Desarrollo embrionario del pelo (página 3)

Diagnóstico:

– Características clínicas – Cobre sérico y ceruloplasmina disminuidas. – Demostración de acumulación IC anormal de Cu++ en cultivo de fibroblastos. – Examen de pelo: microscopía de luz, ME y de contraste. – Diagnóstico pre natal: medición del cobre en muestras de vellosidades coriónicas en primer   trimestre o en células del L. amniótico cultivadas en el 2' trimestre.

Pronóstico: La mayoría de los pacientes fallecen a los 34 años.

Tratamiento: La administración de cobre oral y parenteral no es exitosa. El cobre-histidina en las primeras semanas de vida atenúa el curso.

SÍNDROME DE NETHERTON

La tricorrexis invaginata es un signo patognomónico del síndrome de Comel-Netherton (1958) del síndrome incluye ictiosis linear circunfleja (eritema girado con doble borde de escama),tricorrexis invaginata y diátesis atópica(75%). Se han reportado raros casos con critroderma ictiosiforme congénito.

Herencia autosómica recesiva (aunque el defecto genético exacto no es conocido).

HALLAZGOS INCONSISTENTES EN NETHERTON

-  Retardo mental -  Aminoaciduria intermitente -  Defectos inmunes  Infecciones recurrentes -  Falla en el desarrollo y crecimiento.

Después del nacimiento los pacientes presentan eritroderma y descamación generalizada, que aumenta y disminuye y el grado de extensión y persistencia es variable. Eventualmente evoluciona a ictiosis linear circunfleja, las lesiones típicas muestran placas policíclicas, migratorias, eritematosas con doble borde serpinginoso y escamoso. El pelo tiende a ser claro o escasamente brillante y se ve corto por la fractura espontánea del mismo, las cejas y pestañas son escasas o están ausentes. La tricorrexis invaginata puede afectar el pelo por parches, por lo tanto el examen repetido es necesario y es mejor cortar el pelo que jalarlo, porque el cuadro clásico de "pelota en hoyo" puede no ser visto al fracturarse el pelo a nivel del defecto. El defecto del pelo se debería a un defecto transitorio de la queratinización del pelo, que lleva a intusuccepción de la porción distal del pelo con queratinización normal a la porción proximal con queratinización defectuosa. Otros defectos del tallo que pueden verse son pili torti y tricorrexis nodosa.

SÍNDROME DE NETHERTON Y DIATESIS ATÓPICA

Se ha reportado:   asma, urticaria, angioedema, rinitis, alérgica, niveles aumentados de Ig E (British J. Dermatol 1994,131:615-621). Algunos autores postulan que el Netherton pertenecería a los síndromes de Hiper Ig E como Wiscott-Aldrich, Di George, Nezelof, Buckley's (J. Aller. Clin Inmunol 1995:116-123)

Tratamiento: Emolientes, esteroides tópicos, alquitrán, PUYA, vitamina A oral.

TRICOTIODISTROFIA

Descrita por primera vez por Pollit en 1968. La tricotiodistrofia, según el Dr. Happle, debe ser considerada como un signo tricológico de un grupo de desórdenes neuroectodérmicos, autosómicos recesivos, caracterizados por retardo físico y mental con cambios específicos del pelo: el pelo es quebradizo, corto con contenido anormalmente bajo de azufre, asociado a varias anormalidades morfológicas como tricosquisis, "signo de la cola del tigre" (a la luz polarizada bandas claras y oscuras) y cutícula severamente dañada o ausente a la ME.

Clínica: Los síndromes de tricotiodistrofia se han agrupado en base a las anormalidades asociadas y hay diferentes clasificaciones, ésta resume las categorías reconocidas de tricotiodistrofia en orden de severidad, como se ve en el cuadro.

La fotosensibilidad se presenta en 20% de pacientes y está asociada a daño en la reparación del DNA(similar a pacientes de Xeroderma pigmentoso). Clínicamente el pelo se observa frágil, quebradizo dando lugar a una alopecia difusa. El defecto básico es la deficiencia de azufre en uñas y pelo. El pelo y uñas normales están compuestos de proteínas filamentosas con contenido bajo en azufre y proteínas de matriz con alto contenido de azufre, que son las que están disminuidas en la tricotiodistrofia. Esta disminucíón de azufre lleva a alteración en las uniones disulfuro del pelo necesarias para su estabilidad y por lo tanto se torna frágil, quebradizo y muy deteriorado. La tricosquisis se caracteriza por una fractura bien definida, transversal del pelo y debe ser tomada como un signo específico del pelo deficiente en azufre.

Otras veces hay torsiones e irregularidades que simulan pili torti o tricorrexis nodosa like.

A la luz polarizada se observan bandas oscuras alternadas con claras a lo largo del tallo piloso, que dan un aspecto de "zig-zag" o de "cola de tigre" característico.

La ME muestra un pelo aplanado y con seudo enrollamientos (como lazos), la vaina es irregular con presencia de hendiduras y surcos longitudinales y las escamas cuticulares se encuentran ausentes por parches. No hay tratamiento efectivo, lo importante es el consejo genético.

TRICORREXIS NODOSA

La forma más común es la adquirida, por trauma físico o químico, pero cuando se observa tricorrexis nodosa debería tenerse en mente también que existe una entidad rara y poco conocida llamada Tricorrexis nodosa congénita; que ocurre sola o asociada con defectos dentales y de uñas en casos familiares y se ve en algunos casos de aciduria arginosuccínica, también se ha descrito en enfermedad de Menkes.

La tricorrexis nodosa se presenta a lo largo del pelo como tumefacciones nodulares, pequeñas, asociadas a pérdida de cutícula. Las áreas dilatadas están compuestas de fibras corticales deshilachadas, dando la apariencia de "2 brochas de pintar encajadas una frente a la otra" y es en esas zonas donde el pelo se fractura. Clínicamente los nódulos son vistos como manchitas blanquecinas, grisáceas o amarillentas en los pelos afectados y comúnmente afectan la porción distal del pelo y la susceptibilidad a la fractura causa alopecia en parches o difusa.

La tricorrexis nodosa ocurre primariamente en pelos normales deteriorados, pero afecta también pelos con debilidad estructural subyacente que son más susceptibles al trauma. Así está asociada a pili torti, moniletrix, pseudomoniletrix y tricorrexis invaginata.

Dentro de las anomalías estructurales del pelo sin incremento de la fragilidad mencionaremos solamente al:

SÍNDROME DE PELO IMPEINABLE que puede ser hallazgo de varios defectos del nacimiento.

Sinónimos: pili trianguli et canaliculi, pelo de fibra de vidrio. El modo de herencia es probablemente autosómica dominante y se ha descrito una forma adquirida por uso de espironolactona.

Pili trianguli et canaliculi es una anomalía que tiende a desaparecer en la adolescencia o adultez en forma espontánea. Asociada a displasias ectodérmicas (como síndrome de A-E-C) y a defectos de dientes y anormalidades de las uñas. El pelo impeinable está también presente en la hipotricosis congénita del tipo Marie-Unna.

Clínica: La anormalidad del pelo es notada más frecuentemente a los 3 años, el pelo es normal en cantidad y a veces en longitud, pero su apariencia es marcadamente desordenada y es imposible corregirla con cepillos o peines. En algunos casos el esfuerzo para peinarlo lleva a fractura del pelo.

En los niños afectados el pelo es llamativamente tieso y áspero, dando la impresión de una peluca pobremente ajustada; suele ser de color rubio plateado; las cejas y las pestañas son normales. Después de la pubertad, ocurre pérdida irreversible de cabello, que empieza en la región parietal.

En el síndrome AEC (anquiloblefarondisplasia ectodérmica-fisura palatina) el pelo parece impeinable, y durante la infancia se pierde irreversiblemente el pelo durante los episodios de inflamación del cuero cabelludo que son refractarios a cualquier tratamiento.

Patología: El pelo al microscopio de luz se ve normal. Si se examina cuero cabelludo, un corte transversal de folículos pilosos puede mostrar tallos triangulares.

La microscopia electrónica puede mostrar claramente la configuración triangular del pelo así como la marcada depresión canalicular, de allí el nombre de pili trianguli et canaliculi.

En algunos casos puede haber también nódulos tricorréxicos, indentaciones espirales y torsiones.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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(1) Médico asistente de Dermatología del Instituto de Salud del Niño

M o n o g r a f í a

HIRSUTISMO NO HIPERANDROGENICO

Dres. Dolores García Traverso, Mónica Iglesias, Leonardo Paleari

Introducción

El hirsutismo se define como la presencia, en mujeres, de pelo terminal con una patente masculina, es decir, en los lugares típicos del varón (barbilla, pecho, espalda y muslos).

Esta patología afecta entre el 5 al 10% de las mujeres. Los andrógenos son los responsables de determinar el tipo y distribución del pelo en el cuerpo humano. La actividad local de la 5 alfa reductasa es la que transforma la testosterona en dihidrotestosterona y es esta la que actúa sobre el folículo piloso.

Desde el punto de vista psicológico, el hirsutismo, genera un impacto ampliamente negativo y resulta extremadamente estresante. En la mayoría de las pacientes debe ser considerado como un signo de otras patologías complejas: poliquistosis ovárica (PCO), tumores secretantes de andrógenos, hiperplasia suprarrenal no clásica o síndromes de insulino resistencia y en la menor cantidad de casos obedecería a un desorden aislado.

La excepción son aquellas pacientes portadoras del hirsutismo idiopático, también llamado simple o periférico. La definición de hirsutismo idiopático debe ser aplicada a aquellas mujeres hirsutas con función ovulatoria normal y andrógenos circulantes normales.

El diagnóstico de esta patología cuando es estrictamente definida incluye menos del 20% del total de las pacientes hiperandrogénicas.

Desarrollo

Crecimiento del pelo

Fases y regulación del crecimiento del pelo:

En el crecimiento del pelo se distinguen 3 fases: anágen (de activo crecimiento), catágen (estado involutivo, en donde el brote del pelo se detiene o encoge), telágen (fase en la cual el pelo cae y se desprende). En humanos el pelo tiene la apariencia de un crecimiento continuo. Esto es el resultado de una desincronización de las fases de crecimiento entre los diferentes folículos pilosos. El tiempo de la fase de crecimiento varía según la localización del pelo. La relación anágen/catágen es lo que se tiene en cuenta para evaluar la actividad de crecimiento en las diferentes áreas de la piel. Una relación alta indica un HIRSUTISMO NO HIPERANDROGENICO Dres. Dolores García Traverso, Mónica Iglesias, Leonardo Palearic recimiento más activo. Los esteroides sexuales, factores locales y sistémicos actúan sobre la papila dermal para regular el crecimiento. Estos factores también pueden actuar en el folículo piloso ya sea en la raíz o en las células del tallo folicular (lo que se llama el área saliente).

• Factores locales y sistémicos:

Varios factores de crecimiento y citoquinas se han observado que afectan el crecimiento del pelo (2,76).

Se ha sugerido que estos factores actúan aumentando la síntesis de estromolisina, una matriz metaloproteinasa que actúa en la papila dérmica acelerando el crecimiento (2,44).

La hormona tiroidea (HT) y la de crecimiento (HC) (14,25,39) podrían alterar el crecimiento del pelo. La deficiencia de estas hormonas se asocia a cambios en la relación anágen/catágen en el pelo del cuero cabelludo y del cuerpo (14,25,39).

La disminución de la hormona de crecimiento tratada con sustitución, demuestra un aumento en el  pelo del cuerpo que ocurre sin un aumento de los niveles séricos de andrógenos libres (14), indicando que la hormona de crecimiento estimularía directamente el crecimiento del pelo. Sin embargo, no se ha observado un efecto directo de esta hormona in vitro; posiblemente el efecto pueda ser mediado a través de la producción de un factor insulino-like 1 (IGF-1). En los folículos de la piel escrotal, IGF-1 aumenta la actividad de la 5 alfa reductasa, necesaria para la potenciación del efecto androgénico, pero este efecto no se logra con insulina o el IGF-2. En cambio en cultivos de  folículos pilosos tanto insulina como IGF-1 o 2 logran estimular el crecimiento (76).

• Esteroides sexuales:

Dentro del grupo, son los andrógenos los más importantes en determinar el tipo y distribución del pelo en el cuerpo humano. Bajo la influencia de los mismos, los folículos productores del vello pueden ser inducidos para producir pelo terminal. Además de estimular la producción de pelo terminal en ciertas áreas de la piel, los andrógenos prolongan el anágen en el pelo del cuerpo, mientras acortan el mismo en el cuero cabelludo (31,79). Los andrógenos aumentan también la secreción sebácea. Hay una considerable variabilidad en el pelo del cuerpo (individualmente y entre distintas zonas de la piel) en el contenido y capacidad para metabolizar andrógenos a partir de la 5 alfa reductasa. Es muy posible que la variabilidad en la capacidad de los andrógenos en estimular la producción y crecimiento del pelo terminal, pueda estar regulada por esta diferencia. Finalmente, la concentración del receptor de andrógenos, es crítica para que se cumpla el efecto mencionado, como claramente ha sido demostrado en pacientes con insensibilidad completa o incompleta a los andrógenos (45,2).

Hay que dejar claro que los andrógenos pueden actuar en el folículo piloso independientemente de los niveles circulantes. Los efectos locales o intracrinos son extremadamente importantes y pueden jugar un rol en el desarrollo de enfermedades por exceso de andrógenos, particularmente el hirsutismo idiopático.

Algunos investigadores han sugerido que los estrógenos pueden directamente causar pérdida del pelo en cuero cabelludo por alteración de la relación anágen/catágen ( 7 1 ). Por otro lado el efecto estrogénico en la regulación del crecimiento del pelo del cuerpo es incierto (88). La progesterona y el estrógeno, por lo menos en altas dosis, inhiben la actividad 5 alfa reductasa en humanos, en la piel genital y pubiana, probablemente disminuyendo la producción local de dihidrotestosterona (21).

• Piel y 5 alfa reductasa:

Múltiples experimentos han demostrado in vitro (en piel y folículos pilosos) la 5 alfa reducción de t e s t o s t e rona, androstenediona y dehidro e p i a n d ro s t e ro n a a dihidrotestosterona (31). En todo el organismo, la dihidrotestosterona es primariamente formada a partir de la 5 alfa reducción periférica no hepática de testosterona en hombres y de androstenediona en mujeres (61,51). De hecho el efecto androgénico a nivel periférico requiere de la acción de la 5 alfa reductasa. ésta es la explicación de la barba rala y esparcida en pacientes con deficiencia de 5 alfa reductasa (45). La actividad local de 5 alfa reductasa transforma la testosterona en dihidrotestosterona y así se produce el efecto androgénico sobre la unidad folicular. La progesterona y el estradiol en dosis alta inhiben la actividad 5 alfa reductasa en la piel humana genital y púbica (21), mientras que los andrógenos estimulan e incrementar la actividad 5 alfa reductasa (57). También hay otros factores que sumados a los andrógenos pueden controlar la distribución y actividad de esta.

Hay algunos datos preliminares que indican que factores de crecimiento locales (TGF-B y el factor de c recimiento epidérmico) y otros factores de crecimiento circulantes (IGF-1, activina A, inhibina A) alterarían la actividad local (50,96,1).

La actividad de la 5 alfa reductasa es actualmente el producto de la función de dos isoenzimas, la tipo 1 y 2 (90). Cada una de ellas es codificada por genes localizados en los cromosomas 5 y 2 respectivamente y demuestran diferencias bioquímicas y tisulares. La tipo 1, tiene una acción óptima a PH 8, una constante de Michelis-Menten (Km) de 24uM, menor cofactor de especificidad, y se localiza en la fracción microsomal subcelular. La tipo 2 actúa en un medio con PH ácido, una Km de 0.33uM y se encuentra en la fracción nuclear y microsomal. La tipo 2 es la más activa en la síntesis de DHT debido a sus valores de Km (2).

Las dos isoenzimas están ampliamente en el cuerpo, sin embargo, estudios recientes observaron que la tipo 2 predomina en testículo, próstata y folículo piloso de barba y pelo genital (90). Todavía existen controversias sobre cual tipo se localiza en el folículo piloso del cuero cabelludo, aunque algunos investigadores han  reportado ambas isoenzimas en el cuero cabelludo (11). Se han demostrado ambos tipos en las glándulas sebáceas (11).

Las dos isoenzimas pueden tener difere n c i a s funcionales. Los primeros datos sugieren que en la piel, las dos isoenzimas pueden ser reguladas por los andrógenos en diferente grado, pero la tipo 1 podría ser más sensible a la up-regulation por los esteroides. La tipo 2 aparece en la piel desde el nacimiento mientras que la 1 recién comienza a notarse en el tiempo cercano a la pubertad (90).

Hirsutismo

El diagnóstico clínico del hirsutismo es un proceso subjetivo basado en la visualización del tipo de pelo y su crecimiento. En esta evaluación primero hay que determinar si el exceso piloso es de pelo t e rminal o velloso, y a su vez si reproduce o no una patente masculina. El aumento de pelo solamente, no refleja un hiperandrogenismo, puede ser de causa familiar o étnica, anormalidades en la producción de corticoides, hormona de crecimiento, tiroidea o inducido por d rogas. La diferencia de pelo se detecta por su textura, g rosor y pigmentación. Muchas pacientes andro g e n i z a d a s pueden presentar ambos tipos de pelo.

Un método visual para determinar el grado de hirsutismo es el descripto por Ferriman y Gallewey (38). En su estudio se estableció un score de acuerdo a la densidad del pelo terminal en 11 sitios del cuerpo (brazo, barbilla, pecho, dorso, región lumbar, abdomen superior e inferior, brazo, antebrazo, muslo y pierna) en 161 mujeres entre 18-38 años. En cada una de esas áreas se asigna un score de 0 (ausencia de pelo) a 4 (desarrollo extenso). En este estudio, el crecimiento del pelo en antebrazo y pierna demostró ser menos sensitivo o indiferente a los andrógenos, por lo tanto posteriormente, hubo modificaciones del test, descartando estas áreas (60,47).

El score del crecimiento del pelo en áreas como patillas, cuello, mentón y nalgas fue incluido en sistemas de evaluación reciente (2).

En el reporte original de Ferriman y Gallewey notaron que si solo 9 áreas de la piel se consideraban, 9.9% de esas 161 mujeres tuvieron un score por debajo de 5; 4.3% más de 7; y 1.1% más de 10. A partir de esto se consideró que un score mayor que 8 era representativo de hirsutismo. Este estudio fue realizado en una población predominantemente blanca.

Hirsutismo Idiopático

Una revisión de la literatura ha demostrado claramente que la definición de hirsutismo idiopático (HI), ha sufrido un proceso dinámico, evolucionando con nuestro desconocimiento del rol y etiología de varios trastornos de los niveles de andrógenos. La ausencia de una definición clara ha sido una de las causas de principal confusión y contradicción en este desorden. En los primeros reportes fue definido como hirsutismo de etiología desconocida. Esto implicaba la presencia de una fuente androgénica excesiva, no clara. Las pacientes eran incluidas si no presentaban poliquistosis ovárica, hiperplasia adrenal congénita o tumores secretores de andrógenos, o si la batería para d e t e rminar andrógenos en sangre era limitada (ya que los resultados informados eran normales) ( 7 , 2 0 , 9 1 , 5 4 , 7 8 , 5 5 ). En ese entonces se definía al hirsutismo idiopático a la paciente con irregularidades menstruales-ovulatorias y/o niveles elevados de andrógenos circulantes, lo cual hoy hace más el diagnóstico de poliquistosis ovárica. A esto se sumaban que muchos estudios no excluían a pacientes con hiperplasia adrenal no clásica. Por lo tanto, era evidente que el criterio para el diagnóstico no había sido bien establecido.

Subsecuentemente el hirsutismo idiopático, fue definido como aquel hirsutismo que afecta a pacientes con ciclos reg u l a res ( 6 5 , 8 2 , 5 2 ) y andrógenos circulantes normales (66). Sin embargo, una historia menstrual normal en la paciente hirsuta no excluye disfunción ovulatoria ( 6 ), andrógenos circ u l a n t e s elevados (66) o hiperplasia adrenal congénita no clásica (3). Por lo tanto una historia de ciclos regulares no deberá ser usada para excluir la presencia de una disfunción ovulatoria o hiperandrogenemia y no es usada para definir el hirsutismo idiopático.

La presencia de oligoovulación en pacientes hirsutas es generalmente considerado un indicador de exceso de andrógenos y excluye al hirsutismo idiopático. Es posible que una paciente con hirsutismo idiopático puede accidentalmente ser oligovulatoria debido a otra causa. Es también difícil considerar al hirsutismo como idiopático si la paciente presenta valores hiperandrogénicos. Algunos investigadores han definido al hirsutismo idiopático como un hirsutismo en presencia de testosterona normal sola (20) o combinada con niveles normales de androstenediona, sulfato de dehidroepiandrosterona, LH/FSH y niveles de 17 OH progesterona, sin que el status de la ovulación sea considerado ( 2 8 ). La exclusión de aquellos pacientes con disfunción ovulatoria e h i p e r a n d rogenemia es considerada por muchos autores (6,17,68,26,92) como necesaria para definir el hirsutismo idiopático.

En la actualidad son condiciones básicas para definir estrictamente al hirsutismo idiopático la presencia de: hirsutismo, función ovulatoria y perfil androgénico normal (2).

Historia de ciclos regulares no refleja el estado ovulatorio de una mujer hirsuta (6), por lo que la función ovulatoria debe ser confirmada usando la curva de temperatura basal y el nivel de progesterona en la fase lútea (día 20-24). La paciente que presenta alteraciones ovulatorias y ningún otro desorden de los referidos debe considerarse como una poliquistosis ovárica (2).

Desde que el dosaje de testosterona en sangre es poco sensible, la mayoría de los autores prefiere excluir hiperandrogenemia por la medición de sulfato de dehidroepiandrosterona y niveles de testosterona total y libre. A esto se debe sumar la medición de 17 OH progesterona en fase folicular temprana y/o test de estimulación con ACTH para descartar deficiencia de 21-hidroxilasa y hiperplasia adrenal congénita no clásica ( 1 5 , 9 4 , 6 3 , 4 ). También se debe descartar patología tiroidea, valorando TSH, y la ingesta exógena de andrógenos.

En conclusión el diagnóstico de hirsutismo idiopático debe ser realizado por exclusión de disfunción ovulatoria, hiperandrogenismo y otros desordenes de exceso de andrógenos. La definición estricta incluye pacientes hirsutas con función ovulatoria normal y andrógenos circulantes dentro del rango de la normalidad (2).

Prevalencia

Debido a que la definición ha variado significativamente en la tres últimas décadas, establecer su prevalencia ha sido difícil. Entre un 50 a 70% de todas las mujeres hirsutas demostraron ciclos re g u l a res sugerentes de hirsutismo idiopático (52,6,66,3), pero al completar la evaluación 40-75% de ellas tenían valores circulantes de andrógenos elevados, ya sea DHEAS o testosterona libre (66) o disfunción ovulatoria (6,17).

Bernasconi y colaboradores (13) definieron el hirsutismo idiopático cuando las pacientes ovulaban y notaron que 55% de 226 parecían tener hirsutismo idiopático. Desgraciadamente en esta investigación, no se tuvo en cuenta los niveles de andrógenos circulantes y re-evaluando dichos valores de testosterona libre y androstenediona demostraron ser más altos que en pacientes controles. Azziz y colaboradores estudiaron la prevalencia de hirsutismo idiopático en Alabama, definiendo como tal al hirsutismo en ausencia de anovulación e h i p e r a n d rogenemia ( 6 ). De 132 mujeres hirsutas, estudiadas en una evaluación inicial 48% tuvieron ciclos de menos de 35 días, 39% tuvieron oligoanovulación (como lo demostró la temperatura basal y la progesterona en fase lútea). Por lo tanto de este subgrupo de pacientes el 71% fue sub-evaluado desde la función ovulatoria y debieron ser incluidas en poliquistosis ovárica. El resto de las pacientes (84), que respondían estrictamente a la definición fueron consideradas como hirsutismo idiopático.

Un estudio similar efectuado en el sur de Italia (17), c o n f i rmó este resultado. De 588 pacientes con hirsutismo, 298 (51%) referían ciclos re g u l a res, y sólo 36 pacientes (6% de todas las mujeres hirsutas evaluadas) tenían niveles androgénicos normales, quienes fueron consideradas como hirsutismo idiopático. Todos estos datos demuestran que cuando el hirsutismo idiopático es definido estrictamente, solo 5- 15% de las mujeres hirsutas son idiopáticas (2). Es necesario enfatizar la posible variedad de la incidencia de la patología acorde con el origen étnico o racial.

También la calidad del laboratorio es necesaria, ya sea a través de los métodos para mensurar niveles circulantes de andrógenos, disponibilidad de base de datos y adecuado número de controles de calidad. En función a todo lo expresado el hirsutismo idiopático es una patología muy poco frecuente.

Patogénesis

Hay poca información disponible acerca de la patogénesis del hirsutismo idiopático. La deficiencia es debida a una escasez en las técnicas moleculares para testear las hipótesis propuestas, sumado a esto, muchas pacientes se hayan incorporadas en un protocolo de trabajo, sin estar incluidas en la definición estrictamente. Ahora analizaremos las difere n t e s hipótesis en la etiología de este desorden (2).

• Aumento de la actividad de la 5 alfa reductasa periférica: Se ha postulado que la mujer que tiene hirsutismo, tiene un incremento primario de la actividad cutánea de la 5 alfa reductasa. Jenkins y Ash (53) reportaron que en 2 de 3 pacientes con hirsutismo idiopático la producción de dihidrotestosterona a partir de testosterona en la piel suprapúbica fue 50-100%

superior al límite normal. En este caso las cifras de androgenemia eran normales, pero no había referencia a la ovulación. Serafín y Lobo (86) estudiaron 10 mujeres con riguroso criterio de hirsutismo idiopático y detectaron que estas pacientes tuvieron un aumento del nivel de acción 5 alfa reductasa medida bioquímicamente en la piel genital comparada con c o n t roles. Por otro lado es conocido que los andrógenos circulantes aumentan la actividad 5 alfa reductasa periférica ( 5 7 , 6 4 ), en estos casos, los andrógenos fueron normales. En función de esto, los i n v e s t i g a d o res concluyen que en las pacientes estudiadas este aumento de la 5 alfa reductasa, podría ser el primer evento fisiopatológico.

Es posible que este no sea el único factor en el hirsutismo idiopático y puede simplemente reflejar el desarrollo del hirsutismo. En estudios de Jenkins y Ash (53) y Serafín y Lobo (86) un aumento similar de actividad reductasa fue observado en pacientes con poliquistosis ovárica. Se propuso para esto, que contrariamente a lo que ocurre en el hirsutismo

idiopático, en mujeres con poliquistosis ovárica se debería a un aumento de los andrógenos circulantes (86). Por lo tanto, este aumento de la actividad 5 alfa reductasa solo reflejaría el desarrollo del hirsutismo, en vez de su causa (59). De acuerdo con los datos disponibles no es posible concluir que el aumento de actividad 5 alfa reductasa tenga un rol primario en el desarrollo del hirsutismo idiopático.

Por otro lado, otro punto a evaluar, es cual de las isoenzimas intervendría en el desarrollo del hirsutismo idiopático. Es posible que la isoenzima tipo 2 juegue un rol en el hirsutismo, ya que el finasteride es efectivo para su tratamiento (22,33). Se requieren futuros estudios para determinar cual isoenzima interviene en el hirsutismo idiopático.

• Polimorfismo del receptor androgénico: Se ha postulado que diferencias en el número de receptores periféricos para andrógenos resulta en hirsutismo idiopático. No se han encontrado difere n c i a s cuantitativas en la capacidad biológica de unión de andrógenos con su receptor entre pacientes hirsutas y controles (68). Sin embargo, es posible que diferencias cualitativas más que cuantitativas puedan existir en m u j e res con hirsutismo idiopático. Tal difere n c i a funcional puede resultar por alteraciones genéticas del receptor androgénico y puede ser suficiente para explicar el desarrollo de hirsutismo en ausencia de cambios en niveles circulantes de andrógenos (85). De hecho, variaciones genéticas del receptor androgénico se ha asociado con el desarrollo de otros desórdenes andrógeno-sensibles, tales como el cáncer de próstata (46). Por otro lado es conocido que pueden ocurrir variaciones en la secuencia en el gen que contiene el receptor androgénico, como en los genes de otros receptores esteroideos (46), y es posible que este polimorfismo afecte la sensibilidad y la expresión fenotípica.

Un ejemplo de variación genética que posiblemente afectaría al receptor androgénico, es el número de trinucleóticos CAG repetidos en exón 1 del gen del receptor de los andrógenos. Esta repetición del trinucleótido fue encontrada en una extensa variedad en humanos (2). Los codones CAG, alargados por glutaminas en la porción amino-terminal de la transactivación, domina al receptor de andrógenos. La exposición de esta región del receptor de andrógenos ha sido visto implicada en el desarrollo de desórdenes relacionados con andrógenos en la piel de hombres y mujeres, incluyendo alopecia androgénica e hirsutismo (85,58). En un reporte, el número de repeticiones de CAG del gen de receptor de andrógenos fue estudiado en mujeres con signos de hiperandrogenismo (85), controles sanos y mujeres con acné. Se encontró que los controles y las mujeres con acné tenían un similar número de nucleótidos repetidos (21+/-3 y 20+/-3, respectivamente), lo cual fue más alto en aquellas mujeres con alopecia adrogénica o hirsutas (17+/-3 y 16+/-3, respectivamente). Otro estudio en mujeres hispanas con hirsutismo idiopático, encontraron una correlación inversa entre el score de hirsutismo y el tamaño de CAG repetido en el gen del receptor (58).