Disfunción Endotelial en Diabetes (página 3)

Sumándose a la inacativación de NO los agentes glicosilantes mostraron que interfieren en los efectos del NO en la antiproliferación de las células mesangiales, dando como resultado una proliferación desmedida de dicho sector, una lesión temprana y característica de la vasculopatía diabética (168).

Fue demostrado en ratas que la amino-guanidina, un inhibidor de la formación de productos avanzados de la glicosilación, restaura parcialmente la relajación dependiente de endotelio in vivo (167) y reduce la albuminuria asociada a hipertensión, y retarda el desarrollo de la nefropatía diabética (168). Podría sin embargo, notarse que la amonoguanidina ha multiplicado acciones incluyendo efectos en la generación de NO.

Mecanismos que podemos emplear para revertir los procesos de daño del endotelio.

Los inhibidores de la enzima de conversión han sido muy importantes porque con ellos se ha logrado una regresión de la hipertrofia e hiperplasia vascular y cardíaca.

En segundo orden tenemos la familia ya recién llegada hace cuatro, cinco años de los llamados sartenes, cuyo primer exponente es el losartán, y el último es el irbesartán y el candesartán.

Estos sartanes ocupan selectiva y específicamente los receptores de la angiotensina y entonces evitan que el exceso de angiotensina gatille este proceso a través de una proteína G de una acción de lipasas que va a lisar el fosfatidilinositol disfosfato generando inositol trifosfato y es el que libera calcio iónico del retículo sarcoplásmico provocando una tendencia al espasmo y a su vez el diaciglicerol que actúa nivel de las proteínas entonces haciendo que el músculo liso se contraiga exageradamente.

 Entonces los sartanes actúan bloqueando la vasoconstricción, el remodelado cardíaco y regulando el volumen sanguíneo como también lo hacen los inhibidores de enzima de conversión.

Se ha postulado y existen algunas evidencias que cuando estos sartanes bloquean al receptor AT1, el exceso de angiotensina va y actúa sobre los receptores AT2 los cuales tendrían acción opuesta AT1 y entonces facilitarían el freno del crecimiento descontrolado de las células y una mayor vasodilatación.

Y finalmente, y resumiendo lo expresado, decimos que en buena parte de nuestra existencia el stress circulatorio a través de niveles de quinina que se generan en el endotelio va a ser el regulador de la producción de sustancias vasodilatadoras, principalmente óxido nítrico y prostaciclina y que estos mantienen una buena capacidad relajante del vaso sanguíneo, en la medida que van haciéndose presente en nuestra existencia los factores de riesgo.

Se va perdiendo esta capacidad vasodilatadora y la tendencia al vasoespasmo es mayor, cuando esto pasa de ser un proceso funcional y se transforma en algo estructural, se convierte entonces, este vaso se daña, se produce una solución de continuidad hay una mayor agresión de plaquetas y trombinas y se produce un remodelado y una perturbación de las plaquetas la pared del vaso que va a llevar a la hipertensión, a la trombosis y camino a la aterosclerosis.

La vitamina E mejora la función del endotelio en la Diabetes Tipo 1.

En los diabéticos, existe una deficiencia de NO por el aumento de las especies reactivas del oxígeno como consecuencia de la autooxidación de la glucosa y la generación de productos terminales de la glicosilación avanzada.

Estos últimos originan un círculo vicioso ya que su formación es acelerada por los radicales libres y, a su vez, esos productos son generadores de nuevas especies reactivas del oxígeno.

Uno de los radicales libres formados, el anión superóxido, reacciona con el NO dando peroxinitrito de alta toxicidad para el endotelio y restando, además, la disponibilidad de NO.

El NO, no solo es el principal vasodilatador del endotelio, sino que también tiene funciones inhibitorias sobre la actividad de los monocitos y la producción de citoquinas inflamatorias.

La función vasodilatadora endotelio-dependiente en diabéticos ha sido estudiada en los dos trabajos que se presentan a continuación.

La hiperglucemia postprandial, aún en individuos no diabéticos, es un factor de riesgo comprobado de enfermedad cardiovascular.

Title y col., evaluaron los efectos de una sobrecarga aguda de glucosa (75 gr) en individuos sanos y las modificaciones que se producían en el endotelio vascular con el agregado de vitamina E (800 UI) y vitamina C (2 gr). Para ello midieron el flujo por dilatación endotelio-dependiente en la arterial humeral, mediante pletismografía.

El estudio se llevó a cabo sobre 10 voluntarios divididos en forma aleatoria y doble ciego que recibieron placebo o vitaminas. Luego se cruzaron los grupos.

Se observó que las vitaminas no afectaron el aumento plasmático de la glucosa y de la insulina en ninguna circunstancia. En el grupo placebo, se produjo una caída del flujo arterial que llegó a su pico a las dos horas, recuperándose los valores a las 4 horas. Esta alteración no se produjo en el grupo que recibió las vitaminas (Figura 6).

Skyrme-Jones y col. (173) estudiaron una población con diabetes mellitus tipo 1 en la cual le midieron el flujo de la arteria humeral, la concentración de vitamina E en la fracción LDL de las lipoproteínas y la relación flujo carotídeo y presión aórtica o complacencia arterial sistémica (SAC).

Luego, durante un período de 3 meses, los participantes (n=41) fueron divididos en forma aleatoria para recibir placebo o 1000 UI de vitamina E.

En las mediciones del flujo arterial, se evaluó la respuesta endotelio-dependiente mediante la administración de Ach.

Los resultados obtenidos fueron que la administración de vitamina E aumentó en 127% la concentración de este antioxidante en la fracción LDL y esto se asoció con una disminución de la susceptibilidad a la oxidación por parte de esta lipoproteína (RR=0.64, p<0.0001).

Se produjo una mejoría significativa del flujo en respuesta a la acetilcolina respecto a los valores basales (2.6±0.6% a 7.0±0.7%, p<0.005). La SAC no se vio afectada en ninguno de los dos grupos.

 Es interesante destacar en este trabajo que las variaciones del flujo arterial, guardaron relación con la concentración de vitamina E en la LDL (RR=0.42, p<0.05).

Acción de la vitamina E sobre el estrés oxidativo.

Existe en la literatura médica, una vasta experiencia respecto a la producción de estrés oxidativo en la diabetes y varios autores han estudiado el efecto de la vitamina E para contrarrestar el daño por radicales libres.

La mayoría de estos estudios midieron el estrés oxidativo a través de dos métodos fundamentales: uno es el daño a las lipoproteínas y ácidos grasos de membrana mediante la determinación de productos de la lipoperoxidación, como el malondialdehído (MDA).

La otra forma, indirecta, determina el tiempo de oxidación de la LDL o "lag phase". Una prolongación del tiempo de oxidación indica una mayor protección de la molécula de LDL por parte del antioxidante administrado e, hipotéticamente, un retardo o prevención en la formación de la placa ateromatosa. En la Tabla 3, están resumidos, estos trabajos.

Tabla 3. Efectos de la vitamina E sobre el estrés oxidativo en diabéticos

Por su parte, Devaraj y col. determinaron la producción de anión superóxido liberado por los monocitos en individuos sanos y en diabéticos sin y con enfermedad macrovascular, observando que los segundos tienen mayor producción de O2-. que los primeros, pero menor que la de los diabéticos con enfermedad macrovascular (Figura 7).

Acción de la vitamina E sobre las moléculas proinflamatorias

Varios estudios se han abocado a evaluar los efectos de la vitamina E sobre las moléculas de señal que promueven los procesos inflamatorios a nivel del endotelio y participan activamente en la génesis de la placa ateromatosa.

Entre sus funciones se destaca la activación de los monocitos en macrófagos y su habilidad para ingerir las moléculas de LDL y la motilidad, adhesividad y pasaje de los leucocitos a través del endotelio.

Varios trabajos que han estudiado la acción ejercida por la vitamina E sobre las proteínas proinflamatorias se hallan resumidos en la Tabla 4.

Tabla 4. Efectos de la administración de vitamina E sobre las moléculas de adhesión y proinflamatorias.

Respecto de la evolución clínica de los pacientes diabéticos y la administración de vitamina E para torcer la curva de incidencia de enfermedades coronaria, solo se conoce un estudio, el llamado Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (HOPE) (180).

Este estudio enroló a 3577 pacientes diabéticos con antecedentes de infarto de miocardio y enfermedad coronaria. Esta población fue dividida en forma aleatoria y doble ciego en un grupo placebo, un grupo que recibió ramipril 10 mg/día y un grupo que recibió vitamina E 400 mg. por día. Al cabo de 4 años de seguimiento, el ramipril demostró una reducción estadísticamente significativa de los objetivos buscados: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte.

En cambio la vitamina E no se diferenció del grupo placebo Estos resultados se contradicen con las experiencias previas aquí presentadas.

La explicación, al menos en parte, podría residir en que en estas experiencias se utilizaron, en su mayoría, dosis altas de vitamina E en la forma RRR-alfa-tocoferol que es la forma natural de la vitamina.

Por su parte el HOPE utilizó 400 UI de vitamina sintética que contiene menos del 20% de RRR-alfa-tocoferol. Se incluían, además, pacientes con enfermedad cardiovascular demostrada.

Ácido alfa-lipoico

El ácido alfa-lipoico (AAL) es un cofactor de la piruvato decarboxilasa y otras enzimas del ciclo de Krebs. Constituye un componente móvil de la membrana mitocondrial interna que une la cadena de transporte de electrones con el complejo que sintetiza el ATP. (181)

El AAL también participa en la vía de acción de la hormona T4 y en la síntesis de prostaglandinas. En estos procesos, el AAL actúa como una molécula redox y constituye un potente inhibidor de la lipoperoxidación hierro dependiente y de las especies reactivas del oxígeno.

Su capacidad de acción se ve incrementada por su fácil difusividad a través de las membranas gracias a su bajo peso molecular y liposolubilidad.

Los efectos del AAL en la diabetes han sido extensamente estudiados y en esta revisión presentamos una reseña de los más recientes artículos al respecto.

Efectos del AAL sobre los componentes metabólicos de la diabetes.

Konrad y col. , examinaron el efecto del AAL sobre la sensibilidad a la insulina, la efectividad de la glucosa y los niveles séricos de lactato y piruvato luego de una prueba de tolerancia oral e intravenosa. En esta experiencia participaron sujetos delgados y obesos, sanos y diabéticos.

Los niveles de lactato y piruvato en ayunas, se encontraban aumentados en forma significativa en los pacientes con diabetes tipo II. En los pacientes diabéticos delgados, estos metabolitos no excedieron los valores en ayunas luego de la sobrecarga de glucosa. Sin embargo en los diabéticos obesos se duplicó el aumento del lactato y piruvato. La administración de AAL se asoció con un aumento de la efectividad de la glucosa en ambos grupos (delgados: 1.28±0.14 a 1.93±0; obesos: 1.07±0.11 a 1.53±0.08 x 10 (-2) min-1; p<0.05). Tanto en ayunas como luego de la sobrecarga de glucosa, los niveles de lactato y piruvato fueron un 45% más bajos con la administración de AAL.

En conclusión: el tratamiento de los pacientes obesos y delgados con AAL previene el aumento de lactato y piruvato inducido por la hiperglucemia y aumenta la efectividad de la glucosa.

El músculo esquelético es el principal responsable de la captación y depósito de la glucosa postprandial. Esta captación que es estimulada por la insulina, se encuentra alterada en la diabetes tipo II. Jacob y col.(183) evaluaron en un estudio multicéntrico, los efectos de un tratamiento con AAL o placebo durante 4 semanas a los fines de establecer si la administración oral de AAL es tan eficiente como la parenteral en el aumento de la sensibilidad a la insulina. Participaron 74 pacientes que en forma aleatoria recibieron placebo o AAL 600 mg en una, dos o tres dosis diarias.

Obtuvieron que en comparación con el grupo placebo, los pacientes que recibieron AAL aumentaron en forma significativa la disponibilidad de glucosa estimulada por insulina. No se hallaron diferencias con las tres diferentes dosis de AAL . Los resultados indicaron que la administración oral de AAL puede mejorar la sensibilidad a la insulina en los pacientes con diabetes tipo II.

Efectos del AAL sobre el estrés oxidativo y la neuropatía periférica.

Se ha sugerido que la neuropatía, es un resultado de un proceso de lipoperoxidación que sufren las membranas lipídicas en respuesta a la isquemia y la hipoxia que ocurre en los diabéticos. Androne y col, (184) investigaron la ceruloplasmina sérica y los niveles de peroxidación lipídica en 10 pacientes con neuropatía diabética en condiciones basales y 70 días después del tratamiento con una dosis diaria de 600 mg de AAL.

La ceruloplasmina, es una alfa 2-globulina que contiene 6 átomos de cobre. Su función no se halla bien esclarecida pero se supone que transporta y mantiene los niveles tisulares de cobre y actúa como una ferroxidasa pudiendo oxidar compuestos insaturados.

Los niveles séricos de ceruloplasmina se encuentran marcadamente elevados en los diabéticos y guardan relación con la glucemia. La elevación de la ceruloplasmina puede estar relacionada a una defensa antioxidante.

Concluyeron que la administración de AAL no afectó la actividad de la ceruloplasmina sérica y produjo una reducción significativa de la peroxidación lipídica comparada con los valores basales (p<0.005).

Los autores sugieren que la neuropatía diabética puede estar relacionada con la peroxidación lipídica y el AAL prevendría esta complicación.

Jain y col. (185) observaron en eritrocitos lavados, que el AAL redujo en forma significativa los niveles de hemoglobina glicosilada y la peroxidación lipídica en eritrocitos expuestos a altos niveles de concentraciones de glucosa. Asimismo, el AAL bloquea la reducción de la actividad de Na++ K- y Ca++ ATPases producida por la hiperglucemia celular.

Este constituye un mecanismo potencial mediante el cual el AAL puede retardar o inhibir la neuropatía diabética.

Strokov y col. (186) mostraron que los nitritos y nitratos plasmáticos, que constituyen metabolitos estables del NO, en los pacientes diabéticos se hallan en valores dos veces por debajo del estándar. Estos pacientes tienen además niveles bajos de proteínas de estrés (HSP72).

La administración de AAL normalizó totalmente los niveles de estos metabolitos y elevó el HSP72. Los autores consideran que este aumento de las reservas de NO y del HSP72 constituyen parte de los mecanismos terapéuticos que ejerce el AAL en la polineuropatía diabética.

Se ha observado también que el AAL aumenta la microcirculación según mediciones de la velocidad de las células sanguíneas a nivel capilar, tanto en reposo como luego de una hiperemia reactiva, el cual es un parámetro de la reserva de perfusión ante una demanda. (187)

Estudios epidemiológicos con resultados clínicos del AAL en la polineuropatía diabética.

Un examen de la literatura arroja dos artículos relacionados con los efectos clínicos del tratamiento con AAL a corto y largo plazo respectivamente.

Efectos a corto plazo con el tratamiento oral de AAL (188); veinticuatro pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir en forma oral 600 mg de AAL tres veces por día o placebo durante 3 semanas. Los síntomas de neuropatía (dolor, quemazón, parestesias, pérdida de la sensibilidad en el pie fueron clasificados semanalmente de acuerdo a una escala y resumidos como Total Symptom Score (TSS). Otros escores aplicados fueron el Hamburg Pain Adjective List (HPAL) y el Neuropathy Disability Score (NSD).

A niveles basales, los tres escores no diferían entre ambos grupos. El TSS en el pie disminuyó de la línea de base al día 19 en -3.75±1.88 puntos (-47%) en el grupo AAL, y en -1.94±1.50 puntos (-24%) en el grupo placebo (p=0.025). Estos hallazgos indican que en el corto plazo, el tratamiento oral con AAL puede mejorar los síntomas y déficit que resultan de la polineuropatía en los pacientes con diabetes tipo II.

Efectos del tratamiento a largo plazo con AAL: el estudio epidemiológico llamado Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy (ALADIN III study), es un trabajo multicéntrico doble ciego y aleatorio que incorporó a 509 pacientes, los cuales fueron divididos en un grupo tratamiento, que recibió 600 mg de AAL diarios, por vía endovenosa, durante 3 semanas y esto fue seguido de 600 mg AAL en tres tomas diarias durante 6 meses.

El otro grupo recibió placebo. Los objetivos finales fueron mejoría del TSS y del Neuropathy Impairment Score (NIS).

A nivel basal no hubo diferencias significativas entre los grupos. Al término del estudio no se detectó diferencia significativa en el test TSS. El test NIS se redujo en forma significativa respecto del placebo durante las primeras etapas (p=0.02), pero al término de los 7 meses esta significancia se perdió.

En conclusión, estos resultados indican que el tratamiento intravenosos con AAL es efectivo a nivel clínico, pero luego esta ventaja se pierde en los meses siguientes con el tratamiento oral. Sin embargo se alcanzó un efecto favorable sobre el déficit neurológico.

Ha sido demostrado que la vitamina E (alfa-tocoferol disminuye la oxidación de las LDL, elimina radicales libres del oxígeno y reduce la activación de proteín quinasa C (relacionada, además con las complicaciones microvasculares de la diabetes) (ILADIBA, junio de 1997).

Los pacientes jóvenes con diabetes tipo 1 que presentan disfunción endotelial está reducida la concentración de vitamina E tanto en plasma como en las LDL.

Datos epidemiológicos muestran una relación inversa entre la concentración de vitamina E, e incidencia de enfermedad coronaria y aterogénesis.

En el Centro de investigación del Corazón y del Tórax de Melbourne (Australia), se evaluó el efecto sobre la función endotelial de diabéticos tipo 1, de la administración de 1000 U diarias de vitamina E durante 3 meses, en un estudio prospectivo controlado con placebo.

Para ello midieron la la vasodilatación mediada por flujo en la arteria braquial por medio de ultrasonido, así como la respuesta vasodilatadora a la administración de Ach en vasos de resistencia.

En total había 20 pacientes en el grupo tratado y 21 en el grupo control, todos con la terapia convencional para la diabetes tipo 1.

Durante el estudio, en contenido de vitamina E en las LDL presentó un incremento de 127 %, lo cual se tradujo en atenuación de la susceptibilidad de estas moléculas a ser oxidadas ( medida como retardo en el tiempo de oxidación).

Igualmente en el grupo tratado con vitamina E se registró un aumento significativo de la vasodilatación mediada por flujo (269 %) y de la respuesta vasodilatadora a Ach (dosis dependiente), en relación con los controles.

La correlación entre el cambio en el contenido de viatamina E de las LDL, y el cambio en la vasodilatción mediada por flujo resultó, significativa (coeficiente de correlación de o r de 0,64).

La conclusión fue que en los sujetos con diabetes tipo 1 el suplemento de vitamina E mejora la función endotelial.

Es factible que los radicales libres del oxígeno alteren la reactividad vascular en la diabetes , al menguasar la disponibilidad de óxido nítrico. Un mecanismo adicional de la vitamina E, es la inhibición de la proteín-cinasa C.

Disfunción endotelial en hiperglucemia reversible con ácido ascórbico

La disfunción endotelial en ateroesclerosis es bien conocida como lo es la relación de la ateroesclerosis con diabetes melllitus, siendo la enfermedad vascular una causa importante de mortalidad y morbilidad en el diabético.

La vitamina C es una sustancia antioxidante que mejora la dilatación vascular dependiente del endotelio en pacientes con diabetes mellitus, relacionada, como se dijo, a la inactivación de óxido nítrico por la liberación incrementada de radicales oxidantes.

Para valorar la influencia de hiperglucemia sobre la disfunción endotelial, investigadores de la Universidad de Harvard vinculados con el Brigham and Women’s Hospital, estudiaron 28 voluntarios en buen estado de salud, en quienes indujeron hiperglucemia mediante la inyección intraarterial de dextrosa al 50%.

En esos pacientes pudieron demostrar que la hiperglucemia inducía una disfunción endotelial disminuyendo la vasodilatación dependiente del endotelio.

Ese fenómeno de dilatación dependiente del endotelio disminuido por acción de la hiperglicemia revertía con la administración del antioxidante ácido ascórbico o vitamina C.

Aparentemente la hiperglucemia determina la liberación de abundantes superóxidos que actúan bloqueando o inactivando el óxido nítrico e interfiriendo con su función vasodilatadora sobre el endotelio.

Todo parece indicar que la hiperglucemia induce estrés oxidativo a través de la estimulación de la sintetasa de óxido nítrico aumentando la síntesis de aniones superóxidos o de ácido nítrico.

El estudio corrobora la disfunción endotelial existente en hiperglucemia y por inferencia en diabetes mellitus.

La vasodilatación independiente del endotelio no fue alterada como resultado de la hiperglucemia.

Conclusiones.

Los estudios in vitro y en animales experimentales han demostrado que la pérdida de NO está asociada con una reactividad vasoconstrictora incrementada a los vasoconstrictores, agregación y adhesión plaquetaria aumentada, adhesión leucocitaria incrementada, promoción de crecimiento de VSMC y aterogénesis acelerada.

La Diabetes Tipo 1 podría afectar la producción de NO tanto a través de acciones generalizadas en el endotelio como a través de efectos específicos en la vía anabólica del NO. Por ejemplo, podría haber defectos específicos en los mecanismos de transducción de señales ligados a la sintetasa de NO (receptores, canales iónicos), a la expresión de NOSe, modificación post-translacional de la enzima o destrucción del NO una vez que ha sido sintetizado. Además, es posible que exista un down regulation de guanilato ciclasa o de otros mecanismos efectores de NO.

Aunque muchos estudios en modelos animales han indicado que la DBT T1 está realmente asociada con defectos funcionales en partes de la vía del NO; en humanos los datos son variados, y no hay consenso claro acerca del nivel a partir del cual la enfermedad podría alterar la señalización del NO.

Los resultados variables obtenidos de la función endotelial en los diferentes estudios pueden ser parcialmente explicados por diferencias en la metodología , tamaño de los vasos en estudio y la presencia de complicaciones diabéticas.

Los mecanismos que remarcan la disfunción endotelial podrían involucrar varias cadenas bioquímicas con un incremento en la concentración de glucosa que dispararía el trastorno inicial.

Un área que no ha sido estudiada en profundidad es el efecto de un anormal control neural en la función endotelial.

Estudios futuros en arterias antebraquiales con pletismografía y oclusión venosa podrían incluir número suficiente de pacientes para aseverar el rol de la disfunción autonómica en la reactividad vascular.

En este momento, varios compuestos han recibido atención en la prevención de la disfunción vascular diabética y sus complicaciones, incluyendo antioxidantes, vitamina C, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la PKC, aminoguanidina, L-arginina todos los cuales arrojan resultados promisorios en los estudios animales tempranos.

Las causas de muerte más relevantes en la diabetes, son las enfermedades cardiovasculares, por eso considero que un adecuado control de la glucemia, podría alejar el desenlace de la enfermedad.

Siempre se consideró a la diabetes como un trastorno metabólico, producida por déficit en la secreción de insulina por parte del páncreas.

Otra definición que me parece muy interesante es considerar a la diabetes como una " Enfermedad cardiovascular, que de no ser bien controlada lleva a la muerte del paciente, y que se acompaña de hiperglucemia".

Agradecimientos.

Quiero agradecer al Dr. Jorge Lax quien con paciencia supo guiarme en la realización de esta monografía.

También a mi familia por las horas que les he quitado, para realizar este trabajo.

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Claudio Adrián Juárez