Cinética de gentamicina postadministración intramuscular en equino

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RESUMEN: Se estudian los niveles sanguíneos y la cinética de gentamicina administrada por vía intramuscular (musculus serratus ventralis), en dosis de 3 y 6 mg/kg de peso en 14 equinos. Mediante método microbiológico de cilindros en placa, utilizando Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) como microorganismo de ensayo, se determinaron las concentraciones en suero sanguíneo. Las muestras se tomaron a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360 y 720 minutos postadministración intravenosa del fármaco. Los resultados se ajustaron a un modelo monocompartimental con una constante de absorción (ka) de 5.14 ± 1.56 h-1 y 5.48 ± 0.75 h-1, vida media de eliminación (t1/2elim.) de 4.58 ± 0.31 h y 4.60 ± 0.92 h, volumen de distribución (Vd) 0.26 ± 0.13 L*kg-1 y 0.42 ± 0.16 L*kg-1 y un clearance total (Cl(Total)) de 0.64 ± 0.35 ml*min-1*kg-1 y 1.06 ± 0.34 ml*min-1*kg-1 para dosis de 3 y 6 mg/kg, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta fue de 101.48 ± 10.49% y de 93.98 ± 19.48%, Cmáx de 10.96 ± 6.20 µg/ml y 12.10 ± 8.78 µg/ml y tmáx de 42.36 ± 13.55 min y 40.44 ± 12.63 min para la dosis menor y mayor, respectivamente. Los resultados muestran que las concentraciones séricas sobre 1 µg/ml persisten más allá de las 12 horas en todos los animales tratados por vía intramuscular. Se concluye que la administración de dosis entre 2.5 y 3.0 mg/kg cada 12 horas son adecuadas para mantener concentraciones séricas de gentamicina, terapéuticamente útiles, en el equino.

Palabras claves: gentamicina, equino, farmacocinética, biodisponibilidad.

SUMMARY: Gentamicin kinetics after intramuscular administration in horses.

Gentamicin blood levels and pharmacokinetic parameters were studied in 14 horses after intramuscular administration (musculus serratus ventralis) of two doses, 3 and 6 mg/kg of body weight. Microbiological cylinder plate assay was used to determine gentamicin serum concentrations, using Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) as a test organism. Samples were collected 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360 and 720 minutes after antibiotic administration. The results were best fitted to a one compartment model with a constant of absorption (ka) of 5.14 ± 1.56 h-1 and 5.48 ± 0.75 h-1 elimination half-life (t) of 4.58 ± 0.31 h and 4.60 ± 0.92 h, volume of distribution (Vd) 0.26 ± 0.13 1* kg-1 and 0.42 ± 0.16 1* kg-1 and total body clearance (Cltotal) of 0.64 ± 0.35 ml*min-1 kg and 1.06 ± 0.34 ml*min-1 *kg-1 for doses of 3 and 6 mg/kg, respectively. Absolute bioavailability was 101.48 ± 10.49% and 93.98 ± 19.48%, Cmax was 10.96 ± 6.20 µg/ml and 12.10 ± 8.78 µg/ml and tmax was 42.36 ± 13.55 min and 40.44 ± 12.63 min for the low and high dose, respectively. Results showed that serum concentrations over 1 µg/ml persisted up to twelve hours in animals treated intramuscularly. It was concluded that intramuscular administration of doses between 2.5 and 3.0 mg/kg every 12 hours are adequate to maintain therapeutic serum concentrations of gentamicin in the horse.

Key words: gentamicin, equine, pharmacokinetic, bioavailability.

INTRODUCCION

La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido de uso frecuente en las infecciones por bacterias gramnegativas en el equino (Dyke, 1988). La cinética de gentamicina postadministración intravenosa (iv) ha sido bien estudiada (Beech y col., 1977; Pedersoli y col., 1980; Wilson y col., 1983; Bowman y col., 1986; Zurich y col., 1995), pero son relativamente escasas las comunicaciones sobre las concentraciones plasmáticas o farmacocinéticas y biodisponibilidad para otras vías extravasculares (Brown y col., 1982; Haddad y col., 1985; Gilman y col., 1987). La vía de administración extravascular de gentamicina, por excelencia en la especie equina, es la intramuscular (im). La absorción desde el sitio de inoculación se realiza básicamente por difusión pasiva, así como también por movimiento de las moléculas a través de poros intercelulares del endotelio vascular (Baggot, 1977). Y como ha sido comunicado, la biodisponibilidad y velocidad de absorción de una droga puede variar hasta en un 30%, según el grupo de músculos que se elija para la administración (Winters y col., 1971; Gilman y col., 1987; Firth y col., 1986), por lo tanto es importante mencionar el sitio de inoculación en los estudios de biodisponibilidad. Utilizando esta vía, Haddad y col. (1985) obtuvieron parámetros farmacocinéticos de la gentamicina en ponies; sin embargo, es importante conocer esta cinética en razas que conforman la mayoría de la especie y que constituye el propósito del presente trabajo mediante la administración intramuscular de gentamicina de dos dosis y de este modo contribuir al conocimiento de los esquemas posológicos en infectología del equino.

MATERIAL Y METODOS

El trabajo se realizó con 14 equinos adultos, mestizos, de ambos sexos, con edades entre 7 y 14 años, y de 400 a 550 kg de peso (media: 515 ± 7.2), previamente desparasitados y sometidos a examen clínico y de laboratorio. Estos equinos fueron posteriormente utilizados para estudiar la cinética de gentamicina vía venosa (Zurich y col., 1995). Los animales fueron sometidos a condiciones de alimentación y manejo homogéneo, antes y durante toda la experiencia, con el fin de minimizar las posibles variaciones. Los animales fueron randomnizados en dos grupos de siete. A cada uno se le extrajo una muestra control de sangre (tiempo 0) cinco minutos antes de la administración de gentamicina1 (100 mg/ml) en dosis de 3 y 6 mg/kg de peso vivo por vía intramuscular (im) en la tabla del cuello (musculus serratus ventralis cervicis). Las muestras de sangre (10 ml) fueron obtenidas por venipunción de la yugular izquierda con Tubos Venojet M.R. (Terumo M.R., Tokyo, Japan) a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360 y 720 minutos postadministración del fármaco. El suero se obtuvo por centrifugación a 1.200 g por 10 minutos y luego las muestras se congelaron a -20° C hasta su procesamiento. Las concentraciones séricas de gentamicina se determinaron mediante método microbiológico de cilindros en placa (cilindros: diámetro interno de 6 mm y altura de 10 mm), utilizando Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) como microorganismo de ensayo (Japanese Government, 1960). Las concentraciones de la curva estándar empleadas fueron 0.64, 0.80, 0.10, 1,25 y 1.56 µg/ml. Todas las determinaciones fueron realizadas en cuadruplicado.

Cálculos farmacocinéticos. Las concentraciones séricas de cada animal se ajustaron individualmente a un modelo monocompartimental abierto, mediante el método de los residuales (Gibaldi y Perrier, 1982); las pendientes e interceptos fueron sometidos a un análisis de regresión no lineal, ponderado e iterativo (Microcal M.R., Origin versión 2.8) en un computador IBM M.R. compatible. El número de exponentes y el mejor modelo ajustado fue confirmado con el criterio de información de Akaike (Yamoaka y col., 1978).

La disposición de las concentraciones plasmáticas de gentamicina postadministración im se describe a través del siguiente modelo cuya ecuación es:

Cp = A* e-ka t – B * e-ke t

donde Cp es la concentración plasmática de la droga a cualquier tiempo, A y B los interceptos de la fase de absorción y eliminación, respectivamente, y la base del logaritmo natural, ka, la constante de absorción de primer orden aparente, ke, la constante de disposición de primer orden aparente y, t, el tiempo en minutos. Otros parámetros farmacocinéticos, tales como el volumen de distribución (Vd), clearance (Cl(Total)), vida media de absorción (t1/2abs.) y vida media de eliminación (t1/2elim.), área bajo la curva (ABC), biodisponibilidad total (F), concentración máxima alcanzada (Cmáx) y tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmáx), se calcularon para cada nimal aplicando fórmulas clásicas descritas por Gibaldi y Perrier (1982).