; aunque las diferencias no son estadísticamente significativas dado el tipo de estudio (58)
Recientemente el Gynecologic Oncology Group informó los resultados de dos estudios con gemcitabina y docetaxel como terapias de primera y segunda línea para pacientes con leiomiosarcoma (59,60). La tasa de respuesta fue favorable para los dos grupos.
Aunque las tasas de respuesta no siempre se trasladan a una mayor sobrevida, estos resultados son promisorios. Más aun, estos regimenes fueron bien tolerados y podían ser continuados por más tiempo porque estos fármacos no están asociados con toxicidad cardiaca. De todas maneras se necesitan más trabajos para evaluar la manera en que se debe administrar estas drogas. No esta claro si se puede reducir la dosis de docetaxel para disminuir los efectos secundarios sin comprometer la tasa de respuestas, dado que la mayoría de los efectos secundarios estuvieron asociados con docetaxel, considerando que la mayor actividad del régimen ha sido atribuida a la gemcitabina (62).
Otra interrogante es si la doxorrubicina tendrá actividad usada como terapia de segunda línea luego del uso de gemcitabina y docetaxel, especialmente porque las tasas de respuesta están reducidas en otro tipo de sarcoma con este mismo régimen (63).
Dado que la mayoría de los leimiosarcoma son diagnosticados en estadios tempranos y llevados a tratamiento quirúrgico inicialmente, el uso de quimioterapia con resultados promisorios es importante. Se informaron dos reportes de uso de estos regimenes de quimioterapia en pacientes con leimiosarcoma completamente resecados mostrando mayor progresión libre de enfermedad comparados con controles históricos (64).
A pesar de esto se necesita más evaluación.
11.4 Combinación de radioterapia y quimioterapia
La combinación de radioterapia y quimioterapia podría ser también efectiva en pacientes con sarcomas uterinos.
En un estudio de 38 pacientes con carcinosarcoma en estadios tempranos demostraron que la terapia adyuvante combinada (secuencia quimioterapia- radioterapia- quimioterapia) fue bien tolerada y mostró un beneficio mayor sobre la supervivencia que las pacientes que no recibieron tratamiento combinado (29). En un análisis retrospectivo de 49 pacientes con carcinosarcoma, la tasa mas alta de supervivencia se observó en las pacientes que recibieron tratamiento combinado quimioterapia y radioterapia (65). En un estudio de casos –control de 36 pacientes con sarcoma uterino, doxorrubicina, ifosfamida y cisplatino como quimioterapia adyuvante seguidos por radioterapia fue tóxica pero realizable. La supervivencia libre de enfermedad a los tres años (76 vs. 43%) fue superior para el tratamiento combinado comparado con la radioterapia sola. Actualmente se esta levando a cabo un estudio multicéntrico fase tres (Sarc-Gyn 1) comparando terapia combinada (quimioterapia seguida de radioterapia) con radioterapia sola (66).
11.5 Hormonoterapia
A la fecha la hormonoterapia ha tenido poca importancia en el tratamiento adyuvante de las pacientes con sarcomas uterinos.
Debido a que los SEE de bajo grado son generalmente ricos en receptores de estrógenos y progesterona, hormonoterapia usando progesterona, inhibidores de la aromatasa, han sido usados en pacientes con enfermedad avanzada o recurrente (67).
Aunque en algunos casos se han reportado respuestas completas al tratamiento, el rango de respuesta en series consecutivas ha sido poco frecuentemente reportado. Un análisis retrospectivo reciente de 13 pacientes con enfermedad recurrente o residual de SEE encontró una tasa de respuesta del 82% incluyendo cuatro respuestas completas y cinco respuestas parciales (70).
Para los pacientes con SEE en estadios II-IV o enfermedad irresecable la hormonoterapia con acetato de megestrol en la dosis de 160 mg/día por un periodo mínimo de 5 años es discutida a pesar de no existir estudios aleatorizados que evalúen el papel del tratamiento con progestagenos en la adyuvancia en caso de no existir contraindicaciones. Esta recomendación se basa en su eficacia en la enfermedad metastasica (tasas de respuesta y de enfermedad estable del 46%), durabilidad de las respuestas, bajo costo y facilidad posológica (18).
11.6 Terapia molecular
Progresos en la búsqueda de terapia molecular para otros tipos de canceres ginecológicos podrían permitir la investigación de agentes para pacientes con sarcomas uterinos.
Dado que la quimioterapia posiblemente no puede avanzar más en el tratamiento dada la toxicidad de combinación de agentes, la terapia molecular necesita ser explorada.
Sin embargo agentes efectivos son aun desconocidos. Ensayos clínicos sobre varios agentes moleculares se están llevando a cabo o en planes de llevarse a cabo.
12. Sarcoma uterino recidivante
Actualmente no existe ninguna terapia estándar para pacientes con enfermedad recidivante. Las pacientes que presentan sarcoma uterino han sido tratadas en una serie de estudios en fase II () por el Gynecologic Oncology Group (GOG). Estos estudios sobre la quimioterapia han logrado documentar cierta actividad antitumoral del cisplatino, doxorrubicina e ifosfamida. Estos estudios también han logrado documentar diferencias en cuanto a las respuestas, lo cual ha llevado a separar los ensayos para pacientes con carcinosarcomas, leiomiosarcomas y SEE (15).
Para los leiomiosarcomas se recomienda gencitabina y docetaxel como de primera línea. La ifosfamida con epirrubicina como segunda línea. Estos dos esquemas asociados con G-CSF. De tercera línea incluimos el topotecan, etopósido y temozolomida con talidomida (18).
Para los carcinosarcomas se recomienda carboplatino y paclitaxel o ifosfamida y paclitaxel de segunda línea (18).
Para los SEE se recomienda el acetato de megestrol, 160 mg v/o día. Se sugiere un inhibidor de la aromatasa (letrozol), si existe alguna contraindicación para el uso de progestagenos. Considerar la radioterapia externa en las pacientes con recurrencia pélvica aislada irresecable, y eventualmente, a la cirugía, que debe preceder a la estrategia multimodal, si la recurrencia pélvica es resecable. Verificar si la paciente presenta niveles de estrógeno suprimidos y discutir la castración si los niveles son de premenopausia (18).
En pacientes que no han sido tratados anteriormente con quimioterapia, la ifosfamida tuvo una tasa de respuesta de 32,2% en los pacientes con carcinosarcomas y una tasa de respuesta parcial de 33% entre los pacientes con sarcomas del endometrio de células del estroma y las pacientes con leiomiosarcomas tuvieron una tasa de respuesta parcial de 17,2%. La doxorrubicina en combinación con la dacarbazina o la ciclofosfamida no es más activa que la doxorrubicina sola en la enfermedad avanzada. El cisplatino tiene actividad como terapia de primera línea y actividad mínima como terapia de segunda línea en las pacientes con carcinosarcomas, pero el cisplatino es inactivo como terapia de primera o segunda línea en las pacientes con leiomiosarcomas. Un régimen de gemcitabina junto con docetaxel tuvo una tasa de respuesta de 53% en las pacientes con leiomiosarcoma no resecable y está bajo estudio adicional (15).
Una comparación aleatoria (GOG-108) de ifosfamida con cisplatino o sin este, con pacientes en terapia de primera línea con carcinosarcomas medibles avanzados o recidivantes, mostró una tasa de respuesta más alta (54 vs. 34%) y una supervivencia sin evolución (SSE) más prolongada en el grupo de combinación (6 meses vs. 4 meses), pero no hubo mejoría significativa en cuanto a la supervivencia (9 meses vs. 8 meses). Un estudio de seguimiento del GOG (GOG-161) utilizó un régimen de ifosfamida de tres días (en lugar del régimen más tóxico de 5 días que precedió al estudio) como control y para la combinación con paclitaxel (con filgrastim comenzando el cuarto día). La combinación resultó superior en las tasas de respuesta (45 vs. 29%), SSE (8,4 meses vs. 5,8 meses), y supervivencia general (13,5 meses y 8,4 meses).
En este estudio, 52% de 179 pacientes evaluables tuvieron enfermedad recidivante, 18% tuvieron enfermedad en estadio III, y 30% tuvieron enfermedad en estado IV. Además, se presentaron desequilibrios en los sitios de enfermedad y en el uso de radioterapia previa y 30 pacientes fueron excluidos debido a una patología equivocada.
Para las pacientes con carcinosarcoma que tienen recidiva localizada a la pelvis que se ha confirmado por tomografía axial computarizada, la radioterapia puede ser un procedimiento de paliación eficaz. Los ensayos clínicos en fases I y II son apropiados para las pacientes que recaen con metástasis distante y que no responden a los ensayos clínicos primarios en fase II.
13. Conclusiones
Dado lo infrecuente y la diversidad histológica de estos tumores, no existen tratamientos estándares para cada tipo histológico.
Estudios recientes han encontrado que cada tipo histológico muestra diferentes características biológicas y clínicas con diferentes respuestas a tratamientos.
Estos hallazgos han sido el producto del análisis de estudios por tipo histológico y han resultado en una nueva estadificación de la FIGO para cada uno.
Existe necesidad de saber también la respuesta al tratamiento de cada tipo histológico y su pronóstico.
Actualmente la cirugía es la herramienta fundamental para el inicio del tratamiento y con posibilidades curativas. Sin embargo a la fecha no se ha encontrado adyuvancia efectiva para disminuir la recurrencias y prolongar la sobrevida luego de la cirugía.
La radioterapia, quimioterapia o combinadas no parecen tener posibilidades de mejorar los resultados obtenidos hasta la fecha.
La terapia molecular podría potencialmente mejorar en el futuro los resultados para las pacientes con sarcoma uterino.
14. Caso clínico
Ficha patronímica: M.L. 45 años, procedente de Paysandú, ama de casa
Antecedentes familiares: madre con HTA, padre fallecido por cáncer de pulmón
Antecedentes personales: gastritis crónica en tratamiento con omeprazol
Antecedentes ginecológicos: menarca 14 años, ciclos regulares 10-30, menometrorragias en el último año, ligadura tubária hace 15 años, PAP vigente, mamografía vigente.
Antecedentes obstétricos: 11 gestas, 10 partos vaginales, 1 cesárea, recién nacido mayor peso de 4050 grs.
Antecedentes socio-económicos: aceptables
Fecha de ingreso: 17/11/08
FUM: 5/11/08
Motivo de consulta: menometrorragias, ingresa para legrado biopsico fraccionado.
Enfermedad actual: múltiples consultas en policlínica ginecológica por menometrorragias cíclicas menstruales de 1 año de evolución con repercusión hematológica. Niega restos, niega flujo, no sinusorragia, no dispareunia.
TD: constipada habitual, gastritis
TU: normal
Examen físico: lucida, bien hidratada
Piel y mucosas: ligeramente hipocoloreadas
Mamas: normales
Abdomen: blando, depresible, indoloro, no visceromegalias.
Especuloscopia: cuello con pequeña lesión blanca sobre labio anterior no sangrante al contacto, no metrorragia
Tacto vaginal: cuello intermedio, 2 cm., ginecológico, útero discretamente engrosado, anexos libres.
Paraclínica preoperatoria
Ecografía ginecológica transabdominal: útero intermedio, dimensiones longitudinal 103 mm x 57 mm, transversal 67 x 56 mm, anexos s/p.
Hemograma: hematocrito 29%, hemoglobina 9.2 g/dl.
El 18/11 se realiza legrado biopsico fraccionado completo y sistematizado de caras bordes y fondo con extracción de moderada cantidad de material que se envió a estudio anatomopatológico.
El 12/12 reingresa por menometrorragia con coágulos de 5 días de evolución acompañado de intenso dolor en hipogastrio
Al examen se constata una metrorragia moderada con coágulos y un útero aumentado de tamaño algo doloroso.
Se solicita hemograma: hemoglobina 10.5, crasis normal
Se reclama informe anatomopatológico de legrado que indica:
endocérvix con metaplasma escamosa madura e inmadura
endometrio proliferativo, miometrio atriccionado.
No elementos de malignidad
De la evolución en sala se inicia tratamiento con primosiston 1 comprimido cada 8 hs con mejoría en 24 hs por lo que se otorga el alta con dicho tratamiento por 10 días y hierro vía oral.
El 29/12 reconsulta por metrorragia otorgándose tratamiento ambulatorio y coordinándose histerectomía abdominal para el 28/1/09.
En la fecha antes mencionada se realiza histerectomía abdominal destacándose de la descripción operatoria: anexos de caracteres normales, útero aumentado de tamaño.
Resto de procedimiento se realiza sin complicaciones. Se envía pieza a anatomía patológica.
Buena evolución post operatoria. Alta el 31/1 con control en policlínica ginecológica.
Se realiza control con buena evolución clínica
El 3/3 se recibe informe de pieza de histerectomía que informa:
Se recibe pieza de histerectomía y salpingectomia derecha, que pesa 188 grs.
Se destaca: seudodiverticulo istmico; gran pólipo que ocupa y distiende cavidad endometrial que mide 40 x 30 x 22 mm y que nace de la pared posterior.
Miometrio: s/p.
Trompa izquierda de 25 mm de longitud y 8 mm de diámetro.
Se incluyen para microscopia:
4 fragmentos de cuello: muestran hiperplasia epitelial simple del endocérvix, metaplasma madura del canal y endocervicitis crónica microquistica.
2 fragmentos del seudodiverticulo istmico: confirmación histológica.
3 fragmentos de trompa: histología normal
4 fragmentos de pared uterina y 4 del pólipo endometrial: secciones de pared uterina que en uno de los cortes examinados y ocupando hasta el tercio medio del espesor parietal, y en la totalidad de la estructura polipoidea de la cavidad uterina muestran franca infiltración del tejido muscular por una proliferación mesenquimatica maligna caracterizada por un patrón de crecimiento sólido en nidos y sabanas de celulas de tamaño pequeño, con citoplasmas de bordes indefinidos, núcleos de forma redondeada a oval y ocasionalmente fusocelular, con atipía mínima, escasas áreas de necrosis y muy bajo recuento mitótico (3 en 10 HPF). Se advierten numerosas arteriolas en el seno de la proliferación similares a las del periodo secretorio, con sectores de patrón pericitico.
En suma: sarcoma del estroma endometrial de bajo grado de crecimiento básicamente polipoide pero que infiltra el tercio medio del miometrio.
Visto el informe se realiza valoración del caso en el comité de tumores donde se decide efectuar anexectomia y exploración pelviana con sentido oncológico.
El 1/4 se realiza nueva exploración quirurgica con sentido oncológico:
lavado para citología
anexectomia bilateral.
Linfadenectomia pelviana selectiva bilateral (no se observan ganglios sospechosos).
Sector pericavoaortico se realiza inspección no encontrándose ganglios sospechosos.
Se recibe informe de dichas piezas: ovarios y cuatro estructuras ganglionares libres de malignidad.
Citograma peritoneal negativo para células neoplásicas.
Del postoperatorio inmediato presenta excelente evolución.
En junio presenta sintomatología climatérica que se trata con ansiolíticos con muy buena evolución suspendiéndose el tratamiento en noviembre no volviendo a repetir los síntomas.
Presenta buena evolución actual estando en seguimiento a cargo de la policlínica gineco-oncológica.
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Autor:
Dr. Federico Kruse Ascue
Escuela de postgrado
Facultad de Medicina
Abril – 2010
Segundo año postgrado ginecologia y obstetricia
Hospital escuela de Paysandu
Servico ginecotocologia
Jefe Dr. Carlos Leoni
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