Cinetica quimica y la industria farmaceutica

Presentación

El siguiente trabajo tiene como objetivo comprender del estudio de la cinética química y la industria farmacéutica, para lo cual es necesario realizar un estudio sobre la relación de la cinética química con la industria farmacéutica.

La cinética se puede subdividir en la cinética física que estudia los fenómenos físicos tales como la difusión y la viscosidad y la cinética química, que estudia las velocidades de las reacciones químicas (que incluye tanto cambios de enlaces covalentes como no covalentes).

La presencia del tiempo como un factor en la cinética química añade tanto interés como dificultad a esta área de la química.

La industria farmacéutica es hoy en día uno de los sectores empresariales más rentables e influyentes del mundo. Está constituida por numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de medicamentos para la salud humana y animal.

Su fundamento es la investigación y desarrollo de productos químicos medicinales para prevenir o tratar las diversas enfermedades y alteraciones. No en vano una gran parte de la producción de la industria farmacéutica corresponde a vacunas.

Introducción

La cinética química es una rama de la físico química que se encarga del estudio de la rapidez y velocidad de la reacción, por ende cambia la reacción bajo condiciones variables. La química cinética es un estudio empírico y experimental.

La cinética química denominada cinética de las reacciones estudia las velocidades y mecanismos de las reacciones químicas. Un sistema reactivo no está en equilibrio, por lo que la cinética de la reacción no se considera parte de la termodinámica, sino que es parte de la cinética.

Las reacciones pueden ser clasificadas cinéticamente en homogéneas y heterogéneas, la primera ocurre en una fase y la segunda en más de una fase.

La cinética química es el estudio de la velocidad y del mecanismo por medio de los cuales una especie química se transforma en otra. La velocidad es la masa, en moles, de un producto formado o de un reactante consumido por unidad de tiempo y el mecanismo es la secuencia de eventos químicos individuales cuyo resultado global produce la reacción.

Por tal motivo el objetivo del curso de físico química es que estudiante tenga la noción de la cinética química y también comprenda la velocidad de una reacción química.

CINÉTICA QUÍMICA Y LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

OBJETIVOS GENERALES:

• Conocer el fenómeno cinético de las moléculas.

• Determina los usos y aplicaciones de la cinética química en la industria farmacéutica.

OBJETIVOS ESPECIFICOS:

• Determina la velocidad de reacción y los factores que influyen de la misma.

• Conocer las diferentes teorías de las reacciones químicas.

Cinética química

El estudio de una reacción química puede hacerse desde el punto de vista termodinámico o desde el cinético. El estudio termodinámico permite conocer la posición en la cual la reacción alcanzará el equilibrio. Cuantitativamente la posición de equilibrio viene definida por la constante de equilibrio, que representa el cociente de las actividades de productos y reaccionantes:

Velocidad de reacción

En una reacción química, los reactivos se van transformando en productos, con el transcurso del tiempo. ¿Cómo se mide la rapidez de esta transformación? Para ello se utiliza el término de velocidad de reacción cuyo significado es análogo al de otro tipo de velocidad.

La velocidad de reacción representa la cantidad de uno de los reactivos que desaparece por unidad de tiempo, o bien la cantidad de uno de los productos que se forman por unidad de tiempo. En lugar de cantidad de sustancia (en moles), se utilizan casi siempre concentraciones, expresada normalmente en mol/litro. Como unidad de tiempo se emplea generalmente el segundo. Por tanto la velocidad de reacción se expresa normalmente en mol/litro/s.

La velocidad de las reacciones químicas varía bastante con el tiempo. Esto hace que tengamos que utilizar el concepto de velocidad instantánea de la reacción para un tiempo dado, t, que se define como la derivada de la concentración (de un reactivo o de un producto) con respecto al tiempo en el momento considerado.

Si nos fijamos en una reacción concreta, por ejemplo, en la de formación del amoníaco, según la reacción:

N2(g) + 3 H2(g) —–> 2 NH3(g)

Es evidente que la concentración de nitrógeno disminuye con el tiempo, luego su derivada será negativa. Por otra parte, la concentración de hidrógeno también disminuye con el tiempo (derivada negativa), pero como por cada mol de N2 se consumen tres de H2, la velocidad de desaparición de H2 será tres veces mayor que la del N2. Por último la concentración de amoníaco aumenta con el tiempo (derivada positiva), pero, además, por cada mol de N2 se forman dos moles de NH3, luego la velocidad de formación de NH3 será doble que la desaparición del N2. ¿Cuál de estas se toma como velocidad de reacción?

Para que tenga un significado unívoco y su valor no dependa del reactivo o producto que se elija, se toma como velocidad de reacción la derivada de la concentración con respecto al tiempo, de cualquier reactivo o producto, dividida por su respectivo coeficiente este quiométrico y convertida en un número positivo.

Así, para la reacción de formación del amoníaco, la velocidad de reacción es:

En general, se suele estudiar la velocidad inicial de la reacción directa (concepto de reacción inversa). Para ello, escribiremos una reacción en la forma general:

Ecuación general de la velocidad. Orden de reacción

En general, la velocidad de reacción es función de las concentraciones de las sustancias que forman parte en la misma, es decir:

v = f ([R])

y a la ecuación que relaciona la velocidad y las concentraciones de las sustancias se denomina ecuación de velocidad.

Esta ecuación no puede predecirse a partir de la ecuación estequiométrica, sino que es necesario determinarla experimentalmente.

(Métodos experimentales para determinar la velocidad de una reacción: prácticas de cinética en el laboratorio.)

En la mayor parte de los casos, la ecuación de velocidad puede expresarse como el producto de una constante por las concentraciones elevadas a una cierta potencia:

Las unidades de esta constante de velocidad dependen del orden total de la reacción:

Unidades de K:

Reacciones de primer orden

Reacciones de segundo orden

Reacciones de orden n

Para determinar experimentalmente el orden respecto de A, en una reacción, se mantiene la concentración [B] constante y se mide la velocidad variando la concentración [A]. Si a es un número entero sencillo (1, 2 ó 3) puede conocerse por simple inspección de los datos, comparando los valores relativos de v con los de [A]. De manera análoga se puede determinar el valor de ß, manteniendo ahora constante [A] y midiendo v en función de [B].

(Ejemplos en los problemas propuestos)

En cualquier caso los valores de los exponentes pueden determinarse por métodos matemáticos por integración.

Teoría de las reacciones químicas

Hasta ahora se ha desarrollado la cinética empírica o experimental. Intentaremos ahora abordar el tema de por qué se producen las reacciones químicas, y por tanto de interpretar las leyes experimentales. Para ello se ha de elaborar un modelo o teoría que explique a nivel molecular lo que ocurre al producirse una reacción química e interprete la rapidez o lentitud de esa reacción. Describiremos dos teorías:

1.- Teoría de las colisiones, basada en la teoría cinética de la materia.

2.- Teoría del estado de transición, formación del complejo activado o complejo de transición.

Teoría de las colisiones

Consideremos el estado de cualquier sistema de moléculas. Cualesquiera que sean las condiciones, el sistema contendrá una cierta cantidad de energía. La energía cinética de traslación estará distribuida al azar entre todas las moléculas del sistema, y el porcentaje de moléculas con energía elevada aumenta rápidamente al elevar la temperatura del sistema.

Como resultado de esta distribución variable de energía, entre las moléculas, pueden producirse colisiones moleculares, choques, cuya energía de impacto está influenciada por la energía cinética de las moléculas y sus trayectorias relativas en el momento del choque.

Todas las reacciones químicas, tienen lugar a través de una colisión entre partículas que produce la formación de moléculas que no estaban presentes antes de la colisión. Las moléculas pueden ser nuevas porque unos enlaces se han roto, o porque se han formado enlaces nuevos o ambas cosas a la vez.

Ahora bien, dos moléculas pueden chocar entre sí y no verificarse reacción alguna. Para que un choque sea eficaz, esto es, se produzca reacción, hacen falta al menos dos condiciones:

1.- Que las moléculas posean suficiente energía (cinética), para que al chocar puedan romperse algunos enlaces (o relajarse mucho). Estas moléculas se llaman moléculas activadas, y la energía mínima requerida se llama energía de activación.

2.- Que el choque se verifique con una orientación adecuada. Aunque las moléculas tengan la suficiente energía, puede suceder que el choque no sea eficaz, por tener lugar con una orientación desfavorable.

Teoría del estado de transición

Una modificación muy importante de la teoría de las colisiones es la llamada teoría del estado de transición (Eyring 1935), en la que se supone que la reacción transcurre a través del llamado complejo activado (o complejo de transición). Este es un agregado constituido por las moléculas reaccionantes, y en el que algunos de los enlaces primitivos se han relajado (o incluso roto) y se han empezado a formar nuevos enlaces. Debido a su elevada energía (tiene acumulada toda la energía cinética de las moléculas reaccionantes), es muy inestable y se descompone inmediatamente originando los productos de la reacción:

Factores que influyen en la velocidad de reacción

Si la velocidad de una reacción depende del número de choques eficaces de las moléculas reaccionantes y queremos acelerar la reacción deberemos aumentar el número de choques eficaces.

El número de choques eficaces es función de:

• 1. Número de choques totales, que depende de las concentraciones de los reactivos y de su estado físico.

• 2. Eficacia de los choques, que depende principalmente del número de moléculas con energía cinética suficiente, que aumenta mucho con la temperatura.

• 3. Energía de activación, que marca el nivel energético mínimo para que los choques sean eficaces; depende de la estructura molecular del complejo activado, es decir, de la naturaleza de los reactivos.

Asimismo, depende también de los catalizadores. Luego los factores que influyen en la velocidad de reacción son:

Naturaleza de los reactivos

Consideremos la velocidad (a la temperatura ambiente) de las siguientes reacciones: catión hierro (III) (aq) + catión cromo (II) (aq) ——>catión hierro(II) (aq) + catión cromo(III) (aq) ; muy rápida monóxido de nitrógeno (g) + oxígeno (g) ——> dióxido de nitrógeno (g) ; moderada metano (g) + oxígeno (g) —-> anhídrido carbónico (g) + agua (l) ; muy lenta

¿Por qué esta diferencia en las velocidades?

La primera reacción no requiere la ruptura ni formación de enlaces, sino que consiste simplemente en un intercambio de electrones de unos iones a otros.

La segunda requiere la ruptura del enlace, O=O, y la formación de dos nuevos. Por último, la tercera reacción requiere la ruptura de seis enlaces y la formación de otros seis nuevos.

Según se aprecia en estos ejemplos, puede decirse que, a temperatura ordinaria, las reacciones que no implican un reajuste de enlaces suelen ser muy rápidas. Esto es lo que ocurre en caso todas las reacciones entre iones. En cambio, cuando se requiere la ruptura y formación de varios enlaces, las reacciones suelen ser muy lentas. Esta regla es sólo aproximada y no puede emplearse a rajatabla.

Hay incluso reacciones de ecuación estequiométrica compleja como, por ejemplo, la reacción (en disolución acuosa):

Que parece que debería ser muy lenta; hay ruptura de cuatro enlaces formación de ocho y, además, intervienen 14 iones. Sin embargo, experimentalmente se ha comprobado todo lo contrario, es decir que es muy rápida. Esto se debe a que estas reacciones complejas transcurren a través de varios pasos mucho más simples, como veremos en el apartado de mecanismos de reacción.

Concentración y estado físico de los reactivos.

De acuerdo con la teoría de las colisiones, para que se produzca una reacción química tienen que chocar entre sí las moléculas reaccionantes. Ahora bien, según la teoría cinética, el número de choques es proporcional a la concentración de cada uno de los reactivos.

Ejemplo.

Por tanto, la velocidad de reacción será proporcional a la concentración de cada uno de los reactivos esto es:

En general, la velocidad de reacción debe ser proporcional al producto de las concentraciones de los reactivos, elevadas a sus respectivos coeficientes este quiométricos. Esta es la llamada ley de acción de masas. Puede verse ahora el papel que juega el exceso de una de las sustancias reaccionantes; el número de moles de producto formado dependerá solo del reactivo en defecto, es decir no lograremos aumentar la cantidad de producto formado pero si la velocidad de la reacción.

Efecto de la temperatura

El dato experimental más inmediato que se conoce sobre las reacciones químicas es que la velocidad de reacción aumenta con la temperatura. Con la excepción de algunas reacciones, al aumentar unos 10 grados C la temperatura, la velocidad varía según un factor comprendido entre 1,5 y 5.

Lógicamente, al aumentar la temperatura también lo hace la energía de las partículas que reaccionan, con lo que una fracción mayor de partículas tienen energía suficiente para superar la barrera de energía, con lo que aumenta la velocidad de reacción.

Catalizadores

Un catalizador es un agente que modifica la velocidad de una reacción química sin experimentar cambio al final de la misma. En una gran mayoría de casos los catalizadores son sustancias, pero a veces la luz o un campo eléctrico externo realizan también una labor catalizadora.

De ordinario los catalizadores se recogen al final de la reacción sin que hayan cambiado, por lo que se necesitan muy pequeñas cantidades, pero también es cierto que con el tiempo experimentan un proceso de "envejecimiento" o incluso "envenenamiento" que les hace inservibles.

Un catalizador no puede provocar una reacción que no se pueda realizar por sí misma. Su papel es influir en la cinética de una reacción determinada (por eso los catalizadores son específicos de cada reacción), haciendo que la energía de activación sea menor. A esta acción se la denomina catálisis.

Catálisis homogénea

La reacción catalizada tiene lugar en una sola fase. El ejemplo más frecuente es el de los catalizadores portadores cuyo mecanismo de catálisis es:

A + B —- AB reacción sin catalizar

A + C —- AC

AC + B —- AB + C reacción catalizada

Catálisis heterogénea

La reacción catalizada tiene lugar en varias fases. En muchas reacciones entre gases se utilizan catalizadores sólidos, que se llaman de contacto. En estos catalizadores, las moléculas reaccionantes se adsorben en puntos activos de superficie, relajándose los enlaces, produciéndose la reacción, al estar, además, las moléculas adsorbidas con una orientación adecuada. A continuación se produce la desorción de las nuevas moléculas formadas (productos).

Las reacciones gaseosas catalizadas por un sólido son el ejemplo más frecuente de catálisis heterogénea consideremos la reacción por la que el gas A se transforma en el gas B

A ==== B

Catalizada por un sólido la reacción tendrá lugar en la interface gas sólido, es decir, en la superficie del sólido. La secuencia de pasos debe tener en cuenta, además de la reacción química superficial, los procesos de adsorción y desorción de la sustancia inicial y del producto formado, respectivamente, que se consideran también como reacciones en las que forman parte las moléculas gaseosas y los centros activos libres X de la superficie del catalizador:

(1) A + X ==== AX (2) AX ==== BX (3) BX ==== B + X

Catálisis enzimática

En las reacciones químicas en los sistemas biológicos, los catalizadores se denominan enzimas; de ahí que este tipo de catálisis se denomine catálisis enzimática. Las enzimas son proteinas cuyos centros activos corresponden a aquellos aminoácidos de su estructura sobre la que se fija la sustancia reaccionante o sustrato S.

La reacción biológica

S ==== P

Puede transcurrir a través de la secuencia de pasos:

(1) S + E ==== ES

(2) ES ===== EP

(3) EP ==== P + E

Usos de la cinética química

Se utiliza para:

• El estudio de los mecanismos de reacción.

• Optimización de las condiciones de un proceso. Por ejemplo en la síntesis de la química orgánica.

• Determinación y control de la estabilidad de los productos comerciales, farmacéuticos, pinturas.

INDUSTRIA FARMACÉUTICA

La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; está constituida por numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de medicamentos para la salud humana y animal (Gennaro 1990). Su fundamento es la investigación y desarrollo (I+D) de medicamentos para prevenir o tratar las diversas enfermedades y alteraciones. Los principios activos que se utilizan en los medicamentos presentan una gran variedad de actividades farmacológicas y propiedades toxicológicas (Hardman, Gilman y Limbird 1996; Reynolds 1989). Los modernos avances científicos y tecnológicos aceleran el descubrimiento y desarrollo de productos farmacéuticos innovadores dotados de mejor actividad terapéutica y menos efectos secundarios. En este sentido los biólogos moleculares, químicos y farmacéuticos mejoran los beneficios de los fármacos aumentando la actividad y la especificidad. Estos avances suscitan, a su vez, una nueva preocupación por la protección de la salud y la seguridad de los trabajadores en la industria farmacéutica (Agius 1989; Naumann y cols. 1996; Sargent y Kirk 1988; Teichman, Fallon y Brandt-Rauf 1988).

Son muchos los factores dinámicos científicos, sociales y económicos que configuran la industria farmacéutica. Algunas compañías farmacéuticas trabajan tanto en los mercados nacionales como en los multinacionales. En todo caso, sus actividades están sometidas a leyes, reglamentos y políticas aplicables al desarrollo y aprobación de fármacos, la fabricación y control de calidad, la comercialización y las ventas (Spilker 1994). Investigadores, tanto de instituciones públicas como del sector privado, médicos y farmacéuticos, así como la opinión pública, influyen en la industria farmacéutica. Los proveedores de asistencia sanitaria (médicos, odontólogos, enfermeras, farmacéuticos y veterinarios) de hospitales, clínicas, farmacias y consultas privadas pueden prescribir fármacos o recomendar cómo dispensarlos. Los reglamentos y las políticas de asistencia sanitaria aplicables a los productos farmacéuticos son sensibles intereses públicos, de grupos de defensa y privados. La interacción de todos estos complejos factores influye en el descubrimiento, desarrollo, fabricación, comercialización y venta de fármacos.

Muchos países tienen sistemas específicos de protección de los fármacos y los procesos de fabricación en el marco del sistema general de protección de los derechos de propiedad intelectual. En los casos en los que esta protección legal es limitada o no existe, hay compañías especializadas en la fabricación y comercialización de medicamentos genéricos (Medical Economics Co. 1995). La industria farmacéutica requiere la inversión de grandes capitales debido a los gastos asociados a la I+D, la autorización de comercialización, la fabricación, la garantía y el control de calidad, la comercialización y las ventas (Spilker 1994). Numerosos países han adoptado reglamentos aplicables al desarrollo y la autorización de comercialización de los fármacos. En ellos se establecen requisitos estrictos de buenas prácticas de fabricación que garantizan la integridad de las operaciones industriales y la calidad, seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos (Gennaro 1990).

Productos químicos industriales

Se utilizan productos químicos industriales en la investigación y desarrollo de principios activos y en la fabricación de sustancias base y de productos farmacéuticos terminados. Se trata de materias primas que sirven de reactivos, catalizadores y disolventes. Su utilización está determinada por los procesos y las operaciones específicas de fabricación. Muchos de ellos pueden ser peligrosos para los trabajadores. Por este motivo, las organizaciones gubernamentales, técnicas y profesionales (ACGIH) han establecido límites de exposición profesional, como el Valor Límite Umbral (TLV).

Sustancias relacionadas con los fármacos

Los principios farmacológicamente activos pueden clasificarse en dos grupos: productos naturales y fármacos sintéticos. Los primarios derivan de fuentes vegetales y animales, mientras que los segundos son producidos mediante técnicas microbiológicas y químicas. Los antibióticos, las hormonas esteroideas y peptídicas, las vitaminas, las enzimas, las prostaglandinas y las feromonas son productos naturales importantes. La investigación científica se centra cada vez más en los fármacos sintéticos debido a los últimos avances en biología molecular, bioquímica, farmacología e informática.

Durante la fabricación farmacéutica se combinan principios activos y materiales inertes para producir diferentes formas galénicas (p. ej., comprimidos, cápsulas, líquidos, polvos, cremas y pomadas)

Dosificación de medicamentos

Los medicamentos deben de estar en la sangre para distribuirse hasta los tejidos sobre los que actúan. La dosificación intravenosa proporciona una concentración inmediata de medicamento, que se elimina a través de los riñones siguiendo una cinética de orden 1.

Aplicaciones de la cinética química en la farmacología

Permite saber en cuanto tiempo un medicamento empieza a funcionar dentro de un organismo y también poder calcular su fecha de vencimiento.

Conclusión

Podemos decir muy claramente que en la velocidad de reacción existen varios factores que la pueden alterar como la temperatura, concentración y los catalizadores.

La cineteca química tiene una aplicación importante en la farmacologia ya que nos ayuda a determinar en cuanto un medicamento empieza a funcionar dentro de un organismo.

Bibliografía

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• Anastas, MY. 1984. Engineering and Other Health Hazard Controls in Oral Contraceptive Tablet-Making Operations. NIOSH, NTIS Pub. No. PB-85-220739. Cincin- nati, Ohio: NIOSH.

• Burton, DJ, E Shumnes. 1973. Health Hazard Evaluation USDHEW (NIOSH) Report 71-9-50. Cincinnati, Ohio: NIOSH.

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• Conferencia Americana de Higienistas Industriales del Gobierno (ACGIH). 1995. Threshold Limit Values (TLVs) for Chemical Substances and Physical Agents and Biological Exposure Indices (BEIs). Cincinnati, Ohio: ACGIH.

• Crowl, D, J Louvar. 1990. Chemical Process Safety: Funda- mentals with Applications. Englewood Cliffs, Nueva Jersey: Prentice Hall.

Autor:

Claudia