Cinética de gentamicina postadministración intramuscular en equino (página 2)

RESULTADOS

La cinética de gentamicina administrada por vía im observada permitió un mejor ajuste a un modelo monocompartimental, hecho que fue confirmado por la obtención de un mejor coeficiente de correlación2 y por el criterio de información de Akaike mínimo (Yamoaka y col., 1978). El mejor modelo ajustado y las concentraciones plasmáticas promedio se presentan en las figuras 1 y 2 para las dosis 3 y 6 mg/kg de gentamicina, respectivamente.

Los promedios, sus desviaciones estándar y rangos de los parámetros farmacocinéticos de los 14 equinos se muestran en los cuadros 1 y 2 para la dosis de 3 y 6 mg/kg, respectivamente.

En el presente estudio fue posible observar una fase de absorción, de gentamicina administrada por vía im en dosis de 3 mg/kg, igual a 5.14 ± 1.56 h-1 (ka) y una fase de disposición de 0.15 ± 0.01 h-1 (ke). La vida media de eliminación, t1/2elim., calculada a partir de la fase terminal de decaimiento exponencial, fue de 4.58 ± 0.31 h. El ABC fue calculada según el método de los trapecios y a partir de ésta, se calculó el Cl(Total), valor que corresponde a 0.64 ± 0.35 ml*min-1*kg-1. La biodisponibilidad total (F) calculada a través de la siguiente ecuación:

F = ABC(im)/ABC(i.v)

donde ABC(im) es el área bajo la curva tras la administración im de gentamicina y ABC(i.v) el área bajo la curva tras la administración intravenosa. Los valores para ABC(i.v) fueron obtenidos en experiencias previas (Zurich y col., 1995); la F fue de un 101.48 ± 10.49%. La Cmáx y tmáx fueron de 10.69 ± 6.20 µg/ml y de 42.36 ± 13.55 min, respectivamente.

Para la dosis de 6 mg/kg los resultados mostraron similares tendencias según se aprecia en el cuadro 2. La fase de absorción, ka, fue de 5.48 ± 0.75 h-1 y la de disposición, ke, de 0.15 ± 0.03 h-1. La t1/2elim., determinada de igual forma que en el caso anterior, fue de 4.60 ± 0.92 h; el Cl(Total) se calculó en 1.06 ± 0.34 ml*min-1*kg-1. A su vez, la F fue de un 93.98 ± 19.48%, empleándose la misma ecuación para su cálculo y los datos de ABC(i.v) de una dosis similar (Zurich y col., 1995). La Cmáx fue de 12.10 ± 8.78 µg/ml a un tmáx de 40.44 ± 12.63 min.

Figura 1. Disposición de gentamicina en equino tras su administración intramuscular (3 mg/kg). Disposition of gentamicin in the horse after intramuscular administration (3 mg/kg).

Figura 2. Disposición de gentamicina en equino tras su administración instramuscular (6 mg/kg). Disposition of gentamicin in the horse after intramuscular administration (6 mg/kg)

Al comparar los parámetros de ambas dosis, a través de la prueba de "t" de dos colas, sólo se encontró diferencia significativa en el Cl(Total) (p = 0.042), pero el Vd no mostró diferencia, aun con un valor de P = 0.051. Los otros parámetros no presentaron diferencias significativas (p>0.05). Las concentraciones plasmáticas de gentamicina persistieron por más de 12 horas sobre 1 µg/ml, tras su administración im, independiente de las dosis ensayadas (figuras 1 y 2).

DISCUSION

La determinación del antibiótico en el plasma se realizó mediante un método microbiológico que fue elegido, tanto por su fácil implementación como bajo costo y fácil manejo. La literatura describe otros métodos, más sensibles, precisos y específicos para medir aminoglucósidos (cromatografía de alta presión o high performance liquid chromatography, radioinmunoensayo e inmuno- ensayo enzimtico (homogeneous enzyme immunoassay)) (Ratcliff y col., 1981; Delany y col., 1982). Sin embargo, para los objetivos de nuestro estudio, tanto la sensibilidad (0.64 µg/ml) y precisión (> 90%) fueron considerados como suficientes, siendo ambos valores similares a los de otros autores (0.22-1 µg/ml; 10% de error) (Smith y col., 1972; Ratcliff y col., 1981; Delany y col., 1982; Bowman y col., 1986; Haddad y col., 1986; Miller y col., 1994). Todas las curvas estándar tuvieron un coeficiente de determinación (r2) mayor a 0.990.

La curva de disposición de las concentraciones plasmáticas de gentamicina, utilizando la vía intramuscular, pudo ser ajustada a un modelo monocompartimental, con una fase de absorción relativamente rápida (3 mg/kg: t1/2abs. = 0.13 h; 6 mg/kg: t1/2abs. = 0.13 h) y una fase de eliminación lenta (3 mg/kg: t1/2elim. = 4.58 h; 6 mg/kg: t1/2elim. = 4.60 h). Esto difiere de la disposición de gentamicina administrada por vía iv, que se describe por un modelo bicompartimental abierto con eliminación desde el compartimiento central (Wilson y col., 1983; Bowman y col., 1986; Haddad y col., 1986; Clarke y col., 1992; Zurich y col., 1995). La cinética de gentamicina ha sido ajustada tanto a modelos mono-, bi-, tri- y tetracompartimentales (Brown y Riviere, 1991). Existen estudios de gentamicina en equino que demuestran la presencia de modelos tricompartimentales con eliminación desde el compartimiento central (Bowman y col., 1986). Curvas de disposición de un compartimiento, similares a las nuestras, se informan en el equino (Gilman y col., 1987), en el bovino (Haddad y col., 19866), en el gato (Jernigan y col., 1988) y en el conejo (Ogden y col., 1995).

El hecho de que cambie la curva de disposición de las concentraciones plasmáticas de gentamicina, al ser adminisrada plasmáticas de gentamicina, al ser administrada por una vía extravascular, es un fenómeno que se ha descrito también para otros fármacos (Byron y Notari, 19). La razón fundamental de este cambio es la corta fase de distribución de la gentamicina con valor de að = 3.5 – 6.9 h-1 (Perdersoli y col, 1980; Wilson y col., 1983), dado que la administración por una vía esxtravascular, a ciertos valores A/B y a ciertas razones de ka: k12, k21: k10, la fase de absorción lineariza la fase de distribución (að), solapándose esta última con la fase de disposición lenta (ke) aparentando un modelo monocompartimental. En algunos casos esta fase terminal observada (ke) sobreestima hasta en un 30% el verdadero valor de la constante de eliminación (ke > ß) (Byron y Notari, 1976). En nuestro caso, la ka fue mayor que ß y la ke no presentó diferencias significativas con respecto a ß (p > 0.05), concluyéndose que el cambio de la disposición cinética de la gentamicina probablemente se debería a una linearización de la fase að producto de la administración extravascular. Además, es posible concluir que la fase terminal de disposición de gentamicina postadministración im estima correctamente la constante de eliminación de primer orden, ß.

Los resultados de Cmáx y tmáx obtenidos en este estudio son similares a los obtenidos por otros autores. Así Beech y col. (1977), al administrar una dosis de 4.4. mg/kg, informan una Cmáx de 16.8 µg/ml y un tmáx de 30 min y con una dosis de 1.7 mg/kg, comunican valores para Cmáx de 10.2 y un tmáx de 1 hora. Hay que hacer notar que dicho estudio no tuvo propósitos farmacocinéticos y, por ende, las primeras muestras se tomaron recién a los 30 minutos. Knight (1975) usando una dosis de 1.3 mg/kg obtiene valores para Cmáx de 2.4 µg/ml y un tmáx de 15 min; Brown y col. (1982), aplicando una dosis de 2.2. mg/kg en los músculos gluteales (musculus gluteus medius), obtienen valores de Cmáx de 5.73 µg/ml y tmax de 1 hora. Estos valores difieren de nuestros resultados, hecho que podría ser explicado por una menor absorción desde ese sitio de inyección, tomando en cuenta que se ha descrito para penicilina G procaína una menor absorción en los músculos gluteales, que los músculos de la tabla del cuello (musculus serratus ventralis cervicis) (Firth y col., 1986), hecho que podría explicar tan distinto Cmáx y tmáx. Sin embargo se ha demostrado, en el perro, que no existe diferencia en la biodisponibilidad, en distintos sitios de administración, de la gentamicina (Wilson y col., 1989), hecho que requiere su demostración en el equino.

Los valores de tmáx obtenidos en este estudio (tmáx 3 mg/kg = 42.36 ± 13.55 min y tmáx 6 mg/kg = 40.44 ± 12.63 min) están dentro del rango descrito por otros autores para otras especies (bovino: 45 min (Haddad y col., 1986); humano: 45-60 min (Winters y col., 1971); gato: 25.7 ± 6.8 min (Jernigan, 1988); conejo: 29.36 ± 15.28 min (Ogden y col., 1995)). Cabe destacar, además, que se describe para los aminoglucósidos una alta variabilidad de los principales parámetros farmacocinéticos entre diferentes estudios dentro de una misma especie (Brown y Riviere, 1991).

La biodisponibilidad total alcanzada en nuestro estudio, para la dosis de 3 mg/kg (F=101.48 ± 10%), se considera como aceptable, ya que corresponde a una absorción completa desde el sitio de inoculación. Sin embargo, llama la atención la disminución observada en la biodisponibilidad total de la dosis de 6 mg/kg, que sólo alcanzó un 93.98% ± 16%. Esto significa que alrededor de un 6% permaneció en el sitio de absorción, fenómeno que podría ser explicado por una irritación e inflamación del tejido, producto del volumen inyectado; la posterior formación de micronecrosis muscular retardaría o impediría una absorción completa del producto (Xia y col., 1983). Sin embargo, ambos valores de F no son estadísticamente significativos a la prueba de Student (prueba de t) de dos colas (p>0.05). Otros autores informan de una biodisponibilidad total en equinos de 87 ± 14%, valor que es parecido al encontrado en nuestro estudio (Haddad y col., 1985).

El volumen de distribución observado para ambas dosis (Vd 3 mg/kg = 0.26 ± 0.12 L/kg, Vd 6 mg/kg = 0.42 ± 0.15 L/kg; p = 0.0511) indica que la gentamicina permanece en el torrente sanguíneo y no difunde bien hacia el resto de los tejidos. Se sabe además que este parámetro, en los animales con una gran proporción de su peso dado por el tracto gastrointestinal, especialmente herbívoros, es más pequeño aún, ya que la gentamicina durante la distribución es excluida de este compartimiento, debido a su naturaleza polar (Brown y Riviere, 1991).

El Vd calculado para la dosis de 3 mg/kg es muy similar al VdArea (0.19 ± 0.06 L/kg) obtenido en un estudio anterior, con esos mismos animales (Zurich y col., 1995) tras la administración iv de 3 mg/kg. El Vd calculado para la dosis de 6 mg/kg fue marginalmente similar (p = 0.0511) a su par y también similar al VdArea (0.33 ± 0.07 L/kg) obtenido en el trabajo arriba mencionado para la dosis de 6 mg/kg.

El Cl(Total) para la dosis de 3 y 6 mg/kg fue de 0.64 ± 0.35 ml/min/kg y de 1.06 ± 0.34 ml/min/kg, respectivamente. Los valores fueron significativamente distintos a la prueba de t (p = 0.042), esto, debido a los valores límites de ABC, utilizado para el cálculo de Cl(Total). Llama la atención que los valores de Cl(Total), obtenidos por nosotros en un trabajo anterior (Cl(Total) 3 mg = 0.65 ± 0.45 ml/min/kg; Cl(Total) 6 = 0.99 ± 0.55 ml/min/kg) (Zurich y col., 1995), son similares a los obtenidos en el presente estudio. Haddad y col. (1985) comunican un valor de Cl(Total) de 1.27 ± 0.18 ml/min/kg; otros autores informan de valores que fluctúan entre 1.65 y 0.68 ml/min/kg (Riviere y col., 1983; Bowman y col., 1986). No podemos concluir que el cambio de dosis sea responsable de una mayor depuración de genta-micina desde el plasma, ya que ambos resultados se encuentran dentro del rango esperado para este antibiótico en la especie equina, rango que abarca múltiples dosis.

Los valores encontrados en la literatura de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de gentamicina in vitro, para la mayoría de las bacterias patógenas en el equino, fluctúan entre 0.25 y 5 µg/ ml (Pedersoli y col., 1980; Prescott y Baggot, 1991). Se acepta, en general, que concentraciones plasmáticas entre 1 y 12 µg/ml son terapéuticamente útiles (Brown y Riviere, 1991). A la luz de nuestros resultados podemos concluir que una dosis de 3 mg/kg cada 12 horas puede ser adecuada para mantener concentraciones séricas sobre 1 µg/ml. Nosotros sugerimos entonces dosis que fluctúan entre 2.2 y 3 mg/kg cada 12 horas aplicadas por vÌa intramuscular (musculus serratus ventralis cervicis) para cuadros sépticos en el equino de ubicación preferentemente en los órganos más irrigados y provocados por bacterias sensibles a gentamicina. Estas dosis se encuentran en adecuados rangos de seguridad para esta especie (Brown y Riviere, 1991).

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen la gentil colaboración de la Unidad de Microbiología de la Facultad de Ciencias Veterinarias y Pecuarias de la Universidad de Chile, en la determinación de las concentraciones de gentamicina en suero. Además, se agradece la donación de los antibióticos a Laboratorio Chile S.A.

1 Gentamicina Sulfato, Gentamicina Uso Veterinario. Solución 10%. Laboratorio Chile.

2 r2 = Raíz cuadrada |(suma de los cuadrados de las observaciones)-(suma de los cuadrados de las desviaciones) |/|suma de los cuadrados de las observaciones|.

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