Es posible que el acortamiento en la longitud de la repetición CAG en la porción amino-terminal domine al receptor y pueda estar asociado con alopecia androgénica e hirsutismo.
Estos estudios sugieren que el desarrollo del hirsutismo, y posiblemente el hirsutismo idiopático, puede estar influenciado por las características moleculares del receptor androgénico. Por otro lado, el receptor del gen de andrógenos está ubicado en el cromosoma X, y acorde con la hipótesis de Lyon, solo un alelo sería expresado en un tejido blanco, dependiendo del asa, donde se produce la inactivación sobre el X. Es incierto cual cadena del alelo X se expresa en el tejido de las mujeres con hirsutismo, ya que muchas mujeres son heterocigotas para el tamaño de la repetición de la CAG correspondiente a la región del gen del receptor de andrógenos. Por lo tanto sería necesario realizar futuros estudios para determinar el rol de ese polimorfismo mencionado (16). Otro estudio concluye que el hirsutismo no hiperandrogénico esta asociado con la inactivación del cromosoma X en los linfocitos de sangre periférica. Esto conduce al más largo de los dos alelos a ser preferentemente metilado, permitiendo al más corto (y presumiblemente más funcional) de los alelos a ser expresado en el cromosoma X activo. Mas estudios deberán investigar si este fenómeno esta presente en los tejidos andrógenos sensible en estos pacientes ( 9 5 ).
• Alteración del metabolismo de los andrógenos:
Ya que los andrógenos estimulan la actividad periférica de la 5 alfa reductasa (21,57), la presencia de un aumento de esa actividad, no sería lo único que explicaría el fenómeno. Tampoco resulta claro que la excesiva exposición del folículo piloso a los andrógenos circulantes juegue un rol en el desarrollo del hirsutismo idiopático. Algunos investigadores han reportado que la relación entre varios andrógenos estaba aumentada en pacientes con hirsutismo idiopático ( 7 , 5 4 ). Sin embargo, ese grupo no respondería a la definición, ya que algunos de ellos tenían trastornos del ciclo y/o niveles altos de andrógenos. Glikman y Rosenfield ( 4 2 ) e s t u d i a ron el metabolismo androgénico en los folículos pilosos del pubis en 4 pacientes con hirsutismo idiopático. Ellos notaron que solo una paciente tuvo alterado el
metabolismo en el folículo piloso. Esta paciente tuvo un exagerado inactivación de 17 OH estero i d e s ( t e s t o s t e rona y dihidro t e s t o s t e rona) a 17 cetoesteroides, lo cual no podría ser considerado como que aumenta el efecto androgénico en la piel pubiana. Otros autores estudiaron la piel del abdomen inferior en 3 mujeres con hirsutismo idiopático definido estrictamente, en 2 de ellas había un aumento de la conversión de androstenediona a testostero n a , sugiriendo una exageración en la actividad 17 OH e s t e roidea. Pero todavía el rol del metabolismo androgénico local debe ser revisado.
Marcadores Serológicos
• Dihidrotestosterona:
Si la mujer con hirsutismo idiopático, tiene un aumento primario de la actividad 5 alfa reductasa, sería esperable que aumenten los niveles circulantes de dihidrotestosterona. Sin embargo, los niveles de este producto 5 alfa reducido son normales en la mujer hirsuta ( 5 9 ) debido a que la dihidro t e s t o s t e ro n a producida en la piel no es secretada a la circulación, sino que actúa localmente y luego se metaboliza rápidamente.
• 5 alfa-androstano-3 alfa, 17 beta diol glucurónido: Los metabolitos de la dihidrotestosterona, 3 alfa y 3 beta androstenediol se han estudiado en suero como un potencial marcador del hirsutismo idiopático. De la misma forma que con dihidrotestosterona, pequeñas cantidades de androstenediol se encuentran no conjugado en la c i rculación ( 4 9 ). Sin embargo, los metabolitos conjugados de estos esteroides tienen vida media más larga y están presentes en cantidades significativas en
el suero, permitiendo una medición de rutina.
Desafortunadamente, los niveles urinarios y circulantes de los mismos, que podrían estar aumentados en pacientes con hirsutismo idiopático, frecuentemente son normales. En consecuencia el sulfato de 3-17 beta androstenediol o el glucurónido de androsterona no se usan como marcador en este desorden (80).
Un número de investigadores han sugerido que los niveles de 3 alfa diol glucurónido pueden servir como marcador de actividad 5 alfa reductasa (49,43,75), sin embargo, los niveles en suero de este conjugado no dependen solamente de la actividad en piel de 5 alfa reductasa, sino también de los niveles circulantes de precursores androgénicos (82,67,98). Se han reportado niveles en aumento de 3 alfa diol glucurónido en m u j e res hirsutas con poliquistosis ovárica y en aquellas con alteraciones de andrógenos adrenales (59,72,41). Por lo tanto, los niveles elevados de este p roducto simplemente reflejan la presencia de hirsutismo, sin definir la causa o la pro d u c c i ó n excesiva de DHEAS o androstenediona por parte de la suprarrenal. A esto se suma que los valores de estas hormonas no predicen la respuesta terapéutica (82,19), por lo tanto, no se recomienda la medición rutinaria de 3 alfa diol glucurónido en la evaluación de hirsutismo idiopático ni en las mujeres hirsutas de otra etiología (2).
Tratamiento
• Supresión de andrógenos:
Las píldoras anticonceptivas reducen los niveles de andrógenos circulantes a través de la supresión de la LH y estimulación de los niveles de SHBG y han sido documentados como reductores del hirsutismo en pacientes hiperandrogénicas (2). Aunque muchos de estos estudios incluyeron pacientes con hirsutismo idiopático, los investigadores generalmente definieron los desordenes separadamente y frecuentemente no distinguieron entre pacientes con hirsutismo idiopático y otras mujeres hirsutas cuando analizaron los resultados. No hay estudios que documenten los efectos de las píldoras anticonceptivas (sin acetato de ciproterona) en pacientes con hirsutismo idiopático bien definido.
También la supresión de andrógenos puede ser
lograda usando análogos de la GnRH (5). Un estudio comparó la eficacia del finasteride y los agonistas de GnRH, y demostraron que con ambos tratamientos no hubo ni anormalidades menstruales ni efectos adversos, el porcentaje de disminución en el score del hirsutismo fue de 36% para los análogos y 14% para el finasteride luego de 6 meses (10). Se sugiere que la reducción de los niveles de andrógenos incluso
cuando están dentro del rango normal, como en el hirsutismo idiopático, puede resultar en una mejoría del hirsutismo. Es posible que la reducción de los andrógenos circulantes lleve a una disminución en la disponibilidad de sustrato para la 5 alfa reductasa periférica, así como una reducción en la hiperactividad de la 5 alfa reductasa, lo cual es hiperestimulado por los andrógenos (57).
• Bloqueantes del receptor androgénico:
• Espiro n o l a c t o n a : El más común de los bloqueantes de andrógenos usado para el tratamiento del hirsutismo, es un antagonista de la aldosterona, estructuralmente relacionada a la progesterona. La e s p i ronolactona es una efectiva terapia para el hirsutismo ( 9 , 2 7 , 3 2 ) incluyendo el hirsutismo idiopático (33). Además de antagonizar a la aldosterona, la espironolactona compite con la dihidrotestosterona por la unión al receptor de andrógenos. Sin embargo, la espironolactona tiene solo una afinidad de 1/20 de unión por el receptor de andrógenos sobre la dihidrotestosterona, lo que explica porque altas dosis de la droga pueden ser requeridas para una adecuada supresión del crecimiento del cabello. Además, la espironolactona tiene un efecto inhibitorio sobre la 5 alfa reductasa y compite con los andrógenos por la unión a la SHBG (99,87). La espironolactona, o sus metabolitos 17 hidroxilados, también inhiben la acción de varias enzimas involucradas en la biosíntesis de los andrógenos, aunque este efecto es generalmente observado con dosis mayores de 200mg por día ( 9 9 , 8 7 ).
Puesto que la espironolactona actúa a través de mecanismos diferentes de las píldoras anticonceptivas, puede ser posible mejorar el conjunto terapéutico y efectividad con la combinación de estos medicamentos, aún en pacientes con hirsutismo idiopático (23,77).
Como antes señalamos, la producción periférica de d i h i d ro t e s t o s t e rona es tanto los resultados de la actividad de la 5 alfa reductasa y de los niveles c i rculantes de pre c u r s o res, primariamente de t e s t o s t e rona y androstediona. El uso de píldoras anticonceptivas en combinación con la espiro n o l a c t o n a , mientras provee una adecuada anticoncepción, también ayuda a minimizar el sangrado uterino disfuncional o la oligomenorrea a menudo observada en mujeres que usan solo espironolactona.
La espironolactona fue inicialmente aprobada y vendida como diurético y los primeros efectos colaterales incluían a la poliuria, nocturia, hipotensión asociada con cefaleas, fatigas y aun sincope. No obstante los pacientes desarrollaran una tolerancia a estos efectos con el uso crónico, y muy pocos cambios en los electrolíticos en plasma y de la pre s i ó n sanguínea se observan con largo tiempo de terapia (9,48). A causa de su natural ahorro de potasio la espironolactona no debería ser usada en conjunto con otros diuréticos ahorradores de potasio (tiazidas), en la insuficiencia renal, o en el exceso de la ingesta de potasio puesto que pueden desarrollar una amenazante hiperkalemia ( 9 7 ). Controles médicos deben realizarse, evaluando el nivel de electrolitos y la presión sanguínea 2 a 3 semanas después de haber comenzado con el tratamiento.
• Flutamida: Es un antiandrógeno noresteroide.
Esta considerado como un bloqueador de andrógenos puro, aunque altas dosis puede reducir la síntesis de andrógenos o incrementar su metabolismo (62). La 2 hidroxiflutamida es el principal metabolito de esta droga, el cual inhibe la unión de dihidrotestosterona al receptor de andrógenos. La flutamida es tan efectiva o más que la espironolactona para el tratamiento del hirsutismo (26,27,32,40,69) y se observó que revierte completamente la hiperinsulinemia solo en mujeres con hirsutismo idiopático (73). En estos estudios los pacientes con hirsutismo idiopático bien definido notaron una progresiva disminución en el score del hirsutismo a través de 12 meses de tratamiento con flutamida 500mg/día. Ninguno de los pacientes experimentaron efectos colaterales. Sin embargo, es preocupante la posibilidad de serios efectos adversos, primariamente la hepatotoxicidad, por lo tanto, se recomienda monitorizar los marcadores de función hepática en intervalos regulares durante la terapia.
Otros efectos colaterales menores son la piel seca y el tinte verde en la orina. La dosis usada generalmente es de 250mg dos veces al día, pero una dosis única de 250mg al día puede ser efectiva en algunos pacientes ( 6 9 ). Un estudio observó re s u l t a d o s satisfactorios con el uso de 125mg dos veces por día, p e ro asociado a anticonceptivos orales (estos reducirían la recurrencia luego de finalizar con laadministración de flutamida) (29).
• Acetato de Ciproterona: Es un derivado del acetato de 17 hidro x i p ro g e s t e rona con fuertes cualidades progestínicas. Las cualidades del acetato de ciproterona ocurren en parte debido a la supresión de las gonadotrofinas. El acetato de cipro t e rona es también categorizado como un antiandrógeno, puesto que compite con la dihidrotestosterona por la unión al receptor de estrógenos. Produce una disminución de los niveles de testosterona y androstenediona a través de la disminución de la circulación de LH y ha sido usado como un efectivo tratamiento para el hirsutismo ( 1 2 ). Barth y colaboradores ( 8 ) n o t a ron que un anticonceptivo oral conteniendo 35mg etinilestradiol y 2mg acetato de ciproterona por día fue tan efectivo en reducir el hirsutismo como los mismos anticonceptivo orales sumados a 20-100mg por día de acetato de ciproterona por los primeros 10 días del ciclo. El acetato de ciproterona en dosis de 50-100mg/día combinado con 30-35mg etinilestradiol es tan efectiva como la combinación de espironolactona 100mg/día y una píldora anticonceptiva en el tratamiento para el hirsutismo ( 7 0 , 3 4 ). También se pude utilizar la combinación de acetato de ciproterona (2mg) con etinilestradiol (35mg), con finasteride (5mg, por 14 días de cada mes), con este tratamiento se observó una reducción del hirsutismo más precoz que sin la asociación con finasteride (89).
• Inhibidor de la 5 alfa reductasa (Finasteride):
Desde que datos pre l i m i n a res sugieren que
hirsutismo idiopático es determinado por incremento de la actividad periférica de la 5 alfa reductasa, la terapia ideal debería incluir agentes capaces de inhibir la actividad de esta enzima. Uno de tales agentes es el finasteride, que esta actualmente disponible para el tratamiento de la alopecia en los hombres y comienzo de la hiperplasia prostática y ha sido descubierto como efectivo en el tratamiento del hirsutismo idiopático (22,33,36,24). El finasteride inhibe la actividad de la 5 alfa reductasa tipo 2 (81). En un estudio prospectivo randomizado a 9 meses,
E remus y colaboradore s ( 3 3 ) n o t a ron una gran disminución en el score del hirsutismo en 20 pacientes con hirsutismo idiopático tratadas con espironolactona 100mg/día, comparada con 20 pacientes tratadas con finasteride 5mg/día. Otros investigadores han también sugerido que el finasteride es algo menos efectivo que los antiandrógenos para el tratamiento del hirsutismo ( 3 7 ). Ve n t u roli y colaboradore s ( 9 3 ) compararon los efectos del finasteride (5mg/día) sobre el hirsutismo con la flutamida (250mg/día), ketoconazol (300mg/día) y el acetato de ciproterona (12.5mg por los primeros días de cada ciclo más etinilestradiol 0.01 a 0.02mg/día) en 66 mujere s hirsutas. Flutamida y la combinación de acetato de ciproterona más estrógenos tienen eficacia similar al ketoconazol, las cuales fueron modesta pero significativamente mejores que las del finasteride. A pesar de que un número significativo de efectos colaterales fueron observados con ketoconazol, se notaron menos problemas con los tres tratamientos restantes, en particular con el finasteride. El finasteride puede ser útil en el tratamiento de mujeres con hirsutismo en dosis de 5mg/día. De hecho la elección e n t re varios inhibidores de la 5 alfa re d u c t a s a disponibles puede depender más de los efectos colaterales y de la tolerancia de los pacientes que de la eficacia de drogas especificas (2).
Un inhibidor de la 5 alfa reductasa que aun esta en ensayo clínico es el dutasteride, un inhibidor de la 5 alfa reductasa dual de tipo 1 y 2. A pesar de que este componente, es similar en estructura a la finasteride, parece ser un inhibidor más potente. Parece suprimir a la isoenzima tipo 2 de 2 a 3 veces más fuertemente que la finasteride, así como también la inhibición de la 5 alfa reductasa de tipo 1. Este componente inhibe efectivamente la producción de dihidrotestosterona en el 99% aproximadamente 24 horas después de la administración oral y puede ser potencialmente útil en el tratamiento de la alopecia androgénica, acne e hirsutismo (2). Finalmente debemos recordar que todos estos agentes 5 alfa reductasa tiene el potencial efecto feminizante de los fetos masculinos. Todas las mujeres en edad reproductiva que reciban estas drogas deben usar anticoncepción efectiva.
• Modificadores biológicos del cre c i m i e n t o folicular:
El hidrocloro de efornitina es un nuevo agente que ha completado la fase III de prueba como una crema tópica que detiene o disminuye el crecimiento del cabello facial en mujeres. Aunque este agente se piensa que afecta al folículo piloso inhibiendo la síntesis de queratina, el mecanismo exacto de acción y el grado de eficacia son todavía no concluyentes (2).
• Control mecánico del hirsutismo:
En general, los mecanismos de control, remoción o destrucción del bello no deseado deberían ser considerado complementario al manejo medico en el tratamiento del hirsutismo. Varias opciones están disponibles incluyendo rasurado, depilación, electrolisis y depilación láser (2).
Conclusiones
Aunque la definición de hirsutismo idiopático ha sido un proceso dinámico, el diagnostico de hirsutismo idiopático debería ser aplicado solo a pacientes hirsutas con función ovulatoria normal y nivel de andrógenos circulante también normales. Debe ser recordado que una historia de mestruaciones regulares no es suficiente para excluir la disfunción ovulatoria en la mujer hirsuta. La fisiopatología del hirsutismo idiopático se presume que obedece a un incremento primario de la actividad de la 5 alfa reductasa en la piel, probablemente en ambos tipos de isoenzima; también es posible que la alteración este en el receptor de andrógenos. No obstante la confirmación de esta hipótesis se aguarda. En cuanto al tratamiento, estos pacientes responden parcialmente a la terapia de antiandrógenos o inhibición de la 5 alfa reductasa. La estimulación farmacológica de los niveles de SHBG circulante y/o la s u p resión ovárica o la secreción de andrógenos adrenales, puede ser un beneficio adicional aunque limitado. Nuevas estrategias terapéuticas, tales como el uso de nuevos modificadores de la respuesta biológica, pueden jugar un rol en la oferta de tratamientos más efectivos para remover el vello no deseado. Son necesarias investigaciones posteriores en aspectos genéticos, moleculares y metabólicos de este desorden, siempre teniendo en cuenta que se debe incluir pacientes "bien definidas" como portadoras de hirsutismo idiopático.
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