En 1994 la Conferencia de Consenso Americana-Europea sobre síndrome de distrés respiratorio agudo (AECC) se constituye con el objetivo de llevar claridad y uniformidad a la definición de LPA y del SDRA. El resultado estableció como criterios diagnósticos la aparición aguda de infiltrados alveolares bilaterales en la radiografía de tórax, hipoxemia caracterizada por una relación PaO2/FiO2 inferior a 200 y la ausencia de hipertensión en la aurícula izquierda. El LPA fue definido de forma idéntica pero con un valor más elevado de PaO2 / FiO2 (< 300MmHg) (4). PaO2 representa la presión parcial de O2 en la sangre arterial y FiO2 la fracción inspirada de oxígeno.
El SDRA tiene una tasa de letalidad mayor de 60% (85% por fracaso multiorgánico, 15% por insuficiencia respiratoria) a pesar de la terapia de apoyo, ventiladores mecánicos y suplemento de oxígeno (58). La incidencia de SDRA ha sido difícil de determinar, en parte debido a la variedad de causas, pero es un problema común en las unidades hospitalarias de cuidados intensivos. Una encuesta epidemiológica informa sobre 190,000 casos por año en los Estados Unidos. A pesar de los avances en el conocimiento de su patofisiología y del éxito reciente en la terapia, la mortalidad se encuentra en 35 -40 % (58, 44) donde el fracaso respiratorio per se ha sido reportado como causa de muerte en un 9%-27% de los enfermos con SDRA (8, 34,50). De igual modo está demostrado que la sepsis bacteriana constituye la causa más común desencadenante de ALI/ SDRA, y que el número de personas que muere por estas afectaciones es similar al número que mueren por cáncer o VIH cada año en ese país, por lo que gana la atención del SDRA una alta prioridad por la implicación en la calidad de vida que sufren los pacientes sobrevivientes (46).
Sin embargo Jason Phua y colegas (17) en sus estudios demuestran que la mortalidad no disminuyó significativamente entre 1994 (cuando fue establecida la definición de SDRA por la AECC) y 2006 (57).
Mediadores del SDRA
El fenómeno patogénico básico del SDRA, es la alteración de la microcirculación pulmonar, que provoca extravasación de plasma rico en proteínas, el desarrollo de edema y la puesta en marcha de los Sistemas de Activación del Complemento y la Coagulación, así como de las células que participan en las reacciones inflamatorias (Leucocitos, Macrófagos, células endoteliales y plaquetas) que lejos de propiciar la defensa tisular, provocan lesiones estructurales en el endotelio capilar pulmonar y alveolar, como consecuencia, se produce disminución del surfactante pulmonar, paso de líquido al espacio alveolar, colapso pulmonar, disminución de la adaptación pulmonar y disminución en la disponibilidad de oxígeno sistémico con desarrollo de afección en otros sistemas orgánicos (9,57). La respuesta celular incluye la expresión de moléculas de adhesión molecular así como la marginación y migración de los polimorfonucleares (PMN) y también existe respuesta humoral dependiente o independiente de células como son las citocinas, los mediadores lipídicos, proteasas, radicales oxidantes, factores de crecimiento, el óxido nítrico, los neuropéptidos, y el NF-kB (62).
Son muchas las moléculas que participan en la formación del SDRA, incluida la activación de la inflamación, sustancias quimiotáctiles o quimioatrayentes que se traducen en cambios endoteliales y la liberación de las citocinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina -1 y -6, así como la liberación de la citocinas antiinflamatorias con efectos inmunosupresores, la modulación de la marginación de los neutrófilos y la activación de los monocitos sistémicos que causa la necrosis del tejido (11, 14).
Fisiopatología e histología
Aunque los fenómenos de destrucción y reparación se pueden solapar en el tiempo y, de hecho, es habitual que puedan verse al mismo tiempo en el pulmón de un paciente que ha sufrido uno de los estímulos nocivos y esté en el proceso de desarrollo de un SDRA, Katzenstein y otros (21) han descrito un esquema ya clásico que ayuda a entender la secuencia de aparición de las lesiones histológicas que caracterizan el SDRA ().
Figura 1. Secuencia de aparición y evolución de las lesiones histológicas en el daño alveolar difuso a lo largo de los días. Las alteraciones que caracterizan al estadio exudativo y al proliferativo se superponen con el tiempo.
La aparición de lesiones pulmonares se ha dividido clásicamente en fases:
Fase Exudativa (0-7 días): Inicialmente se produce una lesión directa (tóxicos, irritantes) o indirecta (respuesta inflamatoria), de las células epiteliales alveolares con el consecuente aumento de la permeabilidad endotelial, extravasándose a la luz alveolar un líquido rico en proteínas (a diferencia del edema cardiogénico). La presencia inicial de edema en el intersticio alveolo-capilar altera el surfactante (25) por la lesión de los neumocitos II produciéndose colapso alveolar y posibles depósitos de sustancias inflamatorias (membranas hialinas) (18, 35, 53) fig.2 (27). Estas membranas están constituidas por fibrina y detritus procedentes de la destrucción de los neumocitos tipo I, como se ve con microscopía electrónica (fig.3) (39).
Figura 2: El alvéolo Normal (lado izquierdo) y el alvéolo lesionado en el síndrome de distrés respiratorio agudo (del lado derecho).
En la fase aguda del síndrome (lado derecho), se produce un desprendimiento de células epiteliales bronquiales y alveolares, con la formación de una membrana hialina rica en proteínas sobre la membrana basal desnuda. Los neutrófilos se adhieren al endotelio capilar dañado y migran a través del intersticio hacia el espacio aéreo, que está lleno de un líquido edematoso rico en proteínas. En el espacio de aire, los macrófagos alveloares secretan citocinas, interleucina-1, 6, 8, y 10 (IL-1, 6, 8 y 10) y TNF, que ¡actúan a nivel local para estimular la quimiotaxis y activar los neutrófilos. La interleucina-1 también puede estimular la producción de la matriz extracelular por los fibroblastos. Los neutrófilos pueden liberar compuestos oxidantes, proteasas, leucotrienos y otras moléculas proinflamatorias, como el factor activante de plaquetas (PAF). Una serie de mediadores antiinflamatorios también están presentes en el medio alveolar, como la interleucina-1-antagonista de los receptores solubles del factor de necrosis tumoral, autoanticuerpos contra la interleucina-8 y las citocinas como la interleucina 10 y 11 (no mostrado). La afluencia del edema rico en proteínas en el alvéolo conlleva a la inactivación del surfactante. MIF denota el factor inhibidor de macrófagos.
Figura 3. Imagen de microscopía electrónica correspondiente a un pulmón con síndrome de distrés respiratorio agudo. La membrana basal del alveolo está recubierta por el material resultante de la destrucción de los neumocitos tipo I y que constituyen la membrana hialina.
Fase Proliferativa (7-21días): Caracterizada por la proliferación de los neumocitos tipo II que cubren la superficie alveolar. En la microscopía electrónica se observan unos cuerpos lamelares que dan una imagen de reparación formada por células altas que recubren el interior del alveolo. Si el estímulo nocivo continúa y el proceso pulmonar mantiene su actividad se va a producir un depósito de colágeno en el intersticio, ensanchándolo, al tiempo que disminuye el tamaño de los alveolos y los separa, produciéndose una fibrosis pulmonar (54, 58) (fig. 4) (21).
Figura 4. A) Alveolos de apariencia normal, de septos delgados; B) membranas hialinas revistiendo el alveolo; C) neumocitos tipo 2 de estructura cuboidea y prominentes que revisten el alveolo en la fase respiratoria; D) intersticio ensanchado con proliferación de fibroblastos.
Fase fibrótica: La actividad fibroblástica tiene lugar desde el inicio, pero desde el punto de vista clínico, se evidencia a partir de la 2-3 semana afectando de forma relevante al Pronóstico (fig. 5).
Figura 5. Mecanismos importantes en la Resolución del síndrome de distrés respiratorio agudo.
En el lado izquierdo del alvéolo, el epitelio alveolar está siendo repoblado por la proliferación y diferenciación de las células alveolares de tipo II. La reabsorción del líquido edematoso alveolar se muestra en la base de los alvéolos mediante la bomba sodio-potasio (Na + / K +-ATPasa); las vías de referencia para el transporte de cloruro aún no están claros. Las proteínas solubles probablemente se eliminan principalmente por difusión y en segundo lugar por endocitosis por las células epiteliales alveolares mientras que los macrófagos eliminan las proteínas insolubles y neutrófilos apoptóticos por fagocitosis. En el lado derecho del alvéolo, se muestra la remodelación gradual y la resolución del tejido intraalveolar y la fibrosis.
En el 2005 se describió la evolución cronológica de las lesiones pulmonares en un modelo de rata sometido a ventilación mecánica agresiva, donde el proceso reparativo de proliferación de los neumocitos tipo II, que cubre la superficie alveolar para suplir a los neumocitos I destruidos, resultó rápido y muy eficaz, y el proceso de diferenciación hacia neumocitos tipo I permite recuperar la estructura inicial si el estímulo nocivo desaparece. Hay que considerar que estos estudios fueron realizados en ratas y la cronología no puede ser extrapolada a los humanos. Sin embargo, este modelo animal, que no había sido previamente estudiado, nos abre una vía de gran interés para analizar la evolución del SDRA (37, 40).
Terapéutica farmacológica: uso de surfactantes
El tratamiento para el SDRA consiste en ventilación mecánica, junto con una cuidadosa atención al equilibrio de líquidos y la técnica de respiración de apoyo PEEP. Estos se combinan con la continuación del tratamiento de la enfermedad o lesión que le dio origen y otras medidas terapéuticas que incluyen el bloqueo de varios mediadores bioquímicos involucrados en la respuesta inflamatoria (58).Entre las muchas terapias experimentales prometedoras para el tratamiento del SDRA se encuentran el uso de agentes anti-inflamatorios y la administración de surfactantes exógenos; esta última se utiliza tanto en instilación: traqueal o bronquial, como en aerosolización, con el objetivo de restablecer la integridad funcional del Sistema del Surfactante deteriorado (9). En el SDRA el surfactante pulmonar se afecta desde el punto de vista bioquímico y biofísico (15, 22), lo cual perturba la propia respuesta defensiva en el pulmón. Esto se debe a que mediadores proinflamatorios, proteínas plasmáticas y proteasas que se liberan a los espacios alveolares, asociadas con el edema, así como productos oxidativos, desencadenan una inhibición severa del sistema surfactante (52).
A pesar que en el Síndrome Respiratorio del Neonato, la terapia con surfactantes fue efectiva, hasta el momento no existen resultados con igual eficacia en el tratamiento del SDRA, debido fundamentalmente a la complejidad del daño pulmonar involucrado en este desorden respiratorio (9, 41,55). Resultados de ensayos clínicos con surfactantes exógenos (Curosurf®, Exosurf®, Alveofact®, Survanta®, Infasurf®, Venticute®, Calfactant) resumidos en tabla 2, en general no han encontrado mejorías notables significativas en la supervivencia, sin embargo existen mejorías en algunos indicadores específicos tales como la relación PaO2/FiO2 y días sin ventilador, lo que ha demostrado que el uso de estos medicamentos constituye una opción probable (15). En este sentido, se investiga en paralelo en dos líneas fundamentales: se corrigen estrategias de tratamiento terapéutico con preparaciones de surfactante pulmonar exógeno que incluye tipo de surfactante, dosis, método de administración e intervalo de aplicaciones, a la par que se investiga aceleradamente en el mejoramiento de los surfactante exógenos existentes(27)
Tabla 2. Ensayos clínicos en pacientes con SDRA con preparaciones comerciales de Surfactantes
SURFACTANTE
DOSIS /RÉGIMEN
TIPO ESTUDIO/ NÚMERO DE PACIENTES
AUTOR/AÑO
RESULTADOS
CUROSURF®
50 mg/kg vía broncoscopio
No controlado, n= 6
Spragg y col. 1994
(48)
PaO2/FiO2: mejora transitoriamente.
EXOSURF®
240 mL de 13,5 mg/mL, nebulizado, 24 h, 5 días
Controlado con placebo y aleatorizado
n= 700
Anzueto y col. 1996
(2)
No diferencias en PaO2/FiO2, DSV y M
ALVEOFACT®
300 mg/kg vía broncoscopio
No controlado
n = 10
Walmrath y col. 1996 (57)
PaO2/FiO2: mejora
INFASURF®
2800 mg/m2 vía tubo endotraqueal
Controlado con placebo y aleatorizado, n=29
Willson y col. 1996 (60)
PaO2/FiO2: mejora, M=14%
SURVANTA®
-50 mg/kg (8 dosis)
-100 mg/kg (4 o 8 dosis)
Vía tubo endotraqueal
Controlado con placebo y aleatorizado, n=700
Gregory y col. 1997 (13)
Baja dosis: mejora PaO2/FiO2, M: disminuye 18,8/43,8
SURFAXIN®
Administración broncoscopica de 30 mL de 2,5 mg/ mL seguido por succión, después 30 mL de 10mg/ mL (grupo 1)
2x 30 mL de 2,5 mg/ mL (grupo 2) seguido por succión
30 mL de 10 mg/ mL +dosis repetidas (grupo 3)
No controlado, grupos sequenciales, n=12
Wiswell y col. 1999 (64)
PaO2/FiO2: mejora
CUROSURF®
50 mg/kg a intervalos de 6 a 24 h
200 mg/kg 9 dosis vía tubo endotraqueal
No controlado (niños), n=20
López de Herce y col. 1999 (23)
PaO2/FiO2: mejora
INFASURF®
Instilación intratraqueal
80mL/m2
Controlado, aleatorizado, prospectivo (niños) n = 42
Willson y col. 1999 (61)
Mejora OI, la extubación anterior, y disminuye exigencia de cuidados intensivos.
ALVEOFAC®T
300 a 500 mg/kg vía broncoscopio
No controlado n = 27
Gunther y col. 2002 (16); Walmrath y col. 2002 (56)
PaO2/FiO2: mejora
Surfactante
50-100 mg / kg
Dos administraciones
No controlado n = 19
Hermon y col. 2002 (19)
Mejora OI e hipoxia. Una segunda aplicación de surfactante no mostró ningún beneficio adicional
Tabla 2. Ensayos clínicos en pacientes con SDRA con preparaciones comerciales de Surfactantes (Continuación).
SURFACTANTE
DOSIS /RÉGIMEN
TIPO ESTUDIO/ NÚMERO DE PACIENTES
AUTOR/AÑO
RESULTADOS
VENTICUTE®
25 mg/kg x 4 (dosis baja)
50 mg/kg x 4 (dosis alta) vía tubo endotraqueal
Controlado con placebo y aleatorizado,
n = 40
Spragg y col. 2003
(48)
PaO2/FiO2: no mejora, DSV: no cambio
ALVEOFACT®
100 mg/kg + dosis repetidas vía tubo endotraqueal
Controlado con placebo y aleatorizado (niños), n = 40
Möller y col. 2003
(33)
PaO2/FiO2: mejora
SURVANTA®
150 mg/kg dos veces a intervalos de 12 h vía tubo endotraqueal
No controlado (niños)
n = 36
Yapicioglu y col. 2003 (65)
PaO2/FiO2: mejora
CUROSURF®
Instilación intratraqueal
No controlado (niños)
n = 8
Herting E y col. 2003 (20)
PaO2/FiO2: mejora
INFASURF®
Instilación intratraqueal de dos dosis 80 mL/m2 a intervalos de 12 h
Controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico n=151 (infante, niños y adolescentes)
Willson y col. 2005 (62)
Mejora OI, M: disminuye
El reconocimiento de la naturaleza inflamatoria de la lesión pulmonar en la lesión pulmonar aguda y el síndrome de distrés respiratorio han motivado el interés en los tratamientos antiinflamatorios, especialmente los glucocorticoides. Sin embargo, los glucocorticoides no producen ningún beneficio cuando se administran antes de la aparición de la enfermedad o el inicio de su desarrollo (5, 24,50). Más recientemente, los glucocorticoides se han utilizado para tratar la fase de alveolitis fibrosante de la enfermedad. Los alentadores resultados obtenidos fueron reportados en los estudios preliminares (28,29) y en un ensayo aleatorio pequeño de 24 pacientes (31).En el SDRA, debido a la inflamación persistente, se crea una resistencia a los glucocorticoides endógenos, es por esto que la administración prolongada de glucocorticoides tiene efectos favorables ya que suprime la inflamación sistémica y sensibiliza el sistema inmune a los glucocorticoides endógenos (32).
Entre otros tratamientos farmacológicos para la SDRA encontramos el NO (óxido nítrico) inhalado (12,45). NO es un potente relajante del músculo liso que desempeña un papel fundamental en la regulación del flujo de sangre en los pulmones. NO inhalado puede reducir la contracción vascular y del músculo liso de las vías respiratorias, reduciendo así la hipertensión pulmonar y edema pulmonar; también puede disminuir el componente inflamatorio de SDRA por la modulación de la función los PMN y macrófagos. Sin embargo, en la práctica, los resultados del efecto del NO inhalado pacientes con SDRA de han sido desalentadores por su posible efecto sistémico y la toxicidad de sus productos de degradación (10,38). Así, el NO inhalado no puede ser recomendado para el tratamiento de rutina de la lesión pulmonar aguda y el síndrome de distrés respiratorio, pero puede ser útil como terapia de rescate en pacientes con hipoxemia refractaria. El tratamiento con diferentes vasodilatadores menos selectivos, incluye el nitroprusiato de sodio (42), hidralazina (6), alprostadil (prostaglandina E1) (1,7) y epoprostenol (prostaciclina) (43), tampoco ha demostrado ser beneficiosa.
Tabla 3: Resultados de ensayos clínicos para tratamientos farmacológicos en ALI/SDRA
TRATAMIENTO
DOSIS /RÉGIMEN
NÚMERO
PACIENTES
TIPO ESTUDIO
AUTOR/AÑO
RESULTADOS
Metilprednisolona
30 mg/kg cada 6h por 24h
99
Controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico
Bernard y col. 1987 (5)
No beneficio
Metilprednisolona
30 mg/kg
75
Controlado con placebo, aleatorizado y prospectivo
Luce y col.
1988 (24)
No beneficio
Metilprednisolona
2 mg/kg por día durante 32 días
24
Controlado con placebo y aleatorizado
Meduri y col.
1998 (31)
Disminuye la mortalidad
Öxido nítrico inhalado
1.25, 5, 20, 40, o 80 ppm.
177
Controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico
Dellinger y col. 1998 (10)
Mejora la oxigenación
Öxido nítrico inhalado
5 ppm por 28 días
385
Controlado con placebo y aleatorizado
Taylor Robert W. y col. 2004 (53)
Mejora la oxigenación. No tiene impacto sobre la duración de la ventilación o la mortalidad.
Metilprednisolona
2 mg / kg dosis de carga seguida de 0,5 mg / kg cada 6h por 14 días
0,5 mg / kg cada 12 h por 7 días, y después disminuir progresivamente la dosis durante 2-4 días.
180
Controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico
Steinberg KP y col. 2006 (51)
No beneficio. Su utilización en pacientes con más de dos semanas después del inicio del SDRA puede aumentar el riesgo de muerte.
Metilprednisolona
1 mg/kg/día durante 28 días
91
Controlado con placebo y aleatorizado
Meduri G. Umberto y col.2007(30)
Mejora la disfunción pulmonar y extrapulmonar Reduce VM y estancia en UCI.
VM: Ventilación mecánica
UCI:Unidad de cuidados intensivos
Conclusión
Importantes son los progresos que se han realizado en la comprensión del síndrome de dificultad respiratoria. Más información sobre la epidemiología, la patogenia e histología se disponen, y la importancia de la fase de resolución de la enfermedad ha sido reconocida, abriendo nuevas vías para la intervención terapéutica. La elección de un surfactante ideal o adecuado para las enfermedades respiratorias diferentes al SDRN debe transitar por una rigurosa investigación básica debido a que la causa primaria de la disfunción respiratoria en la mayoría de los ensayos abordados es múltiple y hace que la alteración del surfactante que se trata de revertir sea, con toda probabilidad, de muy diversa naturaleza. El mejoramiento o enriquecimiento de los surfactantes exógenos existentes como posible terapia sería una opción prometedora a evaluar.
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Autor:
Yuliannis Lugones
Odalys Blanco
Roberto Faure
Grupo de Química-Farmacología-Toxicología, Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria, CENSA
San José de Las Lajas, CP 32700, La Habana, Cuba
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