La homocistinuria es un error innato del metabolismo causado por deficiencia de algunas de las enzimas que intervienen en el catabolismo de la metionina, entre éstas la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR) o la cistationina ß sintasa (CbS). La deficiencia de CbS es el defecto bioquímico más común para esta enfermedad y se han descrito 104 mutaciones en esta enzima.
El defecto más frecuente del metabolismo de los aminoácidos sulfurados es la homocistinuria, que puede ser causada por bloqueo enzimmatico.
La homocistinuria es producida por el déficit de la enzima cistationina ß sintetasa y su herencia es autosomicorecesiva. El gen se localiza en el cromosoma 21 21q-22.3. Se encuentra aumento de metionina, homocistina y homocisteína; en cambio hay disminución de cisteína y cistationina. La enzima utiliza piridoxalfosfato como cofactor. La mitad de los pacientes con homocistinuria responde a dosis farmacológicas de piridoxina. La fisiopatología en cambio aun no está clara. Sin embargo, la acumulación de homocisteína juega un rol importante en la producción de daño vascular y complicaciones tromboembolicas. Esta hipótesis se basa en el hallazgo en pacientes con homocistinuria con defectos en la vía de su remetilacion, que no tienen aumento de metionina y sin embargo similares lesiones vasculares. El tromboembolismo es la manifestación final de las anomalías que produce la homocisteína sobre plaquetas, células endoteliales y factores de coagulación.
La homocisteína también se une al colágeno produciendo alteraciones en la piel y articulaciones y en el esqueleto de los pacientes. En el lente se postula una alteración de la fibrilina.
Entre los heterocigotos obligados se ha detectado un mayor número de lesiones vasculares. Además, entre pacientes con lesiones vasculares se ha encontrado hiperhomocisteinemia y actividad enzimática de cistationina ß sintetasa compatible con una condición de heterocigotos.
La homocistinuria fue descrita inicialmente y en forma independiente por Carson y Neill1 en 1962 en Belfast, Irlanda, y por Garritsen y col.2 en Wisconsin, Estados Unidos de Norteamérica. Los pacientes de ambos grupos eran estudiados por retardo psicomotor y fenotipo semejante a la enfermedad de Marfan. Dos años más tarde Mudd y col.,3 identificaron la enzima deficiente (defecto de la codificación para la l-serina deshidratasa cistatoin sintetasa, que convierte homocisteína y serina en cistatoína), lo que lleva a la acumulación de homocisteína y metionina.
Los pacientes con homocistinuria se presenta en cuatro sistemas: ojos, esqueleto, sistema nervioso central y sistema vascular. Al nacer, los pacientes son normales y sin tratamiento desarrollan el cuadro clínico completo. En el ojo es característico encontrar una ectopia lentis, luxación del cristalino y glaucoma. Posteriormente puede aparecer desprendimiento de retina, atrofia óptica y cataratas. El esqueleto se afecta precozmente con osteoporosis y escoliosis. También tienen tendencia a presentar fracturas patológicas y colapso de vertebras. Los pacientes tienden a ser de talla grande y longilineos con ensanchamiento de epífisis, especialmente de las rodillas. El 50% de los pacientes tienen aracnodactilia. El 50% presenta retardo mental de grado variable. También son frecuentes las convulsiones, alteraciones electroencefalograficas y trastornos psiquiátricos. La principal causa de morbimortilidad son los accidentes vasculares de territorios venosos y arteriales, pudiendo prevenirlos con tratamiento que realmente disminuya los niveles de homocisteína (117). Se producen por anomalías de plaquetas, células endoteliales y en los factores de coagulación inducidos por homocisteína. En las mujeres que responden a piridoxina se ha descrito hijos normales, en cambio el resto presentan retardo metal y alteraciones oculares.
El diagnostico se establece midiendo aumento de homocistina y de metionina con déficit de cistina y cistationina. La prueba de nitroprusiato en la orina es positiva al igual que la cistinuria. Se confirma midiendo actividad enzimática de cistationina ß sintetasa en cultivo de fibroblastos. También es posible el estudio de mutaciones, habiendo encontrado ya más de 90 mutaciones, con incluso 2 eventos de mutación en un mismo alelo (118, 119). Hay también otros factores que pueden producir una alteración en el metabolismo de homocisteína, como el déficit de piridoxina, de cobalamina y de acido fólico. Además los valores de homocisteína aumenta con la edad, mas en hombres y en mujeres postmenopausicas (120).
El tratamiento nutricional varía de acuerdo a la edad de diagnostico y al tipo de déficit enzimático. Si el diagnostico es neonatal se evitan complicaciones tales como anomalías esqueléticas, las alteraciones oculares, la trombosis intravascular y se asegura un desarrollo intelectual normal. Si el diagnostico es tardío, se iniciara el tratamiento para detener el avance de las complicaciones y prevenir principalmente las alteraciones vasculares.
La piridoxina o B6, es el precusosr de cofactor fosfato de piridoxal, del cual depende la enzima cistationina ß-sintetasa. Se ha demostrado que más del 50% de los niños con homocistinuria son sensibles a dosis farmacológicas de piridoxina, disminuyendo o normalizando la hiperhomocisteinemia e hipermetioninemia.
Se utiliza clorhidrato de piridoxal oral y las dosis varían entre 25 a 750 mg/día y se mantendrá la dosis mínima que permita concentración de homocisteína en niveles más bajos. Los efectos colaterales generados por dosis sobre 1 g o más son neuropatía sensorial y alteración de la conducción nerviosa.
El requerimiento de acido fólico en los pacientes con homocistinuria es mayor debido a la excesiva utilización de 5-,etiltetrahidrofolato en la remetilación de homocisteína a metionina. Pacientes sin suplementación mantienen concentraciones extremadamente najas de acido fólico, y se ha demostrado que el efecto de la piridoxina es efectivo cuando los depósitos de acido fólico son normales.
La dosis recomendad es de 500 a 1.000 &µg de folato tres veces al día, hasta normalizar su nivel en eritrocitos y plasma (121, 122).
Si no hay respuesta a piridoxina se prescribe dieta restringida en metionina y suplementada con cistina. La recomendación de metionina en lactantes es de 50 mg/kg/día y de 5-19 mg/kg/dia en adolescentes. Por la restricción de proteínas animales es necesario dar mezclas de aminoácidos exentas de metionina y suplementadas con cistina. En niños mayores se pueden introducir alimentos bajos en metionina como son las legumbres (lentejas y soya) y gelatina (121).
Un buen control metabólico se logra cuando la metionina plasmática está entre 20 y 40 uM/L, la homocisteína total < 50 uM/L y hay ausencia de homocisteína en sangre y orina. La cistina debe mantenerse en niveles de 67 ± 20 Um/L; bajo esto se requiere la suplementación de 300 mg/kg/día L-cistina.
En seguimiento se debe suplementar con 100-200 mg/kg/día. La cistina es necesaria para la síntesis de taurina, esencial en la estructura cerebral. Las altas concentraciones de metionina y homocisteína causan deficiencia de cistina, pues la cistina libre en plasma se une a la homocisteína por enlace disulfuro. Además esta deficiencia de cistina potencia la elevación de metionina y causa perdida de peso.
Una de las vías alternativas de eliminación del sustrato toxico acumulado es la administración de sustancias donantes de radicales metilo como la betaina (<150 mg/kg/dia), que disminuye los niveles de homocisteína al inducir la actividad de la betaina: homocisteína metiltransferasa, remetilando la homocisteína a metionina, previniendo los episodios tromboembolicos. El exceso de betaina puede producir aumento de metionina; si este aminoácido sobrepasa 600 uM/L, disminuir la cantidad de betaina (123).
Durante cuadros infecciosos o catabolismo no es necesaria mayor restricción, como ocurre en la mayoría de las aminoacidopatias. Sin embargo, la suplementación con piridoxina, folato y posiblemente B12, otras vitaminas y minerales deben mantenerse.
La dieta es de por vida, ya que su suspensión produce tromboembolismo. Si el tratamiento nutricional no puede ser mantenido estrictamente, se recomienda adicionar acido acetilsalicilico (1g/dia) y dipiridamol (100mg/dia, cada 6 hr.) los que aumentan el tiempo de sobrevida de las plaquetas y disminuyen los eventos tromboticos. Realizar cada año evaluaciones oftalmológicas, cardiovasculares y medir B12 y acido fólico.
Las causas genéticas de homocistinuria son las deficiencias totales o parciales de las enzimas implicadas en su metabolismo, básicamente la deficiencia de CBS y los defectos del metabolismo de la cobalamina/folato: la deficiencia de MTHFR y del sistema MS (CblG) & MSR (CblE) y las variantes CblC, D y F. El defecto total de una de estas enzimas causa homocisteinemias/ urias graves, con concentraciones plasmáticas de homocisteína total (tHcy: suma de todas las formas que generan este aminoácido por reducción: homocisteína, homocistina, cisteín: homocisteín disulfuro y homocisteína ligada a proteínas) entre 100-250 µmol/L, que en el caso de algunos defectos del metabolismo intracelular de la Cbl (CblC, D y F) se acompañan de aciduría metilmalónica. También deben considerarse en este grupo los defectos congénitos de transporte [factor intrínseco (FI) y transcobalamina II (T-II)) y absorción de cobalamina (defecto del receptor del complejo factor intrínseco-cobalamina: síndrome de ImmerslundGrasbeck (S I-G)]. La hiperhomocisteinemia moderada de origen gené- tico puede estar causada por la condición de portador para las deficiencias enzimáticas citadas anteriormente o bien por la de homozigoto para ciertos polimorfismos, el más prevalente de los cuales es la mutación 677CT de MTHFR, que da lugar a una proteína enzimática termolábil, con un 50% de actividad residual. Estas condiciones causan una hiperhomocisteinemia que oscila entre 15 – 100 µmol/L, pero que puede incluso ser totalmente normal, dependiendo de las concentraciones séricas de folato.
La hiperhomocisteinemia de origen adquirido puede estar causada por factores relacionados con el estilo de vida, ciertas condiciones clínicas y fármacos. Unas son fisiológicas (edad, sexo, masa muscular); otras vienen determinadas por un estilo de vida (sedentarismo, tabaquismo, ingesta excesiva de café y/o alcohol, baja ingesta de vitamina B12 y folatos, etc.). La insuficiencia renal y la arteriosclerosis cursan con aumento de Hcy, así como la administración de algunos fármacos (antagonistas del ácido fólico, carbamacepina, óxido nítrico, metrotexate, colestiramina y niacina, etc.) (1,2). En la infancia, la causa más importante de hiperhomocisteinemia con aciduría metilmalónica es de origen nutricional y se da en niños con lactancia materna exclusiva de madres con deficiencia de factor intrínseco, no tratadas, o vegetarianas puras (3).
1.Bioquímica clínica y patológica molecular, vol. 2. Fuentes Arderiu. Ed. Reverte. Página 712.
2.Errores innatos en el metabolismo del niño. Editado por Marta Colomo C. Editorial Casa del libro. Paginas. 116-118.
3.Sindromes pediátricos dismorfogenicos. E. Jaso Roldán,Ricardo Gracia Bouthelier,Enrique Jaso Cortés. Pagina 240. EDITORIAL CAPITEL.
4. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de homocistinuria. Couce ML1 ; Balcells S2 ; Dalmau J3 ; Grinberg D2 ; Rodés M4 ; Vilaseca MA5.
5. Homocistinuria Casos diagnosticados en Colombia Martha Bermúdez, Jaime Bernal, Eugenia Espinosa, William Cornejo, Ignacio Briceño, Juan Prieto, Leopoldo Arrieta, Begonia Merinero, Celia Pérez, Magdalena Ugarte.
Alaniz Alexis Yamilet
Bioquímica l