Dado que el SHR es una forma de insuficiencia renal funcional, las características urinarias son las de la azoemia prerenal con oliguria, concentración urinaria de sodio baja y una osmolaridad urinaria superior a la plasmática. Sin embargo, hay formas no oligúricas del síndrome en las que la excreción urinaria de sodio no está tan reducida.
El trastorno circulatorio en los pacientes con SHR está caracterizado por un gasto cardíaco elevado, hipotensión arterial (60-80 mmHg) y un descenso de las resistencias vasculares sistémicas. Este tipo de vasoconstricción renal y vasodilatación sistémica es muy característico del SHR, aunque no es exclusivo, ya que puede ser observado en otras condiciones clínicas independientes de la cirrosis hepática, como ocurre en la sepsis. Otro hallazgo hemodinámico muy característico del SHR es que la reducción de las resistencias vasculares renales y de la presión arterial ocurren con un marcado aumento de la actividad de los sistemas vasoconstrictores, lo que sugiere que el descenso de las resistencias vasculares sistémicas y de la tensión arterial pudieran ser todavía mayores si estos sistemas no estuvieran activados. Además, la activación de estos sistemas vasoconstrictores demuestra una relación fisiopatológica entre las alteraciones hemodinámicas sistémicas y la vasoconstricción renal. Tradicionalmente, la vasodilatación arterial en los pacientes con SHR se ha considerado que ocurre en todos los territorios vasculares excepto en la circulación renal. Sin embargo, datos recientes indican que esto no es así.
Estudios en los que se analizó el flujo sanguíneo y las resistencias vasculares mediante ultrasonografía Duplex Doppler indican que el flujo sanguíneo de las extremidades superiores e inferiores está disminuido en los pacientes con SHR comparado con los valores encontrados en los pacientes cirróticos con ascitis sin SHR o en individuos controles.
Además, en los pacientes cirróticos existe una correlación directa entre el filtrado glomerular y el flujo sanguíneo arterial branquial o femoral, lo que indica que los flujos arteriales de las extremidades superiores e inferiores cambian en paralelo con la circulación renal. Asimismo, la resistencia al flujo sanguíneo cerebral también está aumentada en los pacientes con SHR.
Todos estos hechos sugieren que el área esplácnica es el único territorio vascular en donde la vasodilatación arterial puede ocurrir. Finalmente, el tercer tipo de manifestación clínica es la relacionada con la insuficiencia hepática.
La mayoría de los pacientes presentan ictericia, coagulopatía, desnutrición y encefalopatía hepática. Sin embargo, unos pocos pacientes pueden presentar una insuficiencia hepática moderada.
SHR tipo I
El SHR tipo I se caracteriza por un incremento rápido del nitrógeno ureico en sangre (NUS) y creatinina, oliguria progresiva, hiponatremia dilucional e hiperpotasemia. Este rápido y creciente deterioro de la función renal se produce siempre en pacientes con mala función hepática y que, además de ascitis, también presentan otras complicaciones de la cirrosis, como ictericia o encefalopatía hepática. El SHR tipo I suele observarse en pacientes con cirrosis alcohólica que además tienen una hepatitis alcohólica grave. También aparece en cualquier otro tipo de cirrosis en que la función hepática se deteriora rápidamente, como consecuencia de infección bacteriana [bacteriemia o peritonitis bacteriana espontánea (PBE), hemorragia gastrointestinal o intervención quirúrgica]. Sin embargo, la información sobre la incidencia y factores predictivos del SHR tipo I después de la aparición de alguna de estas complicaciones es escasa. Se ha descrito que este tipo de SHR puede aparecer en un 15% de los pacientes cirróticos durante o después de un episodio de PBE. Se han identificado como factores predictivos para el desarrollo posterior de SHR tipo I tanto un aumento en el NUS y la creatinina sérica como la reducción en la concentración plasmática de sodio, antes de la aparición de PBE; esto confirma los resultados de trabajos anteriores en los que se indicaba que los pacientes con fallo renal estaban especialmente predispuestos al desarrollo de este tipo de SHR. Los pacientes que desarrollan un SHR tipo I relacionado con PBE presentan actualmente una mortalidad intrahospitalaria próxima al 100%. El SHR tipo I también puede ocurrir en un 10% de individuos sometidos a paracentesis, que no son tratados simultáneamente con expansores de volumen, mientras que es muy poco frecuente en los pacientes que reciben albúmina.
El diagnóstico diferencial entre el SHR tipo I y la necrosis tubular aguda puede llegar a ser muy difícil. En primer lugar, los cirróticos con ascitis y fallo renal progresivo presentan frecuentemente complicaciones, que pueden dar lugar a necrosis tubular aguda, como, por ejemplo, episodios de hipotensión arterial o infecciones graves que requieran tratamiento antibiótico con efecto nefrotóxico.
En segundo lugar, los marcadores clásicos de integridad tubular (sodio urinario inferior a 10 mEq/l; cociente de creatinina inferior a 30, cociente de osmolalidad superior a 1 y excreción fraccionada de sodio inferior al 1%) pueden observarse En pacientes cirróticos con necrosis tubular bien documentada y, a la inversa, también en pacientes con insuficiencia renal funcional progresiva y volumen urinario y excreción de sodio normal. Por último, diversos trabajos han demostrado que el SHR puede evolucionar a necrosis tubular. En este sentido, no se dispone de estudios anatomopatológicos actualizados, ya que los existentes en este campo son antiguos y el SHR no se ha sometido a un reanálisis exhaustivo de microscopia.
SHR tipo II
El SHR tipo II se caracteriza por un aumento moderado en el NUS y la creatinina sérica (generalmente, inferior a 60 mg/dl y 2 mg/dl, respectivamente), con valores que se mantienen estables durante períodos de semanas o meses. Sin embargo, es importante insistir en que la relación inversa entre la creatinina sérica o el NUS y el filtrado glomerular es hiperbólica y que, por tanto, un pequeño incremento en los dos primeros representa un descenso marcado en la filtración glomerular. Por ello, en los pacientes con SHR tipo II, el filtrado está reducido alrededor del 50%. En este tipo de SHR, la función hepática se encuentra relativamente preservada, comparativamente con el SHR tipo I, y el principal problema clínico suele ser la existencia de ascitis refractaria al tratamiento diurético. La tasa de supervivencia en estos pacientes es considerablemente inferior a la de los pacientes cirróticos sin ascitis y sin insuficiencia renal.
Los pacientes con SHR presentan un profundo trastorno hemodinámico caracterizado por hipervolemia, aumento en el gasto cardíaco y activación de vasoconstrictores endógenos (sistemas renina-angiotensina y nervioso simpático, vasopresina y endotelina). Sin embargo, la presión arterial está disminuida, lo cual indica la existencia de vasodilatación arteriolar resistente a la acción de los sistemas presores. Los enfermos con insuficiencia renal son aquellos que presentan menor perfusión renal. La arteriografía renal y, más recientemente, la ecografía han demostrado que el descenso en la perfusión renal en los pacientes con insuficiencia renal funcional se debe a una vasoconstricción activa de las arterias renales. Este fenómeno no sólo ocurre a nivel de pequeños vasos, sino que también se puede observar en las arterias de mayor tamaño, como, por ejemplo, en las bifurcaciones principales de la arteria renal, las interlobares y arciformes.
La reversibilidad del SHR con el trasplante renal y con la mejoría de cuadros de insuficiencia hepática aguda, unido a que el riñón con SHR es capaz de funcionar de forma adecuada e inmediata cuando es trasplantado a un paciente con insuficiencia renal crónica, confirma que la causa del síndrome es funcional. En los años 70, Epstein y cols. Realizaron un hallazgo definitivo en este sentido, demostrando mediante arteriografías renales pre y postmortem que la disminución en la perfusión renal presente durante el SHR desaparece en el período inmediatamente posterior al fallecimiento del enfermo.
La mayoría de los pacientes con SHR también presentan un grado avanzado de insuficiencia hepática, que suele manifestarse como ictericia, coagulopatía, deficiente estado nutricional y encefalopatía, aunque se ha de tener en cuenta que en algunos pacientes el fallo hepático puede ser moderado.
PATOGENIA
En la patogénesis del SHR intervienen diversos sistemas neurohormonales y sustancias endógenas capaces de regular el metabolismo renal de sodio y agua o la reactividad vascular y alteraciones en la hemodinámica intrarrenal.
En su conjunto, los factores que se consideran relevantes en la patogénesis del SHR son similares a los descritos en los mecanismos de retención hidrosalina de los enfermos con hepatopatías. En estos términos, el SHR sería en realidad una forma extrema de respuesta renal al infra llenado secundario a la vasodilatación periférica. Al tratarse de sistemas con efectos y regulación redundante e interrelacionados, es muy probable que el resultado que observamos como cuadro clínico del SHR se deba a una interacción de factores, necesariamente compleja, en la que el predominio de uno de otro es meramente circunstancial y en la que la sucesión patogénica puede ponerse en marcha a diferentes niveles. Revisamos a continuación sólo los mecanismos de los que se dispone de información más contrastada y, dentro de ellos, sólo los aspectos potencialmente significativos en el SHR. Obviamente, en su mayoría, estos mecanismos se asemejan a los de la retención renal de sodio y agua
- Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
El SRAA se encuentra activado en la mayoría de los pacientes cirróticos con ascitis y con retención marcada de sodio (excreción urinaria de sodio inferior a 5 mEq/l) y en todos los pacientes con SHR. En muchos de estos individuos, los niveles plasmáticos de renina y aldosterona alcanzan valores extremadamente elevados. En los pacientes cirróticos con ascitis, el grado de activación del sistema renina-angiotensina está inversamente relacionado con el flujo plasmático renal y el filtrado glomerular. En un principio, este hallazgo se interpretó como que el incremento en la liberación de renina era consecuencia de una activación local de barorreceptores renales, producida por la disminución de la perfusión renal. Sin embargo, en estudios realizados en individuos cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal se ha demostrado que la actividad renina plasmática puede estar muy aumentada en pacientes en los que el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular son normales. La hipersecreción de renina en la cirrosis es, sin embargo, una respuesta homeostática adecuada, destinada a compensar el deterioro de la hemodinámica sistémica, que se produce en esta enfermedad.
El tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I o con un antagonista de la angiotensina II en pacientes con actividad renina plasmática elevada se asocia a una mayor disminución de la presión arterial y de las resistencias periféricas. Este fenómeno puede ser muy acusado en aquellos enfermos en los que el sistema se encuentra más activado. Por tanto, el trastorno hemodinámico en el paciente cirrótico sería mucho más intenso si el SRAA no estuviera actuando para mantener la presión arterial lo más cerca posible de su valor normal.
Los pacientes cirróticos con SHR son los que presentan un mayor grado de activación del SRAA. Así mismo, la actividad renina plasmática es un factor predictivo independiente de desarrollo de SHR en los cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal. Es razonable pensar, por tanto, que la angiotensina II desempeña un papel destacado en la patogénesis de la vasoconstricción renal responsable del SHR. Sin embargo, hoy día no existe ninguna evidencia directa que demuestre esta afirmación. El bloqueo de la acción de la angiotensina mediante la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina a individuos cirróticos con insuficiencia renal no se asocia a una mejora en el flujo sanguíneo renal ni en el filtrado glomerular. La hipotensión arterial, que invariablemente se produce después de la administración de estos fármacos, podría enmascarar el posible efecto vascular renal de inhibir la angiotensina II. En casos aislados se ha observado que la administración de inhibidores de la enzima convertidora, a dosis suficientemente pequeñas como para minimizar el efecto hipotensor, puede producir una mejoría leve pero significativa en la excreción de agua libre en pacientes con ascitis masiva y marcada retención hidrosalina.
- Sistema nervioso simpático (SNS)
El SNS estimula la reabsorción de sodio y, al igual que el SRAA, se activa como una respuesta homeostática. El método más común para evaluar su grado de activación es medir la concentración plasmática de noradrenalina, que, en su mayor parte, proviene de la liberada en las terminaciones nerviosas post-sinápticas. Comparando los niveles plasmáticos de noradrenalina en pacientes cirróticos compensados, con ascitis y con ascitis y SHR, se ha observado un incremento progresivo en la actividad de este sistema, a medida que avanza la descompensación hepática, detectándose los niveles circulantes de noradrenalina más elevados en los pacientes con cirrosis, ascitis y SHR.
Un argumento adicional que subraya el papel del SNS en la fisiopatología del SHR proviene de estudios recientes que demuestran un aumento en los niveles circulantes de neuropéptido Y en pacientes cirróticos con ascitis y SHR. El neuropéptido Y es un neurotransmisor que presenta un potente efecto vasoconstrictor en la circulación renal. Hay que destacar, sin embargo, que no se ha podido establecer una relación causa efecto entre la activación del sistema simpático renal y el descenso en la perfusión renal en el SHR, puesto que, como sucede con el SRAA, el bloqueo del sistema simpático en los pacientes cirróticos da lugar a mayor hipotensión arterial.
- Hormona antidiurética (ADH)
Los niveles plasmáticos de ADH en los pacientes cirróticos con ascitis se correlacionan con el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular. Los pacientes cirróticos con SHR son los que presentan unos niveles más elevados de ADH. La ADH podría participar en la vasoconstricción renal del SHR, y su acción puede ser sinérgica con la del SRAA y el SNS.
El bloqueo de los receptores V 1 (vasoconstrictores), en ratas cirróticas con ascitis, retención acuosa e hipersecreción de ADH se asocia a una disminución significativa de la presión arterial, un efecto no observado en ratas control. Estos resultados indican que la ADH contribuye al mantenimiento de la presión arterial en la cirrosis y que el mecanismo activador de la hipersecreción de ADH es, probablemente, la hipotensión arterial. En el SHR, el bloqueo V 1 adolecería de los mismos inconvenientes, como la hipotensión arterial, mencionados para el SRAA y el SNS.
- Metabolitos del ácido araquidónico
Los riñones sintetizan localmente compuestos capaces de regular su propia función. Entre éstos, los que han acaparado mayor atención son las prostaglandinas. La excreción urinaria de prostaglandina E 2 y 6-ceto-prostaglandina F 1a (el metabolito estable de la prostaglandina I 2), se encuentra aumentado en los cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal y disminuida en los cirróticos con SHR. Estos parámetros se consideran un índice fiel de la producción renal de prostaglandina E 2 e I 2, respectivamente. Aunque es difícil discernir si el descenso en la excreción de prostaglandinas en los pacientes con SHR es causa o consecuencia de este último, el incremento que se observa en los cirróticos sin insuficiencia renal sugiere que la síntesis renal de prostaglandinas está aumentada en este grupo de pacientes.
El contenido de prostaglandina H 2 sintetasa en la porción medular del túbulo colector está muy disminuido en biopsias renales de pacientes con SHR en relación al que se observa en muestras de cirróticos con ascitis y hemodinámica renal conservada y en pacientes con necrosis tubular aguda o nefritis túbulo intersticial. Estos datos sugieren que la pérdida de actividad prostaglandina H 2 sintetasa podría ser responsable del descenso en la excreción urinaria de prostaglandinas en los cirróticos con SHR. Es posible, por tanto, que la aparición de este síndrome fuera el resultado de un desequilibrio entre el grado de activación de los sistemas vasoconstrictores endógenos y la producción renal de prostaglandinas vasodilatadoras. Debemos tener en cuenta, sin embargo, que aún no se ha podido establecer con precisión si la disminución en la excreción urinaria de prostaglandinas y el descenso en el contenido renal de prostaglandina H 2 sintetasa, descrito en los individuos cirróticos con SHR, es causa o consecuencia de la insuficiencia renal.
Una prueba indirecta de la importancia de estos sistemas es que la administración de antiinflamatorios no esteroideos a cirróticos con ascitis, sin insuficiencia renal y con activación de los sistemas vasoactivos endógenos, produce un descenso notable en el flujo sanguíneo renal y en el filtrado glomerular y puede precipitar el SHR, demostrando que la síntesis renal de prostaglandinas vasodilatadoras es necesaria para el mantenimiento de la homeostasis renal en estos individuos.
El ácido araquidónico también puede originar, a través del enzima lipooxigenasa, mono- y di-HETE y leucotrienos. Los leucotrienos (C 4, D 4, y E 4) son potentes vasoconstrictores, cuya infusión intrarrenal produce Vasoconstricción, siendo además capaces de contraer preparaciones glomerulares ex vivo.
Dos estudios independientes han demostrado que la excreción urinaria de leucotrieno E 4 y N-acetil-leucotrieno E 4 es muy superior en cirróticos con SHR que en cirróticos compensados o individuos sanos. Estos hallazgos también apuntan a que los leucotrienos podrían estar implicados en la patogénesis de este síndrome. No sabemos, sin embargo, si el aumento en la excreción de leucotrienos se debe a un desplazamiento en la vía metabólica del ácido araquidónico o es consecuencia de un aumento en los niveles plasmáticos y excreción renal de estas sustancias como consecuencia de la disminución de su catabolismo hepático.
- Endotelina (ET) y óxido nítrico (NO)
La concentración plasmática de ET es entre dos y cinco veces superior en los pacientes cirróticos con ascitis que en individuos sanos. En la cirrosis con ascitis, como consecuencia de la vasodilatación arterial, se produce una disminución del volumen circulante eficaz. Por este motivo, se ha sugerido que el incremento en los niveles circulantes de ET actuarían de forma concertada con el resto de los sistemas vasoconstrictores endógenos, con objeto de mantener la homeostasis circulatoria. En estudios recientes, sin embargo, se cuestiona esta hipótesis. En primer lugar, la administración de antagonistas específicos del receptor de la ET-1 a pacientes y ratas cirróticas con ascitis no produce alteraciones significativas en la hemodinámica sistémica. En segundo lugar, estudios en ratas cirróticas indican que la hiperproducción de ET en la cirrosis no es un fenómeno generalizado, sino que tiene lugar, preferentemente, en el territorio vascular hepático. Finalmente, mientras que en los cirróticos con ascitis, la expansión de la volemia inhibe la actividad de los sistemas renina-angiotensina y nervioso simpático, la misma maniobra es incapaz de modificar los niveles circulantes de ET en estos enfermos.
Estos resultados sugieren que la ET en la cirrosis no desempeña un papel importante en el mantenimiento de la presión arterial, pero no descartan que este péptido tenga acción selectiva en el territorio renal y, por tanto, pueda contribuir al desarrollo de SHR. Este criterio se sustenta principalmente en dos hallazgos. Entre los pacientes cirróticos, aquellos con SHR son los que presentan niveles más altos de ET-1. Además, la administración de un antagonista específico del receptor de la ET-1 a tres pacientes cirróticos con SHR terminal no alteró la presión arterial, el gasto cardíaco ni las resistencias periféricas, pero incrementó de forma dependiente de la dosis el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular. Otros estudios, sin embargo, han demostrado que en los pacientes cirróticos con ascitis y SHR no se produce un aumento en la concentración plasmática ni en los niveles urinarios de endotelina en relación a los pacientes cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal.
La regulación de la ET-1 guarda relación con la de otro metabolito de origen endotelial, el NO, cuyas acciones fisiológicas son, en líneas generales, opuestas a las de la ET1. Aunque no se dispone de datos específicos acerca del NO en el SHR, sabemos que el NO puede ser un factor de gran importancia En la patogénesis de la vasodilatación que acompaña a la cirrosis hepática y, por lo tanto, del síndrome de retención hidrosalina.
Sin embargo, aún estamos lejos de dilucidar tanto los mecanismos que pueden llevar a un aumento de NO como la modulación relativa de sus efectos renales y periféricos.
Teorías generales acerca del SHR
La teoría más reciente para explicar la retención hidrosalina en los cirróticos es la de la vasodilatación arterial periférica. Esta teoría propone que la hipertensión portal, a través de un mecanismo aún insuficientemente caracterizado, produciría vasodilatación esplácnica, infrallenado del árbol arterial y estimulación de los sistemas vasoconstrictores endógenos. La activación del SRAA y del SNS y el aumento de ADH contrarrestaría la vasodilatación y devolvería la presión arterial a sus límites normales o casi normales. Por otra parte, la retención renal de sodio y agua produciría un mayor llenado del lecho vascular, inhibiendo por retroalimentación el mecanismo activador de los sistemas vasoconstrictores y normalizando la excreción de sodio y agua. Esta secuencia de acontecimientos explicaría lo que sucede en los individuos cirróticos compensados. Sin embargo, el deterioro en la función hepática acentuaría los trastornos arriba descritos, hasta el punto de que la retención renal de líquidos sería incapaz de compensar el infrallenado del árbol arterial. En esta situación, las alteraciones hemodinámicas serían más acusadas y los pacientes desarrollarían retención hidrosalina masiva y ascitis. En cuanto a la relación entre función hepática y SHR, la reversibilidad al colocar derivaciones peritoneo-venosas o anastomosis portocava sugiere que el aumento de la presión portal es un hecho fundamental para la puesta en marcha y mantenimiento del SHR.
Los cirróticos con SHR serían la manifestación más extrema del infrallenado arterial. En ellos, la presión arterial es inferior que en los cirróticos con ascitis sin SHR, la actividad renina plasmática y las concentraciones plasmáticas de noradrenalina, ADH y endotelina son más elevadas, y la excreción urinaria de prostaglandinas vasodilatadoras más disminuidas. Es atractivo especular, por tanto, que el SHR en estos pacientes ocurre como consecuencia de un desequilibrio entre la actividad de los sistemas vasoconstrictores endógenos y la capacidad de sintetizar prostaglandinas y/o otros mediadores renales vasodilatadores.
Explicando lo anterior en otros términos, un dato de la fisiología útil a la hora de comprender lo que sucede en el SHR es que, en condiciones normales, el riñón recibe un flujo que corresponde aproximadamente a una quinta parte del gasto cardíaco. Esto es posible merced a la existencia de resistencias renales extremadamente bajas. La constricción de la vasculatura renal que caracteriza al SHR modifica la relación normal existente entre resistencias renales y periféricas, acercando los valores de las primeras a los de las segundas. Este fenómeno conlleva la pérdida de la condición determinante del alto flujo sanguíneo que caracteriza a la circulación renal, al constituir un territorio preferencial debido a sus resistencias arteriolares extraordinariamente bajas.
En resumen el trastorno más importante es una vasoconstricción renal. El mecanismo de este trastorno es probablemente multifactorial e incluye cambios hemodinámicos sistémicos, aumento de la presión en el sistema venoso portal, activación de los factores vasoconstrictores y supresión de los factores vasodilatadores que actúan a nivel de la circulación renal.
La teoría que mejor explica la relación entre los cambios de la circulación renal, activación de los mecanismos vasoconstrictores y la presencia de una marcada alteración en los sistemas hemodinámicos es la teoría de la vasodilatación arterial. Ver figura 2.
Esta teoría sugiere que la hipoperfusión renal representa la manifestación extrema de una hipovolemia arterial efectiva secundaria a una marcada vasodilatación del lecho vascular esplácnico. Esta hipovolemia arterial efectiva produciría una activación de los sistemas vasoconstrictores (sistema renina-angiotensina-aldosterona y nervioso simpático) que ocasionaría vasoconstricción, no solamente en la circulación renal sino también en otros territorios vasculares. El área esplácnica escaparía del efecto de los vasoconstrictores y la intensa vasodilatación persistiría debido a un marcado aumento de la producción local de vasodilatadores. Probablemente el factor más importante capaz de producir vasodilatación esplácnica sea el óxido nítrico. En las fases iníciales la perfusión renal se podría mantener dentro de los límites normales, a pesar de la hiperactividad de los sistemas vasoconstrictores, por un aumento de la síntesis o actividad de los factores vasodilatadores renales.
Figura 2. Tomada de Clin J Am Soc Nephrol 1: 1066–1079, 2006. Interacion de los mecanismos fisiopatologicos del síndrome hepatorenal.
Sin embargo, en fases posteriores de la enfermedad hepática, la perfusión renal no podría ser mantenida por el desarrollo de una hipovolemia arterial efectiva extrema lo que causaría una gran activación de los sistemas vasoconstrictores y/o una disminución de la actividad de los factores vasodilatadores renales con lo que el SHR se desarrollaría. Ver figura 3.
La observación de que la administración de fármacos capaces de producir una intensa vasoconstricción en la circulación esplácnica, va asociada a una supresión de la actividad de los sistemas vasoconstrictores endógenos y a una mejoría del filtrado glomerular es un fuerte argumento a favor de la teoría de la vasodilatación arterial.
Figura 3. Tomada de Hepatol Int (2008) 2:416–428. Interaccion de los mecanismos fisiopatologicos del síndrome hepatorenal. Muestra esquematica.
FACTORES PRECIPITANTES
En algunos pacientes el SHR se desarrolla sin que se pueda identificar ningún factor precipitante, mientras que en otros existe una clara correlación cronológica con infecciones bacterianas, especialmente una peritonitis bacteriana espontánea (PBE). Ver figura 4.
Aproximadamente un tercio de los pacientes con PBE presentan una alteración de la función renal en ausencia de shock y a pesar de no emplear antibióticos nefrotóxicos. El trastorno de la función renal es de tipo funcional y ocurre en el marco de un descenso todavía mayor del volumen sanguíneo arterial efectivo, lo que indica una mayor activación de los sistemas vasoconstrictores y un aumento de citoquinas en el suero y en el líquido ascítico. En aproximadamente un tercio de los pacientes, que desarrollan insuficiencia renal después de una PBE, la insuficiencia renal es reversible después de la curación de la PBE. Sin embargo, en los dos tercios de los pacientes la insuficiencia renal no es reversible y reúne los criterios de SHR tipo 1. La mortalidad de estos pacientes es de casi el 100% aproximadamente.
Figura 4. Tomada del articulo Clin J Am Soc Nephrol 1: 1066–1079, 2006. Muestra esquemática de los mecanismos desencadenantes del Síndrome Hepatorenal.
Aunque de una forma aislada el SHR puede presentarse después de una paracentesis terapéutica sin expansión del plasma. Esta es una de las razones que apoya la administración de albúmina cuando se realiza una paracentesis evacuadora.
La hemorragia digestiva se ha considerado clásicamente como un factor precipitante de SHR. Sin embargo, el desarrollo de insuficiencia renal solamente ocurre en un 10% de los casos.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de SHR se basa en varios criterios (tabla II). La cifra de creatinina sérica requerida para establecer el diagnóstico de SHR es de 1,5 mg/dl. Aunque esta cifra puede parecer baja comparada con la cifra de creatinina en la insuficiencia renal aguda en los pacientes libres de enfermedad hepática, en los pacientes cirróticos con una creatinina sérica de 1,5 mg/dl usualmente tienen un filtrado glomerular de alrededor de 40 ml/min. En los pacientes que reciben diuréticos, la medición de creatinina debe repetirse después de abandonar el tratamiento diurético porque en algunos pacientes la creatinina puede aumentar durante el tratamiento diurético, incluso en ausencia de una diuresis excesiva que cause una depleción de volumen.
Tabla II. Criterios diagnósticos del síndrome hepatorenal (*)
Dado que no hay pruebas de laboratorio específicas para el diagnóstico de SHR y los pacientes cirróticos pueden desarrollar insuficiencia renal de otras etiologías (insuficiencia prerenal debida a la depleción de volumen, necrosis tubular aguda, nefrotoxicidad y glomerulonefritis) el dato más importante para el diagnóstico de SHR es demostrar la ausencia de una depleción de volumen o de una lesión orgánica renal.
Las pérdidas de fluidos por el tracto gastrointestinal (vómitos o diarreas), pérdida de líquidos por el riñón debido a una diuresis excesiva, debe ser descartada en todos los pacientes cirróticos con insuficiencia renal. Si la insuficiencia renal es debida a una depleción de volumen la función renal mejora rápidamente después de administrar expansores plasmáticos. La presencia de shock no es infrecuente en los pacientes cirróticos y puede producir insuficiencia renal por una necrosis tubular aguda. Mientras que el shock hipovolémico debido a una hemorragia gastrointestinal se reconoce fácilmente, la presencia de shock séptico puede ser en ocasiones más difícil de detectar debido a la escasez de síntomas que presentan los pacientes cirróticos infectados. Además, la hipotensión arterial debido a la infección puede ser erróneamente atribuida a la propia enfermedad hepática. En algunos pacientes con shock séptico, la oliguria es el primer signo de infección. Estos pacientes pueden ser mal diagnosticados de SHR si los signos de infección no son buscados intencionadamente. Por otra parte los pacientes con cirrosis y PBE pueden desarrollar insuficiencia renal durante el curso de una infección en ausencia de shock séptico. La insuficiencia renal de estos pacientes puede mejorar con el tratamiento antibiótico o evolucionar hacia un verdadero SHR, a pesar de la curación de la infección.
La administración de anti-inflamatorios no-esteroideos es otra causa frecuente de insuficiencia renal aguda en los pacientes cirróticos con ascitis, con un cuadro clínico indistinguible de un verdadero SHR.
Por ello es imprescindible descartar el uso de estos fármacos antes de establecer el diagnóstico de SHR. Asimismo, los pacientes cirróticos tienen un elevado riesgo de desarrollar insuficiencia renal debido a una necrosis tubular aguda cuando son tratados con aminoglucósidos. Debido a este elevado riesgo de nefrotoxicidad los aminoglucósidos no deben ser empleados. Estos pacientes deben ser tratados con cefalosporinas de tercera generación.
Finalmente, los pacientes cirróticos también pueden desarrollar insuficiencia renal debido a una glomerulonefritis. En estos casos, la proteinuria y/o hematuria son casi siempre presentes y son la clave para establecer el diagnóstico, que debe ser confirmado por biopsia renal en casos seleccionados.
TRATAMIENTO
Muchos tratamientos se han empleado en el SHR con la idea de mejorar la insuficiencia renal y aumentar la supervivencia. Desafortunadamente muchos de estos métodos no han sido efectivos a excepción del trasplante hepático, la administración de análogos de la vasopresina y la anastomosis porto sistémica transyugular intrahepática.
Trasplante hepático
Dado que el SHR es un trastorno funcional debido a una enfermedad hepática avanzada, el trasplante hepático es teóricamente el tratamiento ideal para los pacientes con SHR, de este modo se cura la enfermedad hepática y el SHR. La evolución a largo plazo de los pacientes con cirrosis y SHR trasplantados es generalmente buena, la probabilidad de supervivencia es del 60% a 3 años después del trasplante hepático. Esta supervivencia es un poco menor comparada con los pacientes trasplantados sin SHR que es del 70-80% tres años después del trasplante y mucho mejor que los pacientes con SHR no trasplantados que es del 0% a los 3 años de seguimiento. Sin embargo, la presencia de un SHR va asociada a una elevada morbilidad y a una precoz mortalidad comparada con los pacientes trasplantados sin SHR.
El mayor problema en relación al trasplante hepático para los pacientes con SHR es porque debido al mal pronóstico del SHR y al prolongado tiempo de espera para ser trasplantados en muchos centros, muchos pacientes con SHR tipo 1 fallecen antes de poder ser trasplantados. Por tanto es necesario disponer de tratamientos efectivos para aumentar la supervivencia y, de este modo, poder llegar a ser trasplantados. Una posibilidad alternativa, aunque no exclusiva, es la de indicar el trasplante hepático antes que aparezca el SHR. En los pacientes cirróticos con ascitis se han detectado varios factores predictivos del desarrollo de SHR (tabla III).
Tabla III. Factores predictivos del desarrollo del síndrome hepatorenal en los pacientes cirróticos con ascitis
Los pacientes que posean algunos de estos factores deberían ser evaluados para ser incluidos en la lista de espera de trasplante hepático antes que el SHR se desarrolle. Es importante remarcar que la intensidad de la disfunción hepática evaluada por la clasificación de Child-Pugh no tiene ningún valor predictivo para el desarrollo de un SHR en los pacientes cirróticos con ascitis.
Tratamiento farmacológico
La administración de vasoconstrictores es el tratamiento más prometedor del SHR. El uso de estos fármacos está basado en la teoría de la vasodilatación arterial. La administración de vasoconstrictores aumentaría la resistencia vascular sistémica y suprimirá la actividad de los vasoconstrictores endógenos. Dado que la hipotensión arterial en el SHR está exclusivamente localizada en la circulación esplácnica, el vasoconstrictor ideal para los pacientes con SHR sería el fármaco con acción selectiva en la circulación arterial esplácnica sin ningún efecto sobre la circulación arterial extraesplácnica.
En el momento presente este fármaco ideal no existe. Sin embargo, la familia de fármacos que está más próxima a estos requerimientos son los agonistas de la vasopresina (análogos a la vasopresina con una acción predominante en los receptores V1 y con efecto menor en los receptores V2). Los agonistas alfa-adrenérgicos (norepinefrina, metaraminol y agonistas de los receptores AT1 de la angiotensina) se han empleado sin que se obtuviera ningún efecto beneficioso. Por el contrario, la administración de los agonistas de los receptores V1 (ornipresina o terlipresina) logra suprimir la actividad de los sistemas vasoconstrictores y mejorar la perfusión renal y el filtrado glomerular, así como normalizar los niveles de creatinina sérica, en muchos pacientes. Aunque la información que se dispone sobre el empleo de estos fármacos es todavía muy limitada y está sólo basada en unos pocos estudios en fase 2 realizados en un grupo escaso de pacientes, se pueden extraer algunas conclusiones, a la espera de ensayos clínicos mucho más amplios.
Estas conclusiones son:
1) Estos fármacos deben ser administrados por períodos prolongados de tiempo, normalmente 5-15 días, ya que la mejoría de la función renal se produce lentamente, el objetivo del tratamiento es reducir la creatinina sérica por debajo de 1,5 mg/dl, si esto se consigue el SHR no suele, en general, reaparecer después de haber cesado el tratamiento.
2) La dosis eficaz de estos fármacos todavía no ha sido definida con precisión y puede ser variable de un paciente a otro, la ornipresina se ha administrado en forma de infusión continua a una dosis que oscila entre 1 a 6 Ul/horas, mientras que la terlipresina como bolus intravenoso de 0,5 a 2 mg/4 h, en el momento presente es aconsejable empezar con dosis bajas (ornipresina 1-2 Ul/h o terlipresina 0,5-1 mg/4 h) y aumentar la dosis de una forma escalonada (cada 2-3 días) en los casos en los que no se obtiene respuesta.
3) En algunos estudios se ha empleado la infusión de albúmina de una forma concomitante con el objetivo de mejorar la hipovolemia arterial efectiva. Se desconoce si el empleo de albúmina mejora los resultados o no.
4) La incidencia de efectos secundarios isquémicos que obliguen a abandonar el fármaco es elevada, especialmente con la ornipresina, la incidencia de complicaciones isquémicas producidas por la terlipresina es menor. Sin embargo, ello debe ser confirmado mediante estudios controlados amplios, el Riesgo de las complicaciones isquémicas debe ser todavía mejor evaluado, ya que no se dispone de una terapia alternativa;
5) El impacto del beneficio potencial de la mejoría de la función renal sobre la supervivencia no ha sido evaluado, requiere la realización de estudios comparativos amplios. Finalmente.
6) Dado que en este momento la información es limitada, el tratamiento con los agonistas de los receptores VI debe ser restringida en la actualidad, probablemente, en los pacientes con SHR tipo 1. Recientemente, se ha descrito un nuevo tratamiento del SHR. Este tratamiento consiste en la administración oral de un agonista alfa-adrenérgico (midodrina) asociado con octreótido y albúmina intravenosa.
El objetivo de este estudio es doble: suprimir la actividad de los sistemas vasoconstrictores mediante el aumento de la resistencia vascular sistémica por la acción de la sustancia vasoconstrictora y mejorar el volumen sanguíneo central de la albúmina y reducir la producción de factores vasodilatadores esplácnicos con octreótido. Aunque este tratamiento consiguió una marcada mejoría de la función renal en una serie pequeña de pacientes con SHR su real eficacia requiere ser confirmada en otros estudios.
Anastomosis portosistémica intrahepática transyugular (TIPS)
A pesar de la existencia de publicaciones aisladas sobre el beneficio de las anastomosis porto cava durante los años 70, su indicación no ha sido aceptada por la elevada morbi-mortalidad en los pacientes con SHR. Sin embargo la reciente introducción del TIPS para conseguir la descompresión del sistema portal, ha hecho replantear el empleo de este procedimiento en los pacientes con SHR. La información que se dispone del empleo del TIPS en pacientes con SHR es todavía muy limitada26. Los estudios publicados indican que el TIPS mejora la perfusión renal y el filtrado glomerular y reduce la actividad de los sistemas vasoconstrictores.
En los pacientes con SHR tipo 2, la mejoría de la función renal va asociada a un aumento de la expresión urinaria de sodio y una mejoría de la respuesta renal a los diuréticos. En los pacientes con SHR tipo 1, el TIPS ocasiona un moderado aumento del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular y un descenso de la creatinina sérica en algunos, pero no en todos los pacientes. Todavía se desconoce si el TIPS puede mejorar la supervivencia de estos pacientes, ya que este procedimiento va asociado con muchos efectos secundarios, algunos de ellos graves (encefalopatía hepática y empeoramiento de la función hepática). Por todo ello el TIPS como tratamiento del SHR debe ser evaluado mediante estudios controlados amplios.
OTROS METODOS TERAPEUTICOS:
Se han utilizado fármacos con actividad vasodilatadora renal en pacientes con SHR en un intento de contrarrestar el efecto de los sistemas vasoconstrictores sobre la circulación renal. La dopamina fue el primer medicamento empleado teniendo en cuenta su efecto vasodilatador renal cuando se administra en dosis subpresoras. Aunque existen publicaciones aisladas de reversión del SHR mediante dopamina, estudios diseñados específicamente para evaluar el efecto de la dopamina sobre la función renal en series de pacientes con SHR han demostrado que carece de efecto significativo sobre el FG. A pesar de su falta de eficacia, la dopamina se emplea frecuentemente en la práctica clínica en pacientes con SHR. El segundo tipo de vasodilatador renal utilizado en pacientes con SHR son las prostaglandinas y sus análogos. La base racional para su utilización fue la hipótesis de que la vasoconstricción renal en el SHR podía ser debida a una disminución de la síntesis intrarrenal de prostaglandinas. Sin embargo, la administración intravenosa o intraarterial de PGA1 o PGE2 no produce efectos beneficiosos sobre la función renal. La administración oral de misoprostol (un análogo de PGE1) produjo una mejoría de la función renal en un estudio, pero su efecto beneficioso no fue confirmado en investigaciones posteriores.
A pesar de publicaciones aisladas que muestran la mejoría de la función renal en pacientes con SHR después de derivaciones portocava latero-lateral o término- lateral durante los años 70, estos procedimientos no constituyen un tratamiento aceptado del SHR debido a su elevada morbilidad y mortalidad. Sin embargo, la eficacia y seguridad de la derivación percutánea portosistémica intrahepática (TIPS) en la reducción de la presión portal ha llevado a reconsiderar este enfoque terapéutico en el manejo del SHR. La información disponible sobre el efecto de la TIPS en pacientes con SHR es muy limitada, pero los estudios publicados indican que mejora la perfusión renal y el FG y reduce la actividad de los sistemas vasoconstrictores. En pacientes con SHR tipo 2, la mejoría de la función renal se asocia con un aumento en la excreción urinaria de sodio y mejoría de la respuesta a los diuréticos. En pacientes con SHR tipo 1, la DPPI produce un aumento moderado del flujo sanguíneo renal y del FG y una reducción en los niveles de creatinina sérica.
Al igual que ocurre con los fármacos vasoconstrictores, se desconoce si la mejoría en la función renal obtenida con la DPPI prolonga la supervivencia de los pacientes con SHR. Debido a que el uso de la DPPI frecuentemente se asocia con efectos colaterales significativos, particularmente encefalopatía hepática y deterioro de la función hepática, su papel en el manejo del SHR necesita ser establecido en investigaciones prospectivas controladas.
Otros métodos terapéuticos. Se han utilizado fármacos con actividad vasodilatadora renal en pacientes con SHR en un intento de contrarrestar el efecto de los sistemas vasoconstrictores sobre la circulación renal. La dopamina fue el primer medicamento empleado teniendo en cuenta su efecto vasodilatador renal cuando se administra en dosis subpresoras. Aunque existen publicaciones aisladas de reversión del SHR mediante dopamina, estudios diseñados específicamente para evaluar el efecto de la dopamina sobre la función renal en series de pacientes con SHR han demostrado que Carece de efecto significativo sobre el FG. A pesar de su falta de eficacia, la dopamina se emplea frecuentemente en la práctica clínica en pacientes con SHR.
El segundo tipo de vasodilatador renal utilizado en pacientes con SHR son las prostaglandinas y sus análogos. La base racional para su utilización fue la hipótesis de que la vasoconstricción renal en el SHR podía ser debida a una disminución de la síntesis intrarrenal de prostaglandinas. Sin embargo, la administración intravenosa o intraarterial de PGA1 o PGE2 no produce efectos beneficiosos sobre la función renal. La administración oral de misoprostol (un análogo de PGE1) produjo una mejoría de la función renal en un estudio, pero su efecto beneficioso no fue confirmado en investigaciones posteriores.
La derivación peritoneovenosa fue ampliamente utilizada en el pasado en el tratamiento de los pacientes con cirrosis y ascitis refractaria, la cual se asocia con frecuencia con el SHR tipo 2. Sin embargo, el uso de este método terapéutico ha disminuido notoriamente debido a los efectos colaterales importantes y a la utilización generalizada de la paracentesis terapéutica asociada con albúmina, que presenta una eficacia similar con SHR menos efectos secundarios. En pacientes con SHR tipo 1, la derivación peritoneovenosa previene la progresión de la insuficiencia renal, pero no prolonga la supervivencia. Por estas razones, la derivación peritoneovenosa se utiliza muy poco actualmente en el tratamiento de pacientes con SHR.
La hemodiálisis o la diálisis peritoneal, se han utilizado en el tratamiento de pacientes con SHR y se ha observado una mejoría de la función renal en casos esporádicos. Por desgracia, no se dispone de estudios controlados que evalúen la eficacia de la diálisis en el SHR. Estudios no controlados sugieren que su eficacia es limitada o nula debido a que la mayoría de los pacientes mueren durante el tratamiento y tiene una elevada incidencia de efectos secundarios, incluyendo hipotensión arterial, coagulopatía y hemorragia gastrointestinal. En algunos centros, la hemodiálisis se utiliza para tratar pacientes con SHR que están en espera de trasplante hepático. La única utilidad de la hemodiálisis como terapia de sostenimiento en el paciente que va a ser llevado a trasplante hepático.
La eficacia de este procedimiento en estos casos no ha sido apropiadamente estudiada. La hemofiltración arterio-venosa o veno-venosa continua, también ha utilizado pero su eficacia no tiene suficiente soporte científico.
PREVENCIÓN
Hasta el momento, no existe un método efectivo para prevenir el SHR que ocurre sin una causa precipitante. Sin embargo, datos recientes indican que la aparición del SHR tras la peritonitis bacteriana espontánea puede ser prevenida eficazmente mediante la administración de albúmina (1,5 g/Kg iv en el momento del diagnóstico y 1g/Kg iv en las siguientes 48 horas) asociada con la terapia antibiótica.
La incidencia de SHR es notablemente menor en pacientes que reciben albúmina en comparación con los que no la reciben. Más aún, la administración de albúmina también mejora la supervivencia de estos pacientes.
El efecto beneficioso de la albúmina probablemente está relacionado con su capacidad para prevenir el deterioro del volumen sanguíneo arterial efectivo y la subsiguiente activación de los sistemas vasoconstrictores que ocurre durante la infección.
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Autor:
Edwin Torres
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