Metanálisis de la administración de aspirina para prevenir los trastornos hipertensivos del embarazo (página 2)

RESULTADOS

Se encontraron 14 estudios que habían evaluado la asociación entre el empleo de la aspirina (ASA) y la incidencia de THE. De ellos, se rechazaron 2 por razones que se discutirán más adelante. Los restantes 12 estudios de clasificaron de acuerdo con las medidas primarias de resultado (hipertensión gestacional y preeclampsia): 8 evaluaron las 2 entidades, 3 sólo preeclampsia y 1 sólo hipertensión gestacional.

Beaufils et al.5 realizaron un estudio al azar en 102 gestantes, que según sus antecedentes obstétricos, presentaban alto riesgo de desarrollar THE o retardo en el crecimiento intrauterino. Todas ingresaron al estudio durante el primer trimestre de gestación y se asignaron a 2 grupos. Las 52 pacientes que conformaron el grupo tratado recibieron 300 mg de dipiridamol y 150 mg de ASA por día, mientras que las otras 50 no recibieron ningún tratamiento y sirvieron como grupo control. En ese último grupo, 6 (13%) desarrollaron preeclampsia y ninguna en el grupo tratado. Sin embargo, en este estudio se utilizaron concomitantemente 2 medicamentos, lo que imposibilita valorar su ación individual. Por otro lado, el estudio no fue ciego pues las gestantes del grupo tratado y el método tratante conocían la medicación administrada: además, el grupo control no recibió placebo. Por estas razones no se incluyó en el metanálisis.

Wallenburg et al.9 evaluaron la acción de la ASA a través de un estudio clínico aleatorio doble ciego que incluyó 46 primigestantes sanas, normotensas y con alto riesgo de desarrollar THE, seleccionando aquellas con una prueba positiva de infusión de angiotensina II. Las gestantes recibieron al azar 60 mg de ASA por día o un placebo, a partir de las 28 semanas de gestación hasta el parto. Cada grupo estuvo constituido por 23 pacientes; 52% de las incluidas en el grupo placebo y 9.5% de las tratadas con ASA desarrollaron preeclampsia. El pequeño número de pacientes y el criterio de inclusión exigido (prueba de angiotensina positiva), impiden generalizar las conclusiones.

Schiff et al.10 en 1989, publicaron un trabajo clínico aleatorio para evaluar la administración de ASA en la prevención de los THE; 65 pacientes con prueba positiva de decúbito supino (roll over test) se separaron al azar en 2 grupos: 34 recibieron 100 mg de ASA diarios y 31 placebo desde la semana 28 a 29 hasta 5 días antes de la fecha probable del parto. Los resultados mostraron una incidencia significativamente de THE en el grupo tratado en comparación con el grupo placebo (11.8% y 35.5%, respectivamente, p < 0.05). La edad gestacional al nacer fue mayor en el grupo tratado con ASA en 11 ± 3.6 días.

En 1989 Benigni et al.11 condujeron otra investigación que concluyó 33 embarazadas con los siguientes antecedentes obstétrico: muerte fetal por insuficiencia placentaria, retardo del crecimiento intrauterino severo, o comienzo precoz de la preeclampsia, o hipertensión arterial crónica. En forma aleatoria, 17 recibieron 60 mg diarios de ASA y 16 placebo, desde la semana 12 de gestación hasta el parto. El diseño fue simple ciego pues el médico tratante estaba en conocimiento de la medición que recibiría cada paciente. Para evaluar el efecto de la ASA sobre la síntesis de tromboxano A2 y prostaciclina, se cuantificó la excreción urinaria de sus principales metabolitos, tromboxano B2 y 6-ceto-prostaglandina F1 respectivamente, en la duodécima semana de gestación y al término. Los resultados pusieron de manifiesto una diferencia no significativa para el desarrollo de THE (3/16 en el grupo control y 0/17 en el grupo ASA, p = 0.10). En cambio, la duración del embarazo y el peso promedio de los recién nacidos fueron significativamente mayores en el grupo de ASA; asimismo se demostró una disminución en la excreción urinaria del metabolito del tromboxano A2 en el grupo tratado mientras se mantuvo constante en el grupo control. Los metabolitos de la prostaciclina no sufrieron cambios significativos en ninguno de los grupos. En este estudio no se evidenció una acción significativa de la ASA para prevenir los THE.

MacParland et al.12 realizaron un estudio que incluyó 100 nulíparas. El criterio de inclusión fue constatar circulación útero-placentaria anormal evaluada por ultrasonido Doppler. Las pacientes se dividieron al azar en 2 grupos para recibir 75 mg de ASA por día (N = 48) o placebo (N = 52) desde las 24 semanas de gestación hasta el parto. El estudio se realizó con enmascaramiento de la administración y recepción del tratamiento (doble ciego). En el grupo placebo se vio una incidencia significativamente mayor de THE que en el grupo ASA (25% y 12.5%, respectivamente). Con esta dosis de ASA, al igual que en los estudios citados antes, no se observaron efectos colaterales en las madres ni en los recién nacidos. El diseño del estudio tuvo una metodología correcta.

Los datos acerca de estudios más pequeños y que no se publicaron, fueron proporcionados a los autores por el Oxford Database of Perinatal Trials (ODPT)13, entidad que se dedica a la búsqueda de esta clase de estudios alrededor del mundo.

El estudio italiano de aspirina en el embarazo14, publicado en 1993, reclutó a 1,106 mujeres que cumplían por lo menos uno de los siguientes criterios: edad < 18 ó > 40 años, hipertensión crónica leve o moderada (TA diastólica entre 90 y 110 mm Hg), nefropatía con TA y pruebas de función renal normales, historia de THE o retardo en el crecimiento intrauterino, embarazo gemelar y THE, o signos tempranos de retardo en el crecimiento intrauterino en el embarazo actual.

Las mujeres se asignaron aleatoriamente al grupo tratado con 50 mg diarios de ASA hasta el nacimiento (N = 583) o al no tratado (N = 523). Durante el seguimiento se perdieron 18 gestantes en el grupo tratado y 46 en el grupo no tratado. En el grupo ASA, desarrollaron hipertensión gestacional 16.4% y preclampsia 2.9%, mientras en el grupo no tratado desarrollaron desarrollaron estas entidades 12.5% y 2.7%, respectivamente. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Este estudio presentó varios problemas metodológicos en la aleatorización (como lo reconocen los mismos autores); además no se administró placebo al grupo control, y se introdujo así un sesgo importante, pues no hay seguridad que las mujeres del grupo no tratado no hubiera ingerido ASA durante la gestación. Por estas razones no se incluyó en el metanálisis.

Sibai et al.15 estudiaron 2,985 embarazadas, nulíparas y normotensas a quienes se les asignó desde las semanas 13 a 26 a recibir al azar 60 mg diarios de ASA (N = 1,485) o placebo (N = 1,500). La incidencia de pleeclampsia fue más baja en el grupo ASA (4.6%), que en el grupo placebo (6.3%; p = 0.05), mientras la incidencia de hipertensión gestacional fue 6.7% y 5.9%, respectivamente. El análisis por subgrupos mostró que la administración de ASA tuvo un mayor beneficio entre las mujeres con una TA sistólica inicial > 120 mm Hg. Sin embargo, la incidencia de abruptio placentae fue mayor entre las que recibieron ASA (11 gestantes vs. 2 en el grupo placebo: p = 0.01).

Hauth et al.16 eligieron al azar 604 mujeres (nulíparas, sanas y gestación única) en la semana 24, para recibir 60 mg diarios de ASA o placebo hasta el nacimiento. Se encontró preeclampsia en 1.7% del grupo ASA y 5.6% del grupo placebo (p < 0.05) e hipertensión gestacional en 6.3% y 5.6%, respectivamente.

El metanálisis de la administración ASA e incidencia de preeclampsia reúne un total de 4,176 pacientes evaluadas; de ellas 2,138 recibieron ASA y 2,038 placebo (Cuadro 1). En 9 de los estudios se aprecia una menor incidencia de preeclampsia en el grupo tratado con ASA, con respecto al grupo placebo, aunque en 6 la diferencia no fue estadísticamente significativa. La medida resumen de estos trabajos determinada a través de la OR típica expresa una reducción significativa de 48% en la aparición de preeclampsia en el grupo que recibió ASA (OR = 0.52; IC 95%: 0.40-0.68).

Cuadro 1

Metanálisis de la Administración de Aspirina y Preeclampsia

En el Cuadro 2 se aprecia el efecto de ASA en la incidencia de hipertensión gestacional valorado por un metanálisis que incluye 9 trabajos con diseño aleatorio. En 6 de ellos es manifiesta la incidencia menor de hipertensión gestacional en el grupo tratado con ASA respecto al placebo; pero ninguno de ellos tiene significancia estadística (el valor de uno se incluye en todos los intervalos de confianza). En total recibieron ASA 2,116 pacientes y placebo 2,031. La OR típica de 0.93 indica una protección de sólo 7% y no es estadísticamente significativa (IC 95%: 0.74-1.17).

Cuadro 2

Metanálisis de la Administración de Aspirina e Hipertensión Gestacional

Las Figuras 1 y 2 expresan de una manera gráfica los datos de los Cuadros 1 y 2.

Figura 1. Metanálisis de la administración de aspirina durante el embarazo para

la prevención de la preeclampsia.

Figura 2. Metanálisis de la administración de aspirina durante el embarazo para la

prevención de la hipertensión gestacional.

DISCUSIÓN

La magnitud del efecto varía mucho en los estudios analizados. El principal factor responsable de la variabilidad es el reducido tamaño de la muestra en la mayoría de los estudios. En líneas generales, la dirección del efecto ASA apunta hacia la protección en la incidencia de hipertensión gestacional y preeclampsia. Sin embargo, antes de recomendar el uso rutinario de ASA durante el embarazo es necesario responder algunas inquietudes relacionadas con la definición del perfil de las pacientes que más se beneficiarían con el procedimiento.

Los estudios se realizaron en gestantes de "alto riesgo", determinado por sus antecedentes, pruebas clínicas o biofísicas y es bien sabido que, en la actualidad, no existe un predictor seguro (clínico, bioquímico o biofísico) con alta sensibilidad y valor predictivo positivo que se pueda usar en la práctica clínica diaria.

Otro hecho inquietante es la mayor incidencia de abruptio placentae entre las usuarias de ASA descrita por Sibai et al.15 y, aunque el tamaño de la muestra no tiene el poder suficiente para hacer conclusiones definitivas, este punto también debe ser resuelto en el futuro.

En la actualidad se están llevando a cabo más de 10 investigaciones clínicas aleatorias en todo el mundo, que incluirán aproximadamente 25,000 mujeres (CLASP, BLASP, ERASME, Francia, Brasil, etc.), que seguramente darán respuesta definitiva a los interrogantes planteados.

En conclusión:

Hasta la fecha, la administración de ASA durante el embarazo disminuye significativamente la incidencia de preeclampsia, pero no la de hipertensión gestacional.

No se han informado efectos adversos feto-neonatales. La incidencia de abruptio placentae fue mayor entre las usuarias de ASA en el estudio que mejor cumplió los requisitos metodológicos exigidos. Sin embargo, esto no se observó en ningún otro estudio.

La administración de ASA no ha reducido los indicadores de morbimortalidad perinatal. Sin embargo, los tamaños de las muestras no tienen el suficiente poder para hacer esta afirmación en forma categórica.

En la actualidad, la terapia profiláctica con ASA durante el embarazo, no se debe recomendar en forma rutinaria hasta no resolver todas las inquietudes formuladas.

SUMMARY: All of the randomized controlled trials of administration of aspirin for the prevention of hypertensive disorders of pregnancy published afther 1980 were assessed. The inclusion criteria were evaluated by means of selected standards and principles for clinical trails. A typical odds ratio with 95% confidence interval as calculated for every study. A p < 0.05 as considered significant statistically. Only 12 clinical trials met the inclusion criteria. Metanalyses showed that administration of aspirin significantly reduces the risk of preeclampsia (typical odds ratio = 0.52; 95% CI = 0.40-0.68). The risk of gestational hypertension remained unchangeable (typical odds ratio = 0.93; 95% CI = 0.74-1.17).

REFERENCIAS

1. Chesley LC. Hypertensive disorders in pregnancy. New York; Appleton Century Crofts, 1978. Pp. 2-3.

2. Kaunitz AM, Hughes JM, Grimes DA, Smith JC, Rochat RW, Kafrissen ME. Causes of maternal mortality in the United States. Obstet Gynecol 1985; 65: 605-12.

3. Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF. Hypertensive disorders in pregnancy. In Williams' Obstetrics. Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF (eds.). 18th ed. Norwalk; Appleton & Lange, 1989. P. 653.

4. Duley L. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the Caribbean. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 547-53.

5. Beaufils M, Uzan S, Donsimoni R, Colau JC. Prevention of preeclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet 1985, 1: 840-42.

6. Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959; 22: 719-18.

7. Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27: 335-71.

8. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urology surgery. N Engl J Med 1988; 318: 1162-73.

9. Wallenburg HCS, Makovitz JW, Dekker GA, Rotmans P. Low-dose aspirin prevents pregnancy-induced hypertension and preeclampsia in angiotensin-sensitive primigravidae. Lancet 1986; 1: 1-3.

10. Schiff E, Peleg E, Goldenberg M, et al. The use of aspirin to prevent pregnancy-indeced hypertension and lower the ratio of thromboxane A, to prostacyclin in relatively high risk pregnancies. N Engl J Med 1989; 321: 351-56.

11. Benigni A, Gregorini G, Frusca T, et al. Effect of low-dose aspirin on fetal and maternal generation of thromboxane by platelets in women at risk for pregnancy-induced hypertension. N Engl J Med 1989; 321: 357-62.

12. McParland P, Pearce JM, Chamberlain GVP. Doppler ultrasound and aspirin in recognition and prevention of pregnancy indeced hypertension. Lancet 1990; 335: 1552-55.

13. Collins R, Wallenburg HCS. Pharmacological prevention of hypertensive disorders in pregnancy. In Oxford Database of Perinatal Trials. Version 1.3 disk issue 7. Chalmers, I (ed.). Spring, 1992.

14. Italian study of aspirin in pregnancy. Low-dose aspirin in prevention and treatment of intrauterine growth retardation and pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993; 341: 396-400.

15. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. N Engl J Med 1993; 329: 1213-18.

16. Hauth JC, Goldenberg RL, Parke CR, et al. Low-dose aspirin therapy to prevent preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1983; 168: 1083-93.

Agustín Conde, M.D.1, Ana Cecilia Kafury, M.D.2, Oscar Arana, M.D.3 1. Ginecólogo y obstetra, Investigador y epidemiólogo perinatal, Fundación para la Investigación en Reproducción y Medicina Perinatal-Invest, Cali, Colombia. 2. Ginecóloga y obstreta, Cali, Colombia. 3. Director, Clínica Rafael Uribe Uribe, Cali, Colombia.