Miastenia grave

Introducción

Neurotransmisor:

Anatomía: Neuronas motoras en la médula espinal y unión neuromuscular

Aspectos clínicos: Miastenia grave (anticuerpos frente al receptor de la Ach)

La miastenia grave (MG) es un trastorno neuromuscular caracterizado por debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos. El defecto subyacente es un decremento del número de receptores de acetilcolina (acetylcholine receptors, AChR) en las uniones neuromusculares debido a un proceso autoinmunitario mediado por anticuerpos. El tratamiento actualmente disponible para la MG es muy eficaz, aunque todavía no se logra una curación específica.

Fisiopatología

En la unión neuromuscular (fig. 366-1), la acetilcolina (acetylcholine, ACh) se sintetiza en las terminaciones nerviosas motoras y se almacena en vesículas (llamadas "cuantos" de ACh). Cuando un potencial de acción recorre un nervio motor y alcanza la terminación nerviosa, se libera la ACh de 150 a 200 vesículas y se combina con AChR presentes con una densidad elevada en las crestas de los pliegues postsinápticos. La estructura de la ACh ha sido identificada por completo; está constituida por cinco subunidades (2 , 1 , 1 y 1 o ) dispuestas alrededor de un poro central. Cuando la ACh se combina con los sitios de unión en el AChR se abre el canal en el receptor, lo que permite la entrada rápida de cationes, principalmente sodio, que a su vez hace que se despolarice la región de la placa terminal de la fibra muscular. Cuando la despolarización tiene una intensidad suficiente, inicia un potencial de acción que se propaga a lo largo de la fibra muscular, desencadenando la contracción muscular. Este proceso

finaliza rápidamente por la hidrólisis de la ACh por acción de la acetilcolinesterasa (AChE), presente en los pliegues sinápticos, y por la difusión de la ACh lejos del receptor.

Esquemas de la unión neuromuscular normal (A) y en la miastenia grave (B). V, vesículas; M, mitocondrias; AchE, acetilcolinesterasa. Véase en el texto la descripción de la transmisión neuromuscular normal. En la MG, la unión neuromuscular muestra decremento del número de AChR (zona punteada), pliegues postsinápticos aplanados y simplificados, y ensanchamiento del espacio sináptico muscular postsináptica. Además, los pliegues postsinápticos están aplanados o "simplificados". Estas alteraciones disminuyen la eficacia de la transmisión neuromuscular. Por tanto, aunque la ACh se libera normalmente, genera potenciales de placa terminal de poca intensidad que pueden no ser capaces de provocar potenciales de acción muscular. El fracaso de la transmisión en muchas uniones neuromusculares produce debilidad de la contracción muscular. La cantidad de ACh liberada por cada impulso normalmente disminuye tras la actividad repetida (lo que se denomina agotamiento presináptico). En el paciente miasténico, el decremento de la eficacia de la transmisión neuromuscular junto con el agotamiento normal produce la activación de un número cada vez menor de fibras musculares por impulsos nerviosos sucesivos y, por tanto, un aumento de la debilidad o fatiga miasténica. Este mecanismo también explica la respuesta decreciente a la estimulación nerviosa repetitiva que se observa en las pruebas electrodiagnósticas. Las alteraciones neuromusculares en la MG son secundarias a una respuesta autoinmunitaria mediada por anticuerpos específicos anti-AChR. Los anticuerpos anti-AChR disminuyen el número de AChR en las uniones neuromusculares por tres mecanismos diferentes: 1) degradación acelerada de los AChR debida a un mecanismo en el que intervienen la formación de enlaces cruzados y la endocitosis rápida de los receptores; 2) bloqueo del sitio activo del AChR, es decir, el sitio al que normalmente se fija la ACh, y 3) lesión de la membrana muscular postsináptica por los anticuerpos en colaboración con el complemento. Los anticuerpos patógenos son IgG dependientes de linfocitos T. Por tanto, en esta enfermedad mediada por anticuerpos son eficaces las estrategias inmunoterapéuticas dirigidas contra las células T. No se conoce en detalle la forma en que comienza y se perpetúa la respuesta inmunitaria en la MG. Sin embargo, en este fenómeno al parecer interviene el timo. Dicha glándula es anormal en alrededor de 75% de individuos con miastenia grave; en alrededor de 65% de tales casos el timo es "hiperplásico" y posee centros germinativos activos detectados por técnicas histológicas, aunque el timo hiperplásico no necesariamente aumenta de volumen. Un 10% adicional de pacientes tiene tumores tímicos (timomas). Células similares a miocitos dentro del timo (células mioides), que poseen receptores de acetilcolina en su superficie, pueden actuar como productoras de autoantígeno y desencadenar una reacción autoinmunitaria dentro del propio timo.

Desarrollo:

Manifestaciones clínicas

La miastenia grave no es infrecuente y tiene una prevalencia de al menos una por cada 7 500 personas. Afecta a personas de cualquier grupo de edad, aunque se observan picos de incidencia en mujeres en el tercer y cuarto decenios de la vida, y en varones en el sexto y séptimo decenios. En conjunto, las mujeres son afectadas con mayor frecuencia que los varones, en una proporción de aproximadamente 3:2. Las alteraciones clínicas características de la MG son debilidad y fatigabilidad musculares. La debilidad aumenta durante la actividad repetida (fatiga), y puede mejorar tras el reposo o el sueño. La evolución de la MG es a menudo variable. Se pueden producir exacerbaciones y remisiones, sobre todo durante los primeros años tras el inicio de la enfermedad. Las remisiones rara vez son completas o permanentes. Las infecciones o los trastornos generalizados no asociados a menudo producen aumento de la debilidad miasténica, y pueden desencadenar "crisis" (véase más adelante en este capítulo). La distribución de la debilidad muscular a menudo presenta un patrón característico. Los músculos craneales, en especial los de los labios y los extraoculares, suelen ser los primeros afectados, y a menudo los síntomas iniciales son diplopía y ptosis. La debilidad facial provoca la expresión propia de un "gruñido" cuando el paciente intenta sonreír. La debilidad en la masticación es más evidente tras un esfuerzo prolongado, como después de masticar carne. La voz puede tener un timbre nasal producido por la debilidad del paladar, o una calidad disártica "pastosa" secundaria a la debilidad de la lengua. Es posible la dificultad para la deglución secundaria o debilidad del paladar, la lengua o la faringe, lo que produce regurgitación nasal o aspiración de líquidos o alimentos sólidos. En alrededor de 85% de los pacientes la debilidad se generaliza y afecta también la musculatura de los miembros. En la MG, la debilidad en los miembros suele ser proximal y puede ser asimétrica. A pesar de la debilidad muscular, los reflejos tendinosos profundos están conservados. Cuando la debilidad de la musculatura de la respiración o de la deglución alcanza un grado suficiente para que sea necesaria la ventilación asistida, se dice que el paciente sufre una crisis.

Diagnóstico y evaluación

El diagnóstico se sospecha por la presencia de debilidad y fatigabilidad de distribución típica descrita antes, sin pérdida de reflejos ni alteración de la sensibilidad ni de otras funciones neurológicas. El diagnóstico de sospecha siempre debe confirmarse para establecer un diagnóstico definitivo antes de iniciar el tratamiento; esto es esencial debido a que: 1) existen otros trastornos susceptibles de tratamiento que pueden simular una MG, y 2) el tratamiento de la MG puede implicar cirugía y la utilización prolongada de fármacos con efectos adversos.

Diagnóstico de miastenia grave (MG)

• Anamnesis

Diplopía, ptosis, debilidad

Debilidad en la distribución característica

Fluctuación y fatiga: empeora con la actividad repetitiva y mejora con el reposo

Efectos de tratamientos previos

• Exploración física

Ptosis, diplopía

Examen de la potencia motora; cuantificación de la potencia muscular

Tiempo de abducción del brazo extendido hacia delante (5 min)

Capacidad vital

Ausencia de otros signos neurológicos

• Métodos de laboratorio

Radioinmunoensayo para detectar anticuerpos contra AChR: positividad de alrededor de 85% en MG generalizada; 50% en MG ocular; diagnóstico definitivo si existe positividad; el resultado negativo no descarta miastenia grave; alrededor de 40% de los individuos sin anticuerpos contra AChR y con MG generalizada tienen anticuerpos contra MuSK Cloruro de edrofonio (Tensilon), 2 mg + 8 mg IV; diagnóstico muy probable si inequívocamente es positiva la prueba

Estimulación nerviosa repetitiva; decremento mayor de 15% en 3 Hz; altamente probable

Electromiografía de una fibra: bloqueo y oscilación con número normal de las fibras; dato confirmatorio pero inespecífico. En el caso de MG ocular craneal: por medio de CT o MRI descartar lesiones intracraneales

Nota: AChR, receptor de acetilcolina; CT, tomografía computadorizada; MRI, resonancia magnética; MuSK, tirosincinasa mioespecífica.

Prueba de anticolinesterasa

Los fármacos que inhiben la enzima AChE permiten que la ACh interactúe de manera repetida con un número limitado de AChR, induciendo un incremento de la fuerza en los músculos miasténicos. Se suele utilizar el edrofonio debido a que su acción se inicia rápidamente (30 s) y dura poco tiempo (unos 5 min). Debe seleccionarse un criterio de valoración objetivo para evaluar el efecto del edrofonio. El médico debe centrarse en uno o más grupos musculares que presenten debilidad inequívoca y determinar de manera objetiva su fuerza. Por ejemplo, la debilidad de los músculos extraoculares, la alteración del habla o el tiempo que el paciente puede mantener los brazos en abducción hacia delante son medidas útiles. Se administra una dosis inicial de 2 mg de edrofonio por vía intravenosa. Si se produce una mejoría definitiva, la prueba se considera positiva y se da por finalizada. Cuando no hay modificaciones, se administran 8 mg adicionales por vía intravenosa.

Esta dosis se debe dividir en dos debido a que en algunos pacientes el edrofonio produce efectos adversos desagradables como náuseas, diarrea, salivación, fasciculaciones y, rara vez, síncope o bradicardia. Se debe tener atropina (0.6 mg) a la mano para su administración intravenosa en caso de que estos síntomas lleguen a ser problemáticos.

En algunos pacientes que presentan otros trastornos neurológicos (como esclerosis lateral amiotrófica) y en los enfermos que reaccionan al placebo se pueden obtener resultados falsamente positivos. También son posibles resultados falsamente negativos o ambiguos. En algunos casos conviene utilizar un fármaco de acción más prolongada, como la neostigmina (15 mg por vía oral), ya que de esta forma se dispone de más tiempo para realizar una evaluación detallada de la fuerza muscular. En casi la totalidad de los casos es preferible realizar nuevas pruebas antes de establecer definitivamente el diagnóstico de miastenia grave.

Estudio electrodiagnóstico

La estimulación nerviosa repetitiva con frecuencia proporciona datos diagnósticos de MG. Se debe interrumpir la administración de fármacos anticolinesterásicos 6 a 24 h antes de la prueba. Es mejor estudiar los músculos debilitados o los grupos musculares proximales. Se aplican descargas eléctricas con una frecuencia de 2 o 3/s en los nervios adecuados y se registran los potenciales de acción en los músculos. En las personas normales, la amplitud de los potenciales de acción provocados en los músculos no se modifica con esta frecuencia de estimulación. Sin embargo, en los pacientes miasténicos se produce un descenso rápido de más de 10 a 15% en la amplitud de las respuestas provocadas. Para una evaluación más completa se puede administrar una única dosis de edrofonio para impedir o reducir esta reacción decreciente.

Anticuerpos contra el receptor de acetilcolina

Como ya se ha señalado, se puede detectar la presencia de anticuerpos anti-AChR en el suero de casi 85% de los pacientes miasténicos, aunque sólo en 50% de los enfermos con debilidad limitada a la musculatura ocular. La presencia de anticuerpos anti-AChR es prácticamente diagnóstica de MG, aunque la negatividad de esta prueba no excluye la enfermedad. La concentración medida de anticuerpos anti-AChR no se corresponde de manera exacta con la gravedad de la MG en todos los pacientes. Sin embargo, en un paciente dado la disminución del valor de anticuerpos inducida por el tratamiento se suele relacionar con la mejoría clínica. En fecha reciente se ha observado que cerca de 40% de los sujetos sin anticuerpos contra receptores de acetilcolina y que tienen miastenia grave generalizada poseen anticuerpos contra la cinasa mioespecífica (muscle-specific kinase, MuSK), y su presencia es un indicador diagnóstico útil. Los anticuerpos MuSK no se hallan en individuos con anticuerpos contra receptores de acetilcolina o en pacientes de miastenia grave limitada a los músculos extraoculares. No se ha precisado la participación de tales anticuerpos en la patogenia de la MG. Sin embargo, se sabe que la MuSK participa en el agrupamiento de receptores de acetilcolina en las uniones neuromusculares durante el desarrollo corporal. Aún no está claro el papel de estos anticuerpos en la patogenia de la MG, pero la densidad de receptores de acetilcolina en la placa terminal no estaba disminuida como en la miastenia grave con anticuerpos anti-AchR. Se sabe que la MuSK (cinasa mioespecífica) participa en el agrupamiento de receptores de acetilcolina en las uniones neuromusculares durante el desarrollo.

Esta enfermedad es una causa fundamental de diplopía. Ésta suele ser intermitente, variable y no se limita a una distribución concreta de los nervios oculomotores. Las pupilas se conservan siempre normales. Se aprecia ptosis fluctuante. Muchos enfermos padecen una forma ocular pura de la enfermedad sin signos de debilidad muscular generalizada. El diagnóstico se puede confirmar con una inyección intravenosa de edrofonio o establecer la presencia de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina. Sin embargo, un resultado negativo de estas pruebas no descarta el diagnóstico. El botulismo por intoxicación alimentaria o infección de las heridas puede simular una miastenia ocular. Una vez descartada una enfermedad restrictiva de la órbita, así como la miastenia grave, la causa más probable de diplopía binocular es la lesión de alguno de los pares craneales que inervan a los músculos extraoculares.

El tercer par craneal inerva los músculos rectos interno, inferior y superior, el músculo oblicuo inferior; el músculo elevador del párpado superior, y el esfínter del iris. La parálisis completa del nervio motor ocular común se caracteriza por ptosis, dilatación pupilar y un ojo dirigido debido al efecto de los músculos recto externo y oblicuo superior, que no tienen oposición ninguna. Esta combinación de signos resulta obvia. Sin embargo, el diagnóstico de la parálisis inicial o parcial del nervio motor ocular común ofrece más dificultades. En estos casos puede observarse cualquier combinación de ptosis, dilatación pupilar y debilidad de los músculos extraoculares inervados por el nervio motor ocular común. Para confirmar el diagnóstico es necesario realizar exploraciones frecuentes y seriadas en la fase evolutiva de la parálisis y tener un alto grado de sospecha. La aparición de una parálisis del nervio motor ocular común con afección pupilar, de cualquier grado, en una persona por lo demás sana, sugiere un aneurisma del polígono de Willis, en particular si conlleva dolor. Si en la MR no se detecta una lesión compresiva, debe efectuarse arteriografía para descartar un aneurisma de la arteria comunicante posterior o del tronco basilar. Si la pupila es completamente normal y están presentes todos los demás componentes de la parálisis del nervio motor ocular común, la posibilidad del aneurisma es tan remota que casi nunca está indicada la angiografía.

La lesión del núcleo del nervio motor ocular común en la parte rostral del mesencéfalo produce signos diferentes a los de la lesión del propio nervio. Entonces se observa ptosis bilateral, ya que el músculo elevador está inervado por un único subnúcleo central; además se observa debilidad del músculo recto superior contralateral, que recibe su inervación del núcleo del motor ocular común del otro lado. A veces, los dos músculos rectos superiores presentan debilidad. La parálisis aislada del núcleo del tercer par craneal es poco común. En general, la exploración neurológica revela otros signos que sugieren una lesión del tallo encefálico por infarto, hemorragia, tumor o infección.

Conclusiones

TRATAMIENTO

El tratamiento médico de la MG incluye:

1. Inhibidores de la acetilcolinesterasa (anticolinesterásico): incrementa la disponibilidad de acetilcolina y permite mejorar la transmisión neuromuscular y la fuerza muscular.

a) Piridostigmina (mestinon):

– Presentación: tab. de 60mg, sirope 60 mg/5 mL, cáp. de 180 mg y preparados i.v. 2 mg = 60 mg v.o.

– Dosis: variable en dependencia de la magnitud de los síntomas, oscila entre 180-240 mg/día. Se recomienda dosis de 30 mg 3 veces al día e incrementar dosis a las 72 h de acuerdo con la aceptación del paciente o la persistencia de los síntomas.

– Efectos colaterales: náuseas, diarreas, salivación, fasciculaciones, dolor abdominal. Se recomienda en estos casos reducir la dosis y administrar atropina.

– Contraindicaciones relativas: EPOC, asma, anormalidades de la conducción cardiaca.

b) Bromuro de neostigmina (prostigmin):

– Presentación: tab. de 15 mg.

– Dosis: 3-4 tab./día que puede aumentarse hasta 20 tab./día.

– Efectos colaterales: igual al grupo anterior.

c) Metilsulfato neostigmina:

– Presentación: ámp. 0,5 mg i.m. e i.v.

– Dosis: 1,5 mg que puede repetirse cada 6-8 h.

– Efectos colaterales: igual a los ya descritos.

2. Drogas inmunosupresora:

a) Esteroides: indicados en los casos de enfermedad moderada o severa, cuando no hay respuesta adecuada al uso de anticolinesterásicos y en la timectomía.

El tratamiento con esteroides es muy efectivo (70 %) y puede inducir la remisión o causar mejoría moderada en la mayoría de los pacientes.

– Prednisona: 1mg/kg, dosis máxima se indica 50-100 mg/día por v.o. que se mantiene por un periodo de 1-3 meses, en que se va disminuyendo gradualmente la dosis hasta lograr dosis mínima que lo mantenga libre de síntomas.

El uso de esteroide a razón de 25 mg en días alternos, minimiza los efectos adversos que pueden presentarse con su uso tales como: ganancia de peso, apariencia cushingoide, hipertensión, diabetes mellitus, osteoporosis, necrosis aséptica del fémur, predisposición a sangrados gastrointestinales e infecciones oportunistas.

b) Citostáticos:

– Azathioprina (inmurán): es el más usado. Se indica a razón de 2-3 mg/kg/día; en pacientes que no responden a la terapia esteroidea, y en caso de intolerancia a esta. Su efectividad varía entre un 30-90 %. Se recomienda suspensión del tratamiento en aquellos pacientes que se mantienen sintomáticos por un año.

. Efectos adversos: infecciones, anemia, trombocitopenia, hepatitis, leucopenia, vómitos y pancreatitis.

– Ciclofosfamida (cytoxan): se cuenta con poca experiencia en su uso, se recomienda en los casos en que fallan los regímenes tradicionales de tratamiento, a razón de 2,5-3 mg/kg/día durante 5-7 días.

. Efectos adversos: mielosupresión, alopecia, vómitos, cistitis hemorrágica, artralgia, etc.

– Ciclosporina (sandimmune): indicado en pacientes en los que falla la terapia esteroidea. Se comienza en dosis de 5 mg/kg/día por 5-7 días. La insuficiencia renal contraindica su uso. . Efectos adversos: nefrotoxicidad, hipertensión, infecciones, hiperplasia gingival, etc.

c) Inmunoglobulina G: su uso i.v. a razón de 400 mg/kg/día durante 5 días, es otra opción en casos resistentes.

Efectos adversos: fallo renal, cefalea, fiebre, hipotensión, etc.

3. Plasmaféresis: se recomienda su uso en las crisis miasténicas, en la preparación el paciente para la timectomía, y en asociación con tratamiento inmunosupresor. Se recomienda de 5 a 7 recambios.

Efectos adversos: Los derivados de un acceso venoso; infección, neumotórax, embolismo aéreo y hemorragia. Además, hipotensión, trombosis local, arritmias, stroke, etc.

4.Timectomía: en la actualidad muchos autores consideran que todos los pacientes menores de 50 años que presenten MG generalizada son tributarios de timectomía independientemente de la presencia o sospecha de un timoma que haría obligada la intervención.

5. Inmunoabsorción: igual eficacia que la plasmaféresis con pocas complicaciones.

6. Otras opciones de tratamiento: anticuerpos monoclonales anti CD4, 3,4-diaminopiridina, irradiación corporal total, radiación esplénica, esplenectomía, methotrexate, clorambucil, efedrina, etc.

CRISIS MIASTÉNICA

A pesar del conocimiento de la enfermedad y sus opciones terapéuticas, hay un grupo de pacientes con MG (8-25 %) que sufren de crisis definida como el fallo respiratorio con necesidad de ventilación mecánica, estos requieren de ingreso en unidad de cuidados intensivos.

Un número de factores puede exacerbar la debilidad y precipitar una crisis:

1. Infecciones sobre todo del tracto respiratorio.

2. Postimectomía.

3. Cirugía.

4. Sobredosis de drogas colinérgicas.

5. Estrés.

6. Inmunización.

7. Comienzo de la terapia de prednisona.

8. Menstruación.

9. Infradosis de drogas colinérgicas.

10. Uso de aminoglucósidos, D-penicilamina, tetraciclinas, bloqueadores de los canales del calcio, etc.

CONDUCTA

Ante casos de crisis miasténica se recomienda:

1. Ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos.

2. Intubación y ventilación mecánica.

3. Monitoreo cardiovascular constante.

4. Antibioticoterapia (en caso de que la crisis fuera causada por infección.

Los regímenes terapéuticos actualmente recomendados y aplicados en dependencia de cada circunstancia clínica son:

1. Piridostigmina IV.

2. Piridostigmina IV + prednisona.

3. Plasmaféresis desde el principio para acortar al máximo la duración de la crisis.

Autor:

Msc. en Psicología Médica Dalena C. Hernández Urbay

Dr. en Medicina Gernier Rojas Carrazana

Dr en Medicina Amaury Ung Salazar

Dr. en Medicina Pedro I. González Arrozarena

Lic. Isabel Hernández Hernández