Acciones del NO (Oxido Nítrico)

Artículo de revisión

2. Resumen
4. Metodología
5. Resultados
6. Discusión
7. Biosíntesis del óxido nítrico
8. Papel fisiológico del ON en el sistema cardiovascular
9. Papel del óxido nítrico en la función gastrointestinal
10. Papel del oxido nítrico en el sistema inmune
11. Usos del NO en procesos patológicos a nivel respiratorio
12. Implicaciones del ON en la fisiología neurológica
13. Otros usos
14. Referencias bibliográficas

RESUMEN

Introducción El NO es un compuesto muy importante para la fisiología de nuestro organismo debido a la gran cantidad de funciones que cumple. Es por esto que hemos decidido hacer una revisión de sus funciones para reunir y sintetizar esta interesante información.

Método: Se usó un método prospectivo de selección de estudios originales de investigación primaria y secundaria.

Resultados: Para la realización del presente trabajo se utilizaron 18 bibliografías diferentes, 3 de las cuales correspondían a libros, y del resto 8 eran artículos de fuente primaria.

De los artículos de fuente primaria, el 50% correspondían a estudios clínicos controlados.

La validez de todos los artículos estuvo sobre el 80%, lo que da una validez muy aceptable.

Conclusiones: Los resultados más importantes de esta revisión gira alrededor del papel vasodilatador que tiene el NO lo que ayudaría a encontrar una alternativa terapéutica a varias afecciones cardiovasculares como la hipertensión esencial, Eclamsia, insuficiencia cardiaca; además de los efectos que este uso puede tener sobre el aparato digestivo como protector de la mucosa gastrointestinal, o sobre el sistema respiratorio al disminuir la HPP, y finalmente sobre el sistema reproductor al actuar en la erección del pene.

También se le ha encontrado otras funciones, entre las que las mas importantes son el que tenga una función de neurotransmisor en el SN, además de un efecto todavía no bien definido sobre el sistema inmune, pero que al parecer se halla muy implicado con las funciones de dicho sistema.

INTRODUCCION

El óxido nítrico (NO) es un gas simple que se ha visto implicado en la producción de varios procesos fisiológicos a nivel de todo el organismo. En los primeros estudios realizados en 1980 por Furchgott y Zawadzki se le denominó Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF), en los mismos se demostró que existían un sinnúmero de acciones fisiológicas, bioquímicas y patológicas en las que actuaba directa e indirectamente6.

A partir de su descubrimiento se han ido realizando varios estudios para determinar los diversos efectos que tiene, los mismos que se han visto que pueden ser positivos o negativos; es esta la razón por la que en la actualidad se dispone de una gran cantidad de estudios, pero pese a toda la información que se ha obtenido, la gran cantidad de artículos que se han dirigido al estudio de este tópico dificultan el conocimiento completo de sus acciones, ya que no siempre se puede acceder a todos los estudios, o esto es muy largo de hacer.

Es por ello que hemos decidido hacer esta revisión, para reunir y sintetizar todos los principales conocimientos que del NO se han obtenido hasta la actualidad.

METODOLOGIA

Para realizar esta revisión hemos buscado los artículos que según nuestro chequeo de contenidos tuvieron la mejor validez interna y externa, y por ende la información más creíble de todos los artículos a los que pudimos acceder.

Los criterios de inclusión de los artículos de este estudio fueron principalmente que sean estudios originales, de información primaria o de revisiones anteriores; debieron haber sido publicados entre los años 1996 al año 2002 y estar escritos en los idiomas español o inglés.

Los criterios de exclusión fueron una fecha de publicación anterior al año 1996, o que su validez interna o externa fuese menor al 75% en los estudios de información primaria.

Para la búsqueda de los artículos no pudimos usar la estrategia que nos habíamos propuesto, lo que es un sesgo de este estudio, dado al difícil acceso a toda la información con mayor validez que se tiene. Sin embargo nuestra estrategia de búsqueda fue dirigida hacia encontrar artículos, en su mayoría originales, en revistas de categoría uno o dos, para evitar encontrar artículos de pobre validez.

La calidad de los artículos se evaluó investigando los contenidos de cada uno de ellos, en un primer momento se identificó los diseños que se utilizaron para la obtención de los datos presentados. Una vez identificado el diseño pasamos a evaluar la calidad de los artículos, para lo cual identificamos en un primer momento los elementos básicos de un buen artículo (resumen, introducción, método, resultados, discusión y bibliografía), además realizamos una lectura crítica de la información expuesta por estos estudios, y analizamos la utilización adecuada de las pruebas estadísticas.

Para sintetizar la información después de haber revisado todos los artículos juntamos la información más importante, que más validez tenía y que más se repetía en los diferentes estudios que escogimos.

RESULTADOS

Para el presente artículo se seleccionaron 18 bibliografías diferentes, de las cuales 15 correspondían a artículos originales y 3 a libros.

El rango de tiempo en el que esta bibliografía tenía que haber sido publicaba era desde el año 1996 al año 2002, siendo en su mayoría correspondientes al año 2000 tab. 1.

Tab.1 Distribución de los artículos según su año de publicación

De estas publicaciones el 53.3% correspondieron a publicaciones de fuente primaria, mientras que el 46.7% provino de fuentes de información secundaria.

Los artículos de fuente primaria usaron en su mayoría diseños de estudio de tipo experimental, con grupo control como se puede observar en la tabla 2.

Tab. 2 Diseños de estudio de los artículos de fuente primaria

Los artículos de fuente de información secundaria fueron en su totalidad revisiones de artículos no sistémicas.

La validez de los artículos revisados para el presente estudio fue en general buena, con un porcentaje de validez sobre el 80% tab. 3.

Tab. 3 Validez de los artículos usados para la revisión de NO

* AC= Aciertos

** DA= desaciertos

& El número de artículos van de acuerdo a la bibliografía

Los hallazgos más importantes de esta revisión han sido acerca de los efectos que tiene la acción vasodilatadora del NO no solo a nivel cardiovascular, sino también a nivel de otros sistemas del organismo; además de su papel como neurotransmisor en el sistema nervioso.

La importancia que tiene este tipo de información es muy grande debido a las implicaciones terapéuticas que puede tener el buen uso de las acciones del NO en algunas patologías, además de los efectos contraproducentes que resultaría de una mala aplicación de sus acciones en otras patologías.

Pero pese a la búsqueda de los mejores artículos posibles para la realización de este trabajo se debe tener en cuenta que no hemos podido acceder a toda la información acerca de este tópico, ni a los estudios más actuales del mismo, debido a que la disponibilidad de este tipo de artículos es muy limitada dado a los altos costos de los mismos, esto lo podríamos ubicar como un sesgo del presente trabajo.

Sin embargo cabe destacar que hemos tenido acceso a algunos artículos del New England Journal of Medicine, además de artículos de otras revistas con categoría 2, por lo que si bien la calidad de los artículos no es 100% buena tienen un porcentaje de validez muy aceptable, como ya se demostró en la tabla 3.

DISCUSION

USOS CLÍNICOS E IMPLICACIÓN DEL OXIDO NÍTRICO.

A partir de los primeros estudios del Oxido Nítrico (NO) realizados por Furchgott y Zawadzki (1980) quienes lo denominaron inicialmente como factor relajante derivado del endotelio (EDRF), se han demostrado un sinnúmero de acciones fisiológicas, bioquímicas y patológicas en las que interviene directa o indirectamente. En la actualidad esta demostrado el papel esencial del NO en la regulación de diversas funciones entre las que cuentan: participación en el sistema cardiovascular, nervioso, muscular e inmune. Este hecho ha abierto grandes expectativas para el tratamiento de diversas enfermedades cuya etiología esta o no relacionada con el NO.

BIOSINTESIS DEL OXIDO NITRICO

El oxido nítrico es un gas simple que se libera por la conversión de L-Arginina en L-citrulina. También se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin mononúcleotido, flavin adenina dinucleótido, tetrahidrobiopterina y NADPH.

La enzima que cataliza esta reacción es la oxido nítrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de oxido nítrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS).

Las dos primeras son calcio/calmodulina dependientes, se encuentran en el citosol, y solo producen cantidades importantes de NO al ser activadas por una elevación del calcio intracelular.

La última (iNOS) es también denominada inducible o tipo macrófago, es inducida por la liberación endógena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son citotóxicas y citostáticas para las células blanco1,2. Se produce en macrófagos, PMNs, músculo liso y endotelio vascular.

La NOS puede ser inhibida por derivados estructurales de dicho aminoácido: N-mono-metil-L-arginina (LNMMA), la N-nitro-L-arginina (LNAME), y por otras sustancias 6.

En presencia de la calmodulina los electrones donados por el NADPH son transportados por el FAD y por el FMN hacia el grupo hemo. La L-arginina se convierte en N-hidroxialanina y luego en NO y L-citrulina18.

El óxido nítrico por ser un radical libre se une al oxígeno, dando dos productos principales que son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3)6 Fig1

El oxido nítrico puede difundir hacia las células subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador de sus efectos fisiológicos. 6.

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Fig 1. BIOSINTESIS DEL NO

La liberación del óxido nítrico se produce de manera pulsátil, por el roce de la sangre sobre la capa endotelial del vaso y esta liberación aumenta conforme se eleva el gasto cardiaco 6, 1. Además es muy inestable por su reacción con la oxihemoglobina y el superóxido, por lo que su vida media es muy corta (6 seg.) 16 Fig. 2

PAPEL FISIOLÓGICO DEL ON EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR.

En el sistema cardiovascular el oxido nítrico producido por el endotelio es el responsable de la respuesta vasolidatadora esencial para la regulación de la presión arterial, inhibe la agregación plaquetaria, disminuye los efectos dañinos de la ateroesclerosis, protege contra la hipoxia pulmonar y controla la circulación colateral, participa en la fisiología de la erección del pene. 12

Debido a la participación del NO en estas funciones, se han realizado varias investigaciones en las que se ha comprobado su participación en diferentes procesos patológicos tales como:

• Hipertensión arterial esencial (incluida la producida durante el embarazo)
• Ateroesclerosis
• Insuficiencia cardíaca congestiva

HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL.

Esta comprobado que en los pacientes que sufren de hipertensión arterial esencial la producción corporal total de NO esta disminuida. El NO es producido normalmente por las células del endotelio vascular. Y es "importante recordar que en condiciones fisiológicas el estímulo más importante para su liberación lo constituye el efecto de cizalla sobre las células endoteliales debido a un incremento en el flujo de sangre" 9.

 La liberación de NO también se produce por la acción de algunas sustancias como angiotensina II, acetilcolina, bradikinina, ADP, histamina, 5 hidroxitriptamina y serotonina, nitrovasodilatadores, nitroglicerina y nitratos además la hipoxia, la noradrenalina, los ácidos graos insaturados y la PGI. 9, 10

Mientras que otras sustancias producen la inhibición de su síntesis como: Hb, el azul de metileno, AINES, glucocorticoides y la N – monometil-L-arginina, los radicales libres del O y peróxidos lipoides. 2

El NO al liberarse de las células endoteliales actúa a nivel de la fibra muscular cardiaca, sobre el receptor de GMPc produciendo un aumento del GMPc, a su vez inhibiendo la entrada de Ca extracelular e impidiendo la liberación de Ca intracelular, por lo que inhibe la contracción tanto de la fibra muscular cardiaca como la del endotelio favoreciendo así la vasodilatación. Fig. 3.

 Luego de conocer la acción fisiológica del NO en el sistema cardiocirculatorio se comprenderá el papel inminente del este en la patogenie de la Hipertensión Arterial Esencial, como la menciona "Cockroft quien sugirió que la producción basal más que la estimulación del NO es anormal en la HTA esencial"9, lo que produciría un defecto en la vasodilatación más que en la vasoconstricción efecto que produciría la HTA esencial.

Además con la disminución del NO se aumenta la adhesión y agregación plaquetaria, la quimiotaxis de monocitos y su adhesión endotelial, y aumenta la proliferación de las células musculares lisas, lo que favorece la aparición de la HTA esencial además de hipertrofia vascular y enfermedad vascular oclusiva.

NO tiene efectos importantes sobre la presión arterial incluyendo regulación central simpática del flujo y la regulación renal de Na 9. La disminución del NO produce una mayor reabsorción de Na lo que produce un aumento del flujo sanguíneo y por ende favorecería la aparición de la HTA esencial.

HIPERTENSION INDUCIDA EN EL EMBARAZO (HIE).

La hipertensión en el embarazo también llamada Preeclamsia-Eclamsia es una patología caracterizada por PA alta (≥ 140/90), edema, proteinuria (≥ 300mg/lts. en 24 h) y convulsiones en casos más graves a partir de la segunda semana de gestación.

Constituye una de las principales causas de morbimortalidad materno/perinatal.

Aunque su etiología es incierta, se involucran a varios mecanismos como posibles efectores de la enfermedad, entre ellos: 2

• Un componente genético (asociado a un genotipo materno recesivo, o paterno).
• Un factor inmunológico, debida a la inadecuada respuesta inmunológica de la madre a los antígenos placentarios.
• Un factor parasitario, Hydatoxilualba.
• Un factor placentario, por falta de invasión normal del trofoblasto en las semanas 10-20.

La mortalidad producida por esta enfermedad es consecuencia de la CID, hemorragias a nivel cerebral, edema pulmonar e insuficiencia renal materna; así como retardo del crecimiento, prematuridad, y bajo peso al nacer del producto.

Durante el embarazo normal se elevan los niveles de NO materno, sin embargo, en las mujeres preeclámticas se observa el efecto contrario; por ello se han orientado investigaciones para determinar la implicación del NO en esta patología.

El papel del NO en el embarazo consiste en mantener la homeostasis del volumen sanguíneo circulante, modular las respuestas inmunitarias y regular la función plaquetaria.

En la HIE la disminución del GMPc se debe a la disminución de la producción de NO en las células endoteliales, las mismas que expresan además nuevas funciones como sintetizar endotelinas, factores procoagulantes y sustancias mitogénicas. Sin embargo, este no es el único mecanismo por el cual se producen los efectos y las manifestaciones clínicas de la preeclamsia, ya que las plaquetas tienen un rol aún más importante.

La primera alteración producida por la preeclamsia es la marcada trombocitopenia, y esta disminución afecta tanto a la madre como a su producto, debido a que se produce un consumo plaquetario exagerado (activación plaquetaria), con la consecuente liberación de los productos que estos contienen como: nucleótidos de adenina, 5-HTA, y B-tromboglobulina, que por sus efectos trombogénicos y proagregantes conducen a la aparición de una Coagulación intravascular diseminada (CID) que es la principal causa de muerte en esta patología.

A más de la disminución del número de plaquetas, su vida media en mujeres preeclámticas es mucho menor en comparación con la de las mujeres embarazadas normotensas.

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Además se ha demostrado un incremento en la concentración intraplaquetaria de calcio durante la preeclamsia, lo cual incrementa la capacidad de las plaquetas para agregarse espontáneamente2.

 Estos factores sumado al hecho de que en la HIE hay disminución de la síntesis sistémica de PGI2 e incremento en la síntesis sistémica de TXA2, constituyen pruebas contundentes de que la deficiencia de NO en mujeres preeclámticas conlleva a una vasoconstricción prolongada y a la agregación plaquetaria.

ATEROESCLEROSIS.

La ateroesclerosis representa un ejemplo claro de la disminución de la producción del NO. Se ha confirmado In Vitro que esta molécula tiene la capacidad de inhibir algunos eventos involucrados en el desarrollo de la placa ateroesclerótica como: 14

• Disminuye la adhesión de monocitos y neutrófilos al endotelio.
• Disminuye la interacción de las plaquetas con la pared de los vasos sanguíneos.
• Disminuye la permeabilidad endotelial y el tono vascular.

A través de estos mecanismos el No restringe el ingreso de lipoproteínas al vaso sanguíneo. En animales de laboratorio la inhibición de la actividad de NOS tipo 3y los bajos niveles de NO resultantes, favorecen el rápido desarrollo de ateroesclerosis. 14 esta condición parece estar asociada con la concentración de lipoproteínas de baja densidad.

Disminuye la adhesión y agregación plaquetaria, por la vasodilatación que produce. Fig. 4.

Como sabemos el NO es producido en las células endoteliales, esta producción puede ser inducida por lesión endotelial como un mecanismo de defensa del organismo, puesto que cuando el endotelio se encuentra intacto este evita que las plaquetas se pongan en contacto con el tejido subendotelial que es altamente trombogénico17. Fig. 5.

INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA.

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 La falla cardiaca crónica esta caracterizada por el desarrollo de la disfunción endotelial que compromete en especial, las arterias periféricas y se traduce por la incapacidad del vaso para dilatarse en respuesta al incremento del flujo sanguíneo.

Aunque el mecanismo exacto por el cual ocurre este fenómeno no se conoce han sido postuladas tres hipótesis: 14

• Reducción en la disponibilidad del sustrato para NOS.
• Disminución en la síntesis de NO.
• In activación extracelular de NO por el anión superóxido.

En pacientes con falla cardiaca crónica se ha demostrado un incremento en la producción de radicales libres de oxigeno en particular anión superóxido. De esta manera la producción de especies reactivas de oxigeno conducirían a una inactivación de NO.

La liberación de NO facilita la relajación miocárdica proveyendo un mecanismo autoregulatorio para la relajación dependiente de la carga. 1

Muller Strahl y colaboradores demostraron que concentraciones fisiológicas de NO en la circulación coronaria estaban relacionadas con un significativo mejoramiento de la función contráctil; mientras que concentraciones mayores se asociaban a un descenso de la contractilidad, 1 es decir, a dosis bajas el NO produce un efecto ionotrópico positivo, y a dosis altas tiene un efecto ionotrópico negativo.

El mecanismo por el cual actúa el NO (altas dosis) y sus análogos como el SNAP es a través de la guanilato ciclasa con el consecuente aumento del GMPc intracelular, lo cual produce una disminución en la respuesta al calcio de las proteínas contráctiles.1

El mecanismo más probable para explicar esta respuesta disminuida es la fosforilación de la troponina 1 (Tn1), mediada por PKG, reduciendo la afinidad de la troponina por el calcio.

En cambio, el aumento de la contractilidad miocárdica producida por bajas dosis de NO o SNAP se debe a un aumento del calcio intracelular, por activación de la adenilato ciclasa, con el consecuente aumento del AMPc, la activación de PKA, y la inhibición de GMPc por inactivación de la PDE tipo III 1.

Estas observaciones, ponen de manifiesto la utilidad clínica del NO en la insuficiencia cardiaca congestiva, en la cual las dosis bajas producirían el efecto deseado.

PAPEL DEL OXIDO NITRICO EN LA FUNCION GASTROINTESTINAL.

El NO incrementa el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio en la microcirculación gástrica. 10 Por lo cual es un factor muy importante para la protección de la mucosa gástrica e incide siendo uno de los factores que disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinal alto.

En la actualidad hay un gran porcentaje de personas que sufren de algunas patologías gastrointestinales tales como: úlcera gástrica y péptica, EAP, ulcera perforada. Por esta razón se busca nuevos y mejores formas de tratamiento que disminuyen el daño de la mucosa gástrica.

Entre los medicamentos más usados para este tipo de enfermedades encontramos a los AINES, pero a pesar de que en la actualidad existen medicamentos más selectivos como los COX -2 selectivos, este grupo de fármacos aún mantiene un gran índice de daño de la mucosa gástrica.

En nuevas formas de tratamiento se observa que los medicamentos que producen una liberación de ON, disminuyen el daño de la mucosa gástrica y el riesgo de sangrado digestivo alto, como se pudo observar en un estudio prospectivo de caso control que incluía a 2231 personas, de las cuales 1122 sufrían de alguna patología gastrointestinal y habían tenido un episodio de sangrado digestivo alto antes de las 24 horas de haber sido admitidas en el hospital las otras 1109 personas fueron hospitalizadas por otras razones. En el estudio se tomaron en cuenta otros factores de riesgo clínico, como los pacientes fumadores, alcohólicos, que habían tenido hepatitis o sufrían de cirrosis. Se busco en el estudio saber cual tratamiento era el mejor para reducir el sangrado digestivo alto en este tipo de pacientes se comparo el uso de AINES, Nitrovasodilatadores, Inhibidores de la bomba de protones, Inhibidores de los receptores H2 de histamina. Los resultados se pueden observar en la tabla 1.

Se concluyo que los medicamentos que producían una liberación del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la mucosa gástrica versus los medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y daño de la mucosa gástrica. 10

Entre estos medicamentos tenemos: 10

• Nitrovasodilatadores.
• Nitroglicerina.
• Nitratos.
• Inhibidores de la bomba de protones.
• Inhibidores de los receptores H2 de histamina.

PAPEL DEL OXIDO NOTRICO EN EL SISTEME INMUNE.

En el sistema inmune su acción es inespecífica hacia las células tumorales o hacia microorganismos, pero también se le ha asociado.

A injertos, así como en la inhibición de la oxidación de lípidos por las vías de la lipo y ciclooxigenasa.

En los macrófagos tisulares residentes se producen pequeñas cantidades de NO en cambio en los macrófagos activados en la respuesta inmune en vivo o expuestos a la acción de citocinas, in Vitro aumenta la producción del NO.

La destrucción de un parásito se lleva a cabo por la producción del NO y productos inorgánicos derivados de el a partir de la L-arginina.

TNF-alfa juega un papal integral en la respuesta contra infecciones intracelulares producidas por microorganismos extracelulares como el hongo Cryptococus neoformas o el parásito Schistosoma masoni ya que estimula la producción de NO.

El efecto sinérgico de INF-gama, e TNF-alfa inducen la capacidad citotóxica del macrófago contra tumores y microorganismos al inducir la expresión de NOSi.

Las citocinas relacionadas con los linfocitos TH1 como IL-2 e INF-gama, estimulan a los macrófagos para la producción de grandes cantidades de NO, por otro lado las citocinas producidas por los linfocitos TH2 como IL-4 e IL-10 regulan negativamente la producción de NO, también lo hace el TGF-beta, y el PDFG.

Además existen mecanismos de neutralización del NO como la producción de moléculas antioxidantes entre las cuales están la glutation oxidas, la glutation peroxidasa, la catalasa, la superóxido dismutasa, tioredoxin. 12

Una de las acciones más importantes está dentro de la ovulación donde actuaría la IL-1.

A la IL-1 se le han atribuido diversos procesos en la ovulación como: producción de progesterona produce prostaglandinas, activador de plasminógeno, glucosamino-glicanos, y el aumento preovulatorio de la permeabilidad vascular.

El principal efecto de la IL-1 es el NO. Otro de los posibles efectos biológicos de la IL-1 es inducir la síntesis de NO, al estimular a la enzima que lo sintetiza.

El ovario cuenta con dos isoformas de NOs la constitutiva y la inducida, que produce citocinas. La NOs se localiza en la granulosa.

Las funciones del NO en el ovario son muy variadas y van desde la relajación de los vasos y el volumen sanguíneo circulante hasta la exudación del plasma que acompaña a la ruptura del folículo. 15

USOS DEL NO EN PROCESOS PATOLÓGICOS A NIVEL RESPIRATORIO

Una disminución en la liberación del NO puede determinar un mecanismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH). Cuando se presenta este cuadro, la sangre es dirigida en el pulmón a las zonas mejor ventiladas, para optimizar la oxigenación de la sangre durante su paso a través de la circulación pulmonar.

Se han realizado varios estudios en búsqueda de los efectos beneficiosos del NO para el tratamiento de procesos patológicos a nivel respiratorio. .

Los estudios han utilizado NO inhalatorio a dosis bajas, el mismo que se aplicó tanto en niños como en adultos. Todos los estudios recogidos para esta revisión han tenido resultados favorables en los tratamientos utilizados.

Es así como en el estudio realizado por Reese H. Clark y cols., se usó NO en neonatos de 34 semanas de gestación que presentaban hipertensión pulmonar y falla respiratoria hipoxémica, en los que se obtuvo como resultado una disminución del uso de la membrana respiratoria extracorpórea y reducción de las necesidades de oxígeno suplementario, sin embargo, estos resultados no se observaron en los neonatos con hernia diafragmática congénita. Además este estudio demostró que el NO se asocia a una disminución en la ocurrencia de enfermedades crónicas del pulmón 5.

En el estudio realizado por Jesé D. Roberts y cols. se usó NO inhalatorio en neonatos con hipertensión pulmonar persistente e hipoxemia severa .

La hipoxemia causada por hipertensión pulmonar en neonatos requiere de tratamiento inmediato para prevenir mayores complicaciones; los tratamientos utilizados para este tipo de problemas suelen ser muy invasivos y suelen ser una causa importante de muerte en esta población.

En este estudio se demostró los beneficios del NO al producir una elevación rápida de la oxigenación tisular a nivel de todo el organismo sin producir hipotensión sistémica.

Además se demostró que el uso prolongado de NO redujo la necesidad de tratamientos más invasivos y el riesgo de muerte por esta causa.

Sin embargo, el uso de óxido nítrico se halla restringido, ya que no se obtienen resultados favorables en todo tipo de pacientes. En el grupo de pacientes que no obtienen una mejoría notable con el uso de NO están los que tienen inflamación de vías aéreas, ya sea por neumonía o por aspiración de meconio, edema de vías aéreas y atelectasia 13 .

Pero el NO no solo tiene utilidad en tratamiento de problemas respiratorios en neonatos, sino que también ayuda al tratamiento de este tipo de complicaciones en adultos; así lo demuestran Urs Scherrer y cols. que realizaron sus observaciones en montañistas con predisposición a presentar edema pulmonar por la altura, y otros sin esta predisposición, de estos grupos a algunos se les administró NO y a otros no se les administró esto. Fig. 6

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 El edema pulmonar por la altura es una condición en la que el paciente presenta una marcada vasoconstricción pulmonar. Una reducción de la presión capilar en las áreas de perfusión puede reducir la formación del edema. La administración de NO inhalatorio se atenúa la vasoconstricción producida por la hipoxia.

El estudio demostró que el uso de NO por vía inhalatoria tiene un efecto benéfico en los sujetos con predisposición a presentar edema pulmonar por la altura,

Este efecto benéfico está dado básicamente por el aumento de la oxigenación arterial, lo que se da gracias a una acción favorable en la distribución del flujo sanguíneo en los pulmones ..

El efecto del NO es beneficioso para este tipo de pacientes ya que esta sustancia no altera la presión arterial sistémica cuando se la administra por vía inhalatoria, lo que sugiere que dilata los vasos sanguíneos pulmonares selectivamente 7.

Después de revisar estos artículos hemos obtenido como conclusión que el óxido nítrico es un gas que, administrado por vía inhalatoria, tiene importancia clínica por su efecto vasodilatador pulmonar selectivo.

La inhalación del NO produce una abolición de la VPH y por lo tanto existe una evidencia de que el NO es un regulador de la circulación pulmonar.

IMPLICACIONES DEL ON EN LA FISIOLOGÍA NEUROLÓGICA.

A nivel del sistema nervioso central, el NO participa como neurotransmisor. Se encuentra principalmente en las células del encéfalo, que son responsables d la memoria y del comportamiento a largo plazo. 16

Esto podría ayudar a explicar el comportamiento y las funciones némicas que hasta ahora se desconocían.

A nivel del SNC el NO no se encuentra preformado, ni se almacena en las vesículas presinápticas, sino que se sintetiza en cuestión de segundos. Además difunde rápidamente a las neuronas postsinápticas adyacentes y en otras próximas, lo que lo diferencia de los otros neurotransmisores del SNC. 16

Como se sabe, uno de los mecanismos de inhibición del NO son los radicales libres del oxígeno, los cuales según múltiples estudios, están inmersos en muchas patologías neurales: la enfermedad de Alzheimer, en la enfermedad de Parkinson, Esquizofrenia, ataques cerebrales, pérdida neuronal durante la isquemia cerebral y otros trastornos del sistema nervioso.

Pero el organismo también tiene mecanismos compensatorios frente al estrés oxidativo mediante los incrementos de los niveles de glutatión y vitamina E. 11

El mecanismo por el cual el NO se vuelve nocivo para el hombre, es el siguiente: hay cuatro radicales: el anión superóxido, hidroxilo, peroxilo y el óxido nítrico. Todas estas moléculas son muy reactivas y pueden causar daño celular, especialmente de los ácidos grasos insaturados de las membranas celulares.

El mecanismo por el cual los radicales libres incluido el NO se vuelven nocivos, se explica en la siguiente figura: Fig. 7

Figura 7 Reacción de Penton.

De todas estas sustancias, el radical hidroxilo es el más nocivo, ya que puede producir el daño celular en fracción de segundos porque puede producir peroxidación lipídica de la membrana (PLM).

El NO al interactuar con el anión superóxido forma el peroxinitrito, capaz de producir daño directo a las proteínas y al ADN e incluso inducir la PLM.

La PLM ataca a la doble unión de los ácidos grasos insaturados de los fosfolípidos de las membranas celulares, mitocondriales y de los retículos endoplásmicos, modificando la activación de los canales iónicos y liberación de los neurotransmisores, remueve el calcio extracelular, lo que activa los receptores de glutamato, lo que puede producir el daño celular. Esto se puede inhibir por antagonistas del receptor N-metil de aspartato (NMDA).

Este proceso se observa en enfermedades crónicas como el Alzheimer y el Parkinson, y es como un mecanismo de circuito, que se explica en el gráfico siguiente: Fig. 8

Además los metabolitos reactivos del oxígeno pueden afectar la unión de los ligandos a receptores como los alfa y beta adrenérgicos, los colinérgicos, muscarínicos, histaminérgicos y serotoninérgicos. 7

Los antioxidantes actúan suprimiendo la PLM. Encontramos tres tipos de éstos:

En las enfermedades como el Parkinson, disminuye los receptores de dopamina, lo cual aumenta la formación de peróxido de hidrógeno y de radical hidroxilo.

El daño selectivo se incrementa con la edad, lo que sugiere la implicación del NO en la enfermedad de Alzheimer. 11

OTROS USOS:

Uno de los sistemas que también se halla influenciado por las acciones del NO es el sistema gonadal, en el cual, su papel parece ser esencial.

El NO interviene en la función gonadal ya que junto con las betaendorfinas, constituyen las moléculas químicas a través de las cuales los estrógenos actúan sobre sus órganos blanco.

Las múltiples funciones ejercidas por los estrógenos utilizando como mediador al NO son: 4

• Interacción entre las gónadas y el cerebro
• Estimulación de la sinaptogenésis
• Engrosan las terminales dendríticas de las neuronas del hipocampo (un importante centro de la memoria)
• Actúan sobre el sistema colinérgico
• Aumentan la síntesis de acetil colina transferasa
• Incrementan la actividad de la tirosina-hidroxilasa

Las betaendorfinas, que son neurotransmisores, neurohormonas y neuromoduladores, intervienen en la fertilidad, en la regulación de la temperatura corporal y en mecanismos hipotalámicos como las funciones cardiorrespiratorias. 4

Las evidencias que existen acerca de estos efectos, están en relación con estudios realizados en mujeres posmenopáusicas sometidas a Terapia de reemplazo hormonal (TRH), en la cual, existen alteraciones en los niveles plasmáticos de ambas moléculas.

La TRH aumenta la actividad opioide hipotalámica, la misma que se encuentra disminuida durante la menopausia.

La disminución de las betaendorfinas después de la menopausia constituye el mecanismo por el que se producen los acaloramientos y los cambios del humor y nociceptivos en las mujeres posmenopáusicas.

La TRH revierte estos efectos incrementando los niveles plasmáticos de estas sustancias (NO y betaendorfinas) y revirtiendo sus síntomas, como el humor depresivo.

Al aumentar los niveles plasmáticos de NO durante la estimulación con TRH, se incrementa la función sináptica a nivel central a través de la estimulación e intervención de la microglia, manteniendo un mecanismo de transferencia retrógrada; con ello mejora al igual que las betaendorfinas las funciones neurológicas que se encuentran alteradas.

Del mismo modo en que la TRH ejerce una influencia importante en el mejoramiento de los síntomas producidos por la deficiencia de estrógenos durante la menopausia, sus efectos sobre la presión intraocular, ya han sido establecidos, en la cual produce efectos beneficiosos. 4

También es interesante observar el papel protector que tienen los estrógenos frente al infarto agudo de miocardio en mujeres que tienen sus ciclos menstruales normales hasta antes de la menopausia. La menor incidencia de infartos en estas mujeres llevó a pensar que los estrógenos cumplían algún papel como agentes protectores, esta hipótesis se confirmó en el estudio realizado por Marta Sitges y cols.

La importancia de este estudio no radicó solamente en demostrar el papel del estradiol en la protección contra el infarto, sino que tuvo como objetivo más importante el demostrar que esta protección se la realizaba a través del NO. Este objetivo fue demostrado y se llegó a la conclusión de que el estradiol tiene un efecto vasodilatador sobre las arterias que actúa por medio del NO principalmente, y en una menor proporción por una acción del estradiol directamente sobre los vasos 8.

La presión intraocular aumenta durante la fase premenstrual y disminuye durante la ovulación y el embarazo normal, aumentando al mismo tiempo el drenaje del humor acuoso por el incremento de los niveles de progesterona. 3

Considerando este hallazgo, es posible la adición de progesterona a la estrogenoterapia para disminuir aún más la presión intraocular.

El papel del NO en el tratamiento de esta patología, consiste en el efecto relajante que ejerce en las células del retículo trabecular (similares a las células del músculo liso) y por su influencia en el tono vascular local de las venas oftálmicas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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De los trabajos revisados para realizar el presente estudio obtuvimos información muy valiosa acerca de los efectos del NO sobre el organismo.

La mayoría de revisiones que usamos para obtener alguna información general se centraban en el papel del NO como vasodilatador, pero visto únicamente en un contexto del efecto cardiovascular de esta acción. Sin embargo, la información que obtuvimos en los trabajos de fuente primaria nos ayudó a comprender varios de los efectos que tiene la acción vasodilatadora del NO a nivel de otros sistemas del organismo, especialmente en el sistema respiratorio, información a la que no se le había prestado mucha antención

Chango D., Chávez R., Chiluisa P., Chuquián D., Dueñas A.

Andres Chavez