Marcadores tumorales

Introducción

El cáncer constituye el resultado de la transformación geno y fenotípica de la célula normal que se caracteriza fundamentalmente por la pérdida del control del crecimiento celular. En los últimos años se han realizado esfuerzos para identificar marcadores tumor-específicos, así como epítopos igualmente específicos.

Los marcadores tumorales son sustancias producidas por las células neoplásicas y algunas veces por las células normales. Éstas pueden encontrarse en la sangre o en la orina de los pacientes con cierto tipo de cáncer y, con menos frecuencia, puede hallarse en algunas situaciones benignas no cancerosas.

Un marcador tumoral ideal sólo debería ser detectable en los individuos que presentan un proceso neoplásico y, contrariamente, ser indetectables en los sujetos sanos o con patología no tumoral o benigna. La mayoría de los marcadores tumorales no cumplen las características de un marcador ideal, ya que pueden detectarse en el suero de pacientes sin cáncer, y es por ello que a la hora de aplicarlo al estudio de algún tumor es preciso tener la mayor información posible sobre las características del tumor, su metabolismo, así como las características del método utilizado para su determinación.

Para mejorar la especificidad, es necesario conocer que con frecuencia, los resultados falsos positivos se deben a la presencia de enfermedades no neoplásicas o a alteraciones en la función en los órganos donde son catabolizados y/o eliminados estas sustancias. Por ello, es imprescindible conocer las causas que pueden producir falsos incrementos en la concentración sérica del marcador tumoral y descartarlas. Es por esto, que la mayoría de los marcadores tumorales no pueden ser empleados con fines diagnósticos, sino que presentan su máxima utilidad para el seguimiento y control de la eficacia del tratamiento, así como para la detección precoz de recidivas y metástasis (monitorización del tratamiento y curso evolutivo).

Puesto que los marcadores tumorales séricos están sometidos a dinámicas de eliminación similares a las de cualquier componente en sangre, es necesario valorar todos aquellos factores que puedan modular su vida media en sangre. En general son metabolizados a nivel hepático y eliminados por vía biliar o renal. Así pues, las alteraciones hepáticas y biliares y la insuficiencia renal, pueden afectar de forma clara las concentraciones de los marcadores en suero. Es necesario descartar cualquier patología benigna (no tumoral), como causa de una concentración elevada del marcador tumoral.

Antes de entrar en detalle con cada uno de los marcadores empleados con mayor frecuencia, es importante hacer algunas consideraciones generales acerca de ellos:

• Ningún marcador es específico de malignidad

• Generalmente, los marcadores tumorales en suero no se encuentran elevados en pacientes en estadios precoces de la enfermedad. Altos niveles se encuentran en enfermedad avanzada.

• No hay ningún marcador absolutamente órgano específico. Sin embargo, el PSA parece ser específico de la próstata.

• Aparte de la HCG en el coriocarcinoma, ningún marcador está elevado en el 100% de pacientes con una enfermedad maligna concreta.

• Los rangos de referencia para los marcadores no están bien definidos y son usados, sólo como guía.

• La existencia de distintos estándares internacionales utilizados por distintos kits, pueden dar diferentes resultados en la misma muestra.

Clasificación de los Marcadores Tumorales

Atendiendo a su origen los marcadores tumorales séricos se clasifican en:

• Antígenos oncofetales: que aparecen durante la vida fetal, expresándose en niveles bajos en edades adultas. Los más importantes son: CEA, AFP, ß HCG y TPA.

• Hormonas: que tienen actividad fisiológica y que están aumentadas en ciertos tumores. Las más importantes son: catecolaminas, ACTH y ADH, 5-HIIA, calcitonina, tiroglogulina.

• Glicoproteínas: las más relevantes son el antígeno de células escamosas (SCC), antígenos de tipo carbohidrato (CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CA72.4, CYFRA 21-1) y el antígeno prostático específico (PSA).

• Enzimas: enolasa neuronal específica (NSE) y láctico deshidrogenasa (LDH).

• Otros: proteínas séricas (beta-2 micro globulina), anticuerpos frente a oncoproteinas (p53).

Antígeno Prostático Específico (PSA)

El PSA es una glicoproteína sérica de 33 kD, sintetizada principalmente por las células epiteliales de la próstata. Se consideran normales concentraciones séricas inferiores a 4 ng/mL, si bien varían en función del tamaño de la próstata y de la edad. Algunos autores consideran normales las concentraciones inferiores a 2.5 ng/mL en hombres menores de 49 años y a 6.5 ng/mL en hombres de más de 70 años. El valor de PSA puede estar elevado en cáncer de próstata, prostatitis, hiperplasia benigna de próstata, trauma prostático y después de la eyaculación. El PSA es un marcador útil en el diagnóstico (junto con el tacto rectal), el pronóstico, el diagnóstico precoz de recidiva y el control evolutivo. En los últimos años se viene utilizando el PSA en individuos de 50-55 años, junto con el tacto rectal, en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata. El PSA se halla en el suero bien en forma libre, o bien asociada a inhibidores enzimáticos, como la a-1-antiquimiotripsina y la a-2-macroglobulina. En condiciones normales, la forma libre representa el 15% de la concentración total. Los procesos benignos y malignos de la próstata modifican el cociente entre las fracciones libre/total. En los carcinomas, la relación PSA libre/total suele ser inferior al 11% en patología benigna, el cociente presenta valores habitualmente por encima de 25. La velocidad de incremento de PSA y el porcentaje de PSA libre en aquellos pacientes con valores de PSA entre 4 y 10 ng/ml, son de mucha ayuda para tomar una decisión clínica, como es el realizar biopsia prostática. Cuando menos del 10% de PSA es libre, el valor predictivo del positivo para cáncer de próstata es 55%, comparado con un 8% que correspondería a más del 25% no unido. La velocidad de incremento del valor de PSA también es un factor importante ya que este aumento mayor de 0.75 ng/mL/año es predictivo de cáncer.

Antígeno Carcino-embrionario (CEA)

El CEA es una glicoproteína de elevado peso molecular (180 kD) presente en la membrana citoplasmática de numerosas células glandulares. Se aisló por primera vez en suero de pacientes con carcinoma de colon. Se conoce la existencia de varios determinantes antigénicos que producen reacciones cruzadas con los antígenos, similares al CEA. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 5 ng/mL, si bien el 7-8% de los individuos fumadores pueden presentar concentraciones ligeramente superiores (<8-10 ng/mL). Niveles superiores a la normalidad, aunque en general inferiores a 15 ng/mL, pueden detectarse en pacientes con enfermedades pulmonares o hepáticas crónicas, insuficiencia renal, enfermedad inflamatoria intestinal, hipotiroidismo, obstrucción biliar, etc. El CEA puede considerarse un marcador tumoral de amplio espectro, siendo empleado en la mayoría de las neoplasias epiteliales: neoplasias digestivas (colon, recto, estómago, páncreas), mamarias, pulmonares, tumores de cabeza y cuello, neoplasias ginecológicas (endometrio, cérvix), entre otras. La principal aplicación del CEA es en el carcinoma colorrectal, en el que muestra una sensibilidad relacionada con el estadio de Dukes. Las principales aplicaciones clínicas son el diagnóstico precoz de recidiva y la monitorización terapéutica.

Alfa-feto-proteína (AFP)

La AFP es una glicoproteína (70 kD) con una composición proteica muy similar a la albúmina. Se consideran normales las concentraciones de AFP inferiores a 10 ng/mL. En enfermedades hepáticas, como la cirrosis y las hepatitis agudas y crónicas, puede observarse niveles elevados de AFP, aunque rara vez superan los 500 ng/mL.

Los valores de AFP son anormales en el 80% de los pacientes con carcinoma hepatocelular y superan los 1000 ng/ml en el 40 % de los casos. Sólo otras dos enfermedades pueden presentar estas concentraciones tan elevadas: la tirosinemia hereditaria y el carcinoma testicular. La determinación de AFP se emplea en el cáncer hepatocelular para el diagnóstico precoz en grupos de alto riesgo y el control evolutivo. La determinación seriada de AFP permite diagnosticar entre el 20 y 30 % de los hepatocarcinomas, antes que otros métodos diagnósticos. La AFP se utiliza también en los tumores testiculares no seminomas, con una sensibilidad del 50-60%. Suele emplearse en combinación con la ß-HCG (sensibilidad del 40-45 %), alcanzando entonces una sensibilidad del 75-85%.

Beta-HCG

La subunidad beta de la gonatrotopina coriónica humana normalmente es producida por la placenta. Valores elevados se asocian con embarazo, tumor de células germinales y enfermedad trofoblástica gestacional. Falsos positivos se pueden hallar en estados de hipogonadismo y uso de marihuana.

La AFP y ß-HCG juegan un importante papel en el manejo de pacientes con tumor de células germinales no seminomatosos. Pacientes con niveles elevados de estos marcadores después del tratamiento, tienen un peor pronóstico, y se debe considerar cambios en la terapia. Se recomienda seguimiento frecuente con estos marcadores, sobretodo el primer año, ya que elevaciones halladas en AFP o ß-HCG es frecuentemente la primera evidencia de la recurrencia del tumor.

Calcitonina

La calcitonina es una hormona proteica, de peso molecular 3.6 kD, producida por las células para foliculares (células C) del tiroides, que interviene en la regulación de los niveles sanguíneos del calcio. Se consideran normales los valores inferiores a 27 ng/mL en varones y de 17 ng/mL en mujeres, aunque varían notablemente según el procedimiento empleado. En la mayoría (90%) de carcinomas medulares de tiroides hay hipersecreción de calcitonina. La sensibilidad de este marcador tumoral puede incrementarse mediante la estimulación de la secreción de calcitonina con la administración de calcio, la inyección de pentagastrina o de ambos, obteniéndose una respuesta superior en los pacientes con cáncer medular de tiroides o con lesiones pre malignas. La determinación de calcitonina tras estimulación permite el diagnóstico precoz del cáncer medular de tiroides en familiares de pacientes afectos con este tumor. Hay que tener en cuenta que también pueden hallarse incrementos de calcitonina en la insuficiencia renal, el síndrome de Zollinger-Ellison, el síndrome carcinoide y algunas neoplasias pulmonares, principalmente en carcinomas escamosos y de células pequeñas. Un criterio discriminativo entre el carcinoma medular y estas entidades suele ser la respuesta a la estimulación, muy inferior en estas últimas. El CEA es otro marcador tumoral propuesto en los carcinomas medulares, con niveles elevados en el 60-70% de los pacientes y considerado un signo de mal pronóstico.

Tiroglobulina

La tiroglobulina es una glicoproteína de 660 kD sintetizada por el retículo endoplásmico rugoso de las células foliculares del tiroides y regulada por la TSH. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 27 ng/mL, si bien existen grandes variaciones según el método empleado para su determinación. Pueden hallarse niveles superiores en mujeres durante el tercer trimestre de gestación. Un problema que plantea el empleo de tiroglobulina es la existencia de auto anticuerpos antitiroglobulina negativo. La mayoría de los pacientes con neoplasias foliculares y papilares tienen concentraciones elevadas de tiroglobulina (excluyendo los tumores anaplásicos). Pueden detectarse incrementos de tiroglobulina en otros tumores malignos que infiltren el tiroides, si bien las concentraciones suelen ser menores. La tiroglobulina no es útil en el diagnóstico diferencial de otra afección tiroidea, ya que se detectan incrementos en enfermedades benignas como la tiroiditis subaguda, el adenoma tóxico y el síndrome de bocio tóxico difuso. La principal aplicación de la tiroglobulina es el seguimiento. La detección de niveles postoperatorios elevados, o en ascenso, indica la persistencia tumoral o metástasis. En general, tras la tiroidectomía los niveles de tiroglobulina deben ser indetectables.

Antígeno Carbohidrato 19.9

Se ha identificado como un derivado siálico del grupo sanguíneo Lexis. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 37 U/mL. El CA19.9 se incrementa en la insuficiencia renal y las hepatopatías (principalmente asociadas a colestasis). Su principal aplicación como marcador tumoral es en tumores digestivos, en especial el carcinoma de páncreas. Por lo general, no detectará la enfermedad en la etapa inicial, pero se usa para observar pacientes que están siendo tratados contra la enfermedad avanzada. Si el nivel en la sangre de CA19.9 es alto en pacientes recientemente diagnosticados, esto significa, generalmente que la enfermedad está avanzada. El CA19.9 también es útil en el carcinoma gástrico en combinación con el CEA y CA72.4; en neoplasias ováricas (carcinomas mucinosos e indiferenciados) en combinación con el CA125; y en adenocarcinomas o carcinomas indiferenciados de células grandes pulmonares. En el cáncer colorrectal, algunos autores aconsejan su empleo junto con el CEA, si bien parece que el incremento de sensibilidad obtenido es escaso.

El CA19.9 también puede encontrarse elevado en otras formas de cáncer intestinal, especialmente en el cáncer de las vías biliares.

Antígeno Carbohidrato 125

El CA125 es una mucina de elevado peso molecular, aislada en adenocarcinomas ováricos y producida en condiciones normales por los mesotelios y estructuras derivadas de los conductos de Müller. Los valores normales en suero son inferiores a 35 U/mL. Niveles superiores de CA125 pueden detectarse en endometriosis, insuficiencia renal, tuberculosis y procesos que afecten al mesotelio (peritonitis), principalmente en los asociados a derrames, en los que se detectan concentraciones similares a las halladas en neoplasias ováricas. El CA125 es un marcador tumoral muy útil en los carcinomas ováricos (excluyendo los carcinomas mucinosos), con una sensibilidad que oscila entre el 50 y el 95% en función del estadio. Su determinación es de ayuda en el diagnóstico, el pronóstico, la detección precoz de recidiva y la monitorización terapéutica. Pueden detectarse también incrementos séricos de CA125, aunque cuantitativamente mucho menores, en otras neoplasias ginecológicas, sobre todo en carcinomas endometriales y en neoplasias de pulmón (adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células grandes).

Sialomucinas (Ca 15.3, Ca 27.29)

Son productos del gen MUC1 A pesar de que estos marcadores circulantes raramente están elevados en las etapas iniciales del cáncer de mama, los niveles se elevan previamente a la aparición de la recidiva en el 40 a 50% de las pacientes. Sus valores pueden estar incrementados en otros cánceres de origen epitelial, e incluso en el 20% de pacientes con procesos benignos de mama y en otras afecciones inflamatorias como hepatitis, procesos benignos intestinales, enfermedad pulmonar inflamatoria.

Aproximadamente un 55% de las pacientes con cáncer de mama metastásico presenta concentraciones elevadas de CA15.3, además parece predecir con 6-9 meses de antelación una recaída, pero la ausencia de terapia específica para enfermedad no evidente por otro método hace que pierda utilidad como método de seguimiento.

Beta-2-Microglobulina

Es una proteína identificada como la cadena ligera de los antígenos de histocompatibilidad HLA-A, HLA-B y HLA-C.

La beta-2-microglobulina se eleva en enfermedades linfoproliferativas, principalmente leucemia linfocítica crónica de células B, mieloma múltiple y linfomas (Hodgkin y no-Hodgkin), y sus niveles correlacionan adecuadamente con el estadio de la enfermedad o la masa de células malignas. Del mismo modo se le atribuye algún significado en el pronóstico de estos problemas y en un reciente estudio se ha demostrado una gran relación entre los niveles de a-2 micro globulina y el tiempo de sobrevida de estos pacientes.

La beta-2-microglobulina sérica también se eleva en cualquier condición que disminuya la tasa de filtración glomerular así como en inflamación crónica, enfermedad hepática y algunas infecciones virales. En el SIDA se incrementa y es un marcador útil de progresión de la enfermedad.

Ca72-4

Es un marcador tumoral del tracto digestivo (estómago) y de cáncer mucinoso de ovario que raramente se eleva en cantidades no cancerosas, siendo por lo tanto un excelente marcador de patología neoplásica. Sin embargo, no muestra especificidad de órgano o tejido.

Es una prueba más sensible que el CEA y que el CA19-9 para cáncer gástrico. El CA72-4 se eleva en el 55% de casos de cáncer colónico y en el 45% de casos, carcinoma de páncreas y/o vías biliares. En el cáncer ovárico se encuentra elevado en el 60% de los casos de cáncer tipo mucinoso. Como todos los marcadores, su mejor uso es en el seguimiento de la enfermedad y detección precoz de recurrencia.

Cyfra 21-1

Es un marcador de cáncer de pulmón (no de células pequeñas). Tiene una gran sensibilidad en el carcinoma de células escamosas estimada entre 40 y 80% dependiendo del estadio de la enfermedad. Es un factor pronóstico importante y mantiene una gran correlación con la respuesta clínica.

Se han reportado elevaciones en 22% de enfermedades pulmonares de otro tipo, en 30% de casos de cáncer de vejiga y 25% de casos de cáncer de cabeza y cuello. Sólo el 10% de los carcinomas de pulmón de células pequeñas presentan un ligero aumento.

N.S.E. (Neuron Specific Enolase)

El 95% de individuos en una población normal tienen un NSE menor de 12.5 ng/mL. Niveles superiores a 25.0 ng/mL son indicativos de cáncer de pulmón de células pequeñas. Tiene una sensibilidad entre 40 y 90% dependiendo del estadio de enfermedad. También es un factor pronóstico importante y mantiene una muy buena correlación con la evolución.

El N.S.E. es usado como un marcador de neuroblastoma, entidad en la cual tiene una sensibilidad entre el 30 y 55% dependiendo del estadio, por tanto también se usan en el seguimiento de los tumores neuroendocrinos.

SCC (Antígeno del Carcinoma de Células Escamosas)

Este antígeno se asocia a los carcinomas escamosos. Sus valores normales llegan hasta 2,75 ng/mL. Los resultados falsos positivos se asocian a insuficiencia renal, psoriasis, pénfigo, eccemas y neumopatías (tuberculosis). El SCC es un marcador tumoral de las neoplasias epidermoides, principalmente de cérvix, pulmón, laringe y ano, siendo de interés como indicador pronóstico, en la detección precoz de recidiva y en la monitorización terapéutica. En pacientes con cáncer de cérvix, la sensibilidad del SCC se relaciona con el estadio, oscilando entre el 16-31 % en el estadio I y/o del 90 % en el estadio IV. Su principal utilidad en esta neoplasia es como indicador precoz de recidiva, con incrementos continuos previos al diagnóstico en el 80 % de las pacientes, oscilando el intervalo entre primer incremento y recidiva entre 1 y 14 meses.

Ácido 5-Hidroxiindolacético

Los tumores carcinoides se caracterizan por la producción de elevadas concentraciones de serotonina (5-hidroxitriptamina) a partir del triptófano. El ácido 5-hidroxiin-dolácetico (5-HIA) en la orina es empleado para la monitorización y el diagnóstico de esta enfermedad. La excreción normal de 5-HIA es de 1-5 mg/24 horas. En tumores carcinoides, principalmente en los casos con metástasis, pueden detectarse cifras de hasta 350 mg/24 horas. Para evitar falsos positivos es importante que el paciente no tome fármacos en las 72 horas previas al estudio, ni ingiera plátanos, frutos secos o piña.

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Autor:

Percy Zapata Mendo