Receptores Farmacológicos. Importancia Clínica

Hasta la segunda mitad del siglo XIX, la notable potencia y especificidad de acción de remedios como la morfina, el curare, la quinina o la digital, se explicaban de forma vaga y con referencia a unos poderes químicos extraordinarios y afinidades por ciertos órganos y tejidos. Hoy en día se acepta sin dudas, que la mayoría de los fármacos actúan mediante su fijación a macromoléculas específicas (receptores), que se encuentran en la superficie o en el interior de las células, dando lugar a cambios en su actividad biofísica o bioquímica.

Los primeros científicos que postularon la hipotética existencia de receptores fueron el inmunólogo alemán Paul Ehrlich (1897) y el fisiólogo inglés John N Langley (1905) a partir de sus observaciones experimentales. El antagonismo mutuo, entre pilocarpina y atropina en experimentos sobre la glándula salival submaxilar del gato, llevó a Langley, a reflexionar sobre la naturaleza de la unión de los fármacos a las células, y a considerar que estos alcaloides se combinan con la célula formando complejos, del mismo modo que lo hacen dos sustancias químicas inorgánicas. El hecho de que predomine el efecto de una sustancia sobre otra, puede depender de las concentraciones en su sitio de acción y de sus respectivas afinidades químicas.

La teoría de los receptores, tardó en ser aceptada por considerarse excesivamente basada en conjeturas. Sin embargo en la década del de 1930, encontró su apoyo definitivo, cuando el farmacólogo británico Alfred J. Clark, comenzó a sentar las bases para una aproximación cuantitativa al estudio de la acción de los fármacos sobre las células. A partir de cálculos de tamaño molecular y de área de superficie celular, este investigador advirtió que, a las bajas concentraciones necesarias para ejercer sus efectos biológicos, sustancias endógenas como la adrenalina y la acetilcolina debían unirse a unos receptores que representaban sólo una porción insignificante de la superficie total de las células.

En los últimos 20 años la biología molecular ha proporcionado la base genética para el concepto de los receptores y ha apoyado y aclarado la evidencia farmacológica acumulada durante muchos años sobre su enorme diversidad. En tal sentido, la clasificación de los receptores de acetilcolina en nicotínicos y muscarínicos por Henry dale en 1914 o la distinción establecida por Raymond P Ahlquist en 1948, entre receptores adrenérgicos alfa y beta, marcaron el comienzo de una serie de subdivisiones y subclasificaciones de familias de receptores, a las que hoy se incorporan informaciones procedentes de los proyectos genómicos. De hecho en algunos laboratorios de investigación actualmente se trabaja con receptores que incorporan mutaciones puntuales en algunos de los aminoácidos de la cadena polipetídica y también con receptores quiméricos. Por otro lado la elucidación con detalle atómico de las estructuras de muchas macromoléculas de relevancia farmacológica, principalmente mediante técnicas de criomicroscopía electrónica, difracción de rayos X, y espectroscopia de resonancia magnética, permiten hoy en día visualizar representaciones detalladas de algunos receptores, sus ensamblados con otras proteínas interactuantes y sus complejos con pequeñas moléculas. Hoy en día la existencia de los receptores parece indiscutible, porque con nuevas y sofisticadas técnicas bioquímicas se han propiciado el aislamiento y la identificación de algunos de ellos (la mayor parte corresponde a las proteínas).

Cuando se define un fármaco como una sustancia capaz de modificar la actividad celular, se está afirmando que el fármaco no origina mecanismos o reacciones desconocidos por la célula hasta entonces, sino que se limita a estimular o a inhibir los procesos propios de la célula. Para ello, el fármaco primero debe asociarse a moléculas celulares con las cuales, y en razón de sus respectivas estructuras moleculares, pueda generar enlaces de unión que casi siempre son reversibles. Si la unión es muy intensa o el fármaco provoca grandes modificaciones en la molécula aceptora, puede hacerse irreversible. Teóricamente, existen en los diversos órganos subcelulares innumerables moléculas con radicales capaces de asociarse al fármaco y formar un complejo. Con toda probabilidad, muchas de estas asociaciones no originan respuesta celular alguna: porque la molécula celular aceptora no es modificada por la molécula farmacológica en una forma que pueda repercutir sobre el resto de la célula o bien porque la función de la molécula aceptora del fármaco no es suficientemente importante para operar un cambio objetivable en la vida celular. Son sitios de fijación inespecífica. Pero el fármaco se une también a otro tipo de moléculas que, una vez modificadas por él, originan cambios fundamentales en la actividad de la célula (equilibrio iónico, fenómenos de carácter metabólico, etc.) ya sea en el sentido de estimulación o en el de inhibición. Las diversas acciones de los fármacos se producen por estas modificaciones celulares. Las moléculas con que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generando se como consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función celular, se denominan receptores farmacológicos. Entre las moléculas celulares con potencial capacidad de comportarse como receptores farmacológicos se encuentran, lógicamente, aquéllas dotadas en particular para mediar la comunicación intercelular, es decir, los receptores que reciben la influencia de sustancias endógenas, como los neurotransmisores y cotransmisores, los neuromoduladores, las hormonas y otros mediadores endógenos que, liberados por una célula, tienen capacidad de influir sobre la actividad de otra. Todas estas sustancias codifican la señal que han de transmitir a través de su receptor.

Desde que se inició el estudio de la acción de los fármacos, se observó que ésta aumentaba de forma proporcional a la dosis del fármaco administrado, hasta llegar a un máximo, punto a partir del cual no aumentaba por más que aumentara la cantidad del fármaco. Esto hizo pensar que los fármacos actuaban sobre unos "sitios" específicos en el organismo. Estos sitios son limitados, lo que explicaba el comportamiento del fármaco: aumenta la acción conforme se van ocupando los sitios, pero cuando están todos ocupados se estabiliza. Esto abrió paso al concepto de sitios receptivos específicos, o receptores.

Desarrollo

Los receptores farmacológicos son macromoléculas celulares encargadas directa y específicamente de la señalización química entre células y dentro de las células. Dicho de otra manera, macromoléculas específicas de células u organismos que interactúan selectivamente con moléculas de fármacos, e inician como consecuencia, una cadena de fenómenos bioquímicos y biofísicos, que se traducen en efectos fisiológicos. O también, moléculas con las que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, casi siempre reversible, para generar una modificación constante y específica en la función celular. Los fármacos no crean efectos fisiológicos nuevos, sino que se limitan a potenciar o inhibir los ya existentes.

Los receptores son componentes moleculares específicos de un sistema biológico con los cuales interactúan los fármacos para producir cambios en la función del organismo. Este suceso fundamental de interacción medicamento-receptor inicia la comunicación, a través de moléculas de señal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales iónicos, a proteína G, catalíticos o reguladores de transcripción del ADN, así como la ayuda integrada de segundos mensajeros. También se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfunción de estos receptores de los sistemas receptores-efectores, como la aparición de receptores aberrantes o como productos de "oncogenes".

Términos en el estudio de las interacciones fármaco-receptor.

• Afinidad. Tendencias de ligandos y receptores a formar complejos entre sí.

• Agonista. Droga que posee gran afinidad y actividad intrínseca por un receptor. Dicho de otra manera, es una droga que produce un efecto combinándose y estimulando al receptor La adrenalina, por ejemplo, con el receptor adrenérgico.

• Antagonista. Droga que posee afinidad, pero carece de actividad intrínseca, debido a que bloquean los efectos normalmente inducidos por los fármacos agonistas. El propanolol con el receptor adrenérgico es un ejemplo clásico de ello. Es decir, una droga que produce efecto farmacológico bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.

• Eficacia. Término utilizado para expresar el modo en que distintos agonistas varían en su capacidad de una respuesta, aún cuando ocupen la misma proporción de receptores. Es  la  relación  entre  la  ocupación  de  los  sitios  de  los  receptores  y la  respuesta farmacológica, se refiere a la variación entre la capacidad de producir una máxima acción farmacológica o anularla, está condicionada por la capacidad de acoplarse del medicamento.

• Receptor huérfano. Receptor para el cual no se ha identificado aún el ligando endógeno.

• Interacciones farmacológicas. Cuando 2 o más fármacos se administran simultáneamente pueden ocurrir interacciones entre ellos o entre ellos y el receptor y provocar variaciones en sus efectos; por eso se plantea que existen el sinergismo y el antagonismo.

• Sinergismo. Cuando el efecto de 2 o más fármacos administrados simultáneamente es igual o superior al de cada uno administrado por separado.

Existen varios tipos, sinergismo de suma o adición. Cuando 2 fármacos que producen efectos similares, al combinarse producen un efecto equivalente a la suma algebraica de sus efectos individuales.

E A + EB = E A + B

Puede ocurrir cuando las drogas actúan sobre el mismo receptor (aditivo), ejemplo fenacetina y aspirina para aliviar el dolor o cuando las drogas actúan sobre receptores diferentes (sumación) como codeína-aspirina.

• Sinergismo de potenciación. Cuando el efecto conjunto de 2 fármacos es superior a la suma algebraica de los efectos individuales.

E A + B > E A + EB

Generalmente se presenta esta situación cuando uno de los fármacos modifica la distribución, biotransformación o excreción del tro. Por ejemplo, cuando la fenilbutazona desplaza a los anticoagulantes tipo cumarol de las proteínas plasmáticas y aumentando su disponibilidad y en consecuencia su efecto, o cuando el probenecid disminuye la excreción urinaria de penicilina G y cefaloridina, lo que eleva sus concentraciones en sangre y aumenta el efecto antiinfeccioso.

Naturaleza de los receptores

Los receptores son estructuras macromoleculares localizadas en número variable, en las membranas plasmáticas, en el citoplasma o en el núcleo celular.

Las membranas plasmáticas: Receptores para neurotransmisores, factores de crecimiento, trofinas y morfógenos, citocinas, hormonas circulantes y estímulos sensoriales como olor, sabor color. Dentro de estos se pueden encontrar varias familias como:

• Receptores asociados a canales iónicos o ionotrópicos.

• Receptores acoplados a proteínas G. Poseen 7 segmentos transmembrana (7TM) o metabotrópicos, receptores que se acoplan a los sistemas efectores por medio de una proteína G. En este tipo se encuentran los receptores de muchas hormonas y neurotransmisores lentos.

• Receptores catalíticos con un segmento transmembrana (1TM) que integra un sistema intracelular enzimático, que puede ser tirosincinsa. Incluye los receptores de insulina, varias citocinas y factores de crecimiento.

Citoplasma: Se pueden encontrar en las membranas de los organelos, y están implicados en la liberación de iones de calcio de depósitos, de almacenamiento intracelular.

Núcleo celular: Algunos receptores pueden migrar (traslocarse) tras la unión del ligando al núcleo celular. Son proteínas intracelulares solubles, de localización nuclear, aunque en ocasiones se encuentran en el citosol. Regulan la transcripción de genes, (receptores de hormonas esteroideas); hormonas tiroideas, retinoides, vitamina D y receptores huérfanos (receptores hepáticos X LXR y el receptor farnesoide X FXR, cuyo ligando se pensaba que era el farnesol, ahora se cree que sean los ácidos biliares.

Desde el punto de vista cuantitativo, las proteínas de las células, son la clase más importante dentro de estas macromoléculas, se incluyen también los ácidos nucleicos, sobre todo para fármacos antitumorales (agentes alquilantes, cisplatinos) y algunos antimicrobianos (rifamicinas, quinolonas). Las proteínas celulares que pueden comportarse en el organismo como receptores de fármacos, se clasifican de modo general en 4 grupos.

• 1. Enzimas: Cambios en la actividad de múltiples enzimas, cuando el receptor está conectado a estructuras membranosas o intercelulares capaces de mediar reacciones químicas, como fosforilación de proteínas, hidrólisis defosfoinosítidos, etc. Numerosos fármacos deben su poderosa y eficaz actividad, a su capacidad de inhibir reacciones enzimáticas críticas para la función celular, al actuar sobre las enzimas que intervienen en trasformación de los a productos endógenos, ya sean del propio organismo, o de un microorganismo patógeno como son las bacterias: por ejemplo, la inhibición de la enzima acetilcolina de forma reversible por la neostigmina. La inhibición irreversible de la enzima cicloxigenasa por la aspirina.

• 2. Canales iónicos: Modificaciones de los movimientos de iones y, como consecuencia, de los potenciales bioeléctricos, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos. A través de estos canales se transportan agua e iones específicos a favor de un gradiente de concentración y un gradiente electroquímico. El canal iónico es una proteína transmembrana constituida, por varias subunidades, cuyo modo de asociación conforma en su interior la estructura (conducto o canal) que permite el paso de un gran número de iones hasta 108 iones/segundos (Na+, K+, Ca2+, etc.). Los canales iónicos pueden estar cerrados y disponibles para ser activados (reposo), abiertos (activos), cerrado pero sin poder ser activado (inactivo o refractario). La activación y apertura puede ser por proceso de despolarización previa (canales voltaje-dependientes) o por la interacción de un ligando endógeno con una pequeña zona especial del canal que constituye el sitio receptor del ligando fisiológico (canal receptor dependiente). Entre estos canales encontramos, los de sodio sensibles al voltaje que pueden ser inhibidos por la lidocaína; canales de sodio del túbulo renal, inhibidos por el amiloide; canales de calcio sensibles al voltaje, inhibidos por la nifedipina; los canales del potasio sensibles al ATP, inhibidos por la tolbutamida; y los canales de cloruro regulados por GABA, los cuales son inhibidos por el diazepam

• 3. Transportadores: Permite el movimiento de iones y de moléculas orgánicas pequeñas como los aminoácidos, azúcares, etc., a través de las membranas celulares. Las proteínas transportadoras poseen sitios de reconocimiento con los cuales se combina el ligando endógeno que va a ser transportado, lo cual origina que la conformación del transportador se modifique, y trasfiera las moléculas al otro lado de la membrana, pero a una velocidad de transporte mucha más lenta que la del canal (102- a 104 iones/segundos). Entre estas se encuentran los transportadores de H+- K+- ATP asa, inhibido por el omeparzol, el de Na+ – K+- ATP asa, inhibido por la digoxina, entre otros.

• 4. Receptores fisiológicos: Modificaciones en la producción y/o la estructura de diversas proteínas, en el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripción y síntesis proteicas. La generación de la respuesta de un fármaco debida a la activación de su receptor requiere la puesta en marcha de un mecanismo efector que suele originar, como ya se ha señalado, un cambio en el flujo de un ión o en el nivel de un «segundo mensajero» químico. El receptor presenta, por lo tanto, dos funciones fundamentales: unir al ligando específico y promover la respuesta efectora. Las proteínas receptoras de moléculas reguladoras fisiológicas, se convierten en diana excelente de los fármacos ya que actúan por mecanismos catalíticos, y por tanto son amplificadores de señales bioquímicas. La función de los receptores fisiológicos es fijar el ligando apropiado y propagar su señal reguladora al interior de la célula efectora, a través de la vía de transducción de señales o sistema receptor-efector. Todos los receptores fisiológicos son catalizadores, por ejemplo, cuando una molécula aislada de hormona esteroidea se une a su receptor, desencadena la transcripción de innumerables copias de ARNm específicos, que a su vez origina múltiples copias de un tipo de proteínas.

Para que un fármaco interactúe con su receptor deben cumplirse varios requisitos como especificidad y selectividad que están determinados por las características espaciales (estéricas) de ambas moléculas que permitan la formación de enlaces iónicos, enlaces de hidrógeno y fuerzas de Van der Walls de manera que el complejo fármaco-receptor tenga la suficiente estabilidad para dar inicio a los procesos bioquímicos. Estas uniones son reversibles.

En el lenguaje farmacológico se designa el término afinidad como la capacidad que presenta una sustancia o fármaco a unirse de manera estable con un receptor, y formar el complejo hormona receptor (cumpliendo los requisitos de especificidad, selectividad y reversibilidad) y como actividad intrínseca a la capacidad que tiene un fármaco para estimular a un receptor y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico, es decir la eficacia biológica del complejo droga receptor, en producir una mayor o menor respuesta celular.

De modo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor, más uno puede tener una gran eficacia en la unión, mientras que el otro mucho menor. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero el antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrínseca en la célula como consecuencia de su unión con el receptor. O sea aquellos medicamentos que reúnen estas dos características (afinidad, actividad intrínseca) son conocidos como fármacos agonistas, pero si únicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como fármaco antagonista.

La especificidad de la afinidad de un fármaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue:

– Detectar su localización en un tejido.

– Cuantificar su densidad en dicho tejido.

– Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas.

– Intentar su aislamiento, purificación y cristalización.

– Analizar su estructura

Las interacciones entre el fármaco y su receptor vienen modelados por la ecuación de equilibrio:

Donde L=ligando (droga)

R=receptor (sitio de unión)

Cuando una droga, una hormona., se une con un receptor, es llamado un ligando, los cuales se clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas.

Los agonistas pueden clasificarse como:

– Agonistas completos: Los que producen la máxima respuesta posible.

– Agonistas parciales: Son los agonistas que no logran alcanzar el Emax (efecto máximo) de los agonistas completos, o sea los agonistas que en un tejido dado y en condiciones determinadas, no pueden desencadenar un efecto grande como el de un agonista completo, aún cuando se utilice en concentraciones elevadas..

– Agonistas inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y parciales.

Antagonismo. Cuando el efecto combinado de 2 fármacos es inferior al de cada uno administrado por separado.

Existen 4 tipos de antagonismos:

• 1. Antagonismo fisiológico o funcional. Cuando 2 agonistas que actúan sobre un mismo órgano efector a través de receptores diferentes se contrarrestran al producir efectos opuestos, como son los polifármacos que contienen anticonvulsivantes (difenilhidantoína y fenobarbital) a los que se les añade cafeína para interferir los efectos hipnóticos del fenobarbital. Poe ejemplo la acción de la noradrenalina y la acetilcolina sobre el corazón: La noradrenalina aumenta la frecuencia cardiaca por estímulo de receptores B1 adrenérgicos en el corazón. La acetilcolina disminuye la frecuencia cardiaca por estímulo de receptores muscarínicos en el corazón. La acción de la histamina y el salbutamol sobre el árbol respiratorio, la histamina produce broncoconstricción por estímulo de receptores h1 en el árbol traqueobronquial. El antagonismo fisiológico, ocurre en la mayor parte de los órganos que reciben doble inervación simpática y parasimpática, cuyas influencias de manera habitual se contraponen desde el punto de vista funcional, por ejemplo:

La noradrenalina aumenta la frecuencia cardíaca al estimular receptores beta adrenérgicos en el corazón. La acetilcolina disminuye la frecuencia cardíaca al estimular receptores colinérgicos muscarínicos M2 localizados en el mismo órgano. La histamina provoca broncoconstricción en el árbol traqueobronquial al estimular receptores histaminérgicos H1. El salbutamol, contrarresta esta acción al provocar broncodilatación, al activar receptores adrenérgicos B2 bronquiales.

2. Antagonismo bioquímico. Cuando un fármaco disminuye el efecto de otro al interferir con su absorción, biotransformación o excreción y disminuye la cantidad de fármaco en su sitio de acción. El fenobarbital, por ejemplo, disminuye los efectos de muchos otros fármacos por acelerar su biotransformación.

3. Antagonismo químico. La reacción entre 2 fármacos para formar un producto inactivo; puede ocurrir en el interior del organismo, como por ejemplo la reacción de la heparina (anticoagulante ácido de carga negativa) y la protamina (proteína básica de carga positiva) que antagoniza su acción. O la neutralización de la acidez del jugo gástrico con el gel de hidróxido de aluminio o magnesio con la consiguiente alcalinización del contenido del estomago, útil para el tratamiento de la ulcera péptica y reflujo gastroesofágico). Si ocurre fuera del organismo, se conoce como incompatibilidad química.

4. Antagonismo farmacológico. Ocurre cuando un fármaco interfiere la acción de otros sobre su receptor, e impide la formación del complejo agonista-receptor. Es el que presenta mayor interés por ser el más trascendente desde el punto de vista terapéutico; además la identificación de los receptores se ha basado en gran medida, en el estudio de las respuestas a determinados agonistas y en la posibilidad de su bloqueo específico por medio de fármacos antagonistas.

Este puede ser competitivo, no competitivo e incompetitivo.

Competitivo: Cuando las moléculas del fármaco (agonista y antagonista) compiten por un mismo receptor, por ejemplo, la adrenalina y el propanolol, es decir, son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Puede ser reversible e irreversible.

• Reversible: Cuando aumentando las concentraciones del fármaco agonista se puede desplazar el antagonista y viceversa, es decir el antagonismo es superable, ejemplo: acetilcolina (agonista) y atropina (antagonista) de receptores muscarínicos, que es base del uso de elevadas dosis de atropina en la intoxicación por órgano fosforados. Dicho de otra manera cuando la unión tiene carácter reversible puede lograrse el desplazamiento del antagonista, utilizando mayores concentraciones del agonista, o sea, el antagonismo es superable y se denomina competitivo reversible, entonces, en presencia del fármaco antagonista, se requieren mayores concentraciones del agonista para obtener el mismo efecto máximo. En estos casos no se afecta la Emax y ni la eficacia del agonista.

• Irreversible: Cuando no se logra desplazar el antagonista aumentando las dosis del agonista, (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista. En este caso, la unión del antagonista al receptor es estable por formación de enlaces covalentes con el receptor, ejemplo el empleo del ácido acetil salicílico (aspirina) como antiagregante plaquetario. Dicho de otra manera cuando la unión del fármaco antagonista al receptor es irreversible, debido a la formación de enlaces químicos covalentes, el complejo fármaco-receptor será estable y no podrá lograrse el desplazamiento del antagonista, utilizando mayores concentraciones mayores concentraciones del agonista, en este caso, el antagonismo se denomina competitivo irreversible aunque algunos autores también lo llaman antagonismo no competitivo.

No competitivo: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax (la eficacia).O sea cuando un fármaco actúa sobre el receptor vecino y modifica la formación del complejo, como ejemplo, el empleo de inhibidores de la "bomba de protones" (omeprazol) en el tratamiento de la úlcera péptica. Este fármaco produce reducción marcada de la secreción ácido-gástrica como consecuencia de la inhibición específica e irreversible de dicha enzima.

Incompetitivo: Cuando un fármaco actúa sobre pasos intermedios de la formación del complejo droga-receptor.

Funciones de los receptores fisiológicos:

• Unirse al ligando apropiado.

• Propagar su señal reguladora en la célula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir las proteínas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por moléculas intermediarias, que son los transductores, como la proteína G, y finalmente obtener el efecto biológico a través de segundos mensajeros.

• Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares.

Regulación de los Receptores

Es importante considerar que los receptores además de iniciar la regulación de las funciones fisiológicas y bioquímicas, en sí mismos están sometidos a muchos mecanismos de control homeostático y de regulación, implicando un alto grado de complejidad y protección. Además de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los fármacos, se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfunción de los receptores o de los sistemas receptores efectores.

La pérdida de un receptor en un sistema de señalización altamente especializado, puede ocasionar un trastorno fenotípico o deficiencias en sistemas de señalización más amplios conlleva un espectro de efectos más generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente.

Entre los fenómenos más interesantes y notables está la aparición de receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman células normales en células cancerosas. La activación constitutiva de los receptores, acoplados a proteína G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias proteínas G pueden volverse oncógenas, cuando están "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutación

Clasificación de los receptores.

Receptores dopaminérgicos.

A.P = agonista parcial

Receptores colinérgicos.

Leyenda:

1 La activación de receptores M1 localizados en neuronas postganglionares del plexo mientérico de la pared gástrica produce aumento de la secreción gástrica ácida por estimulación de las células parietales.

2 La activación de receptores M3 produce relajación del músculo liso vascular (vasodilatación), del detrusor vesical y de los esfínteres de las vías urinarias y digestivas.

En resumen

La Farmacología es considerada, entre las ciencias médicas, una disciplina básica de la clínica, estudia el efecto de los fármacos sobre el hombre y es eminentemente integradora, pues solo para comprender el mecanismo de acción de un fármaco es necesario tener conocimientos de bioquímica, fisiología, fisiopatología, patología y, según corresponda, de microbiología, virología y otras ciencias. Es esencial relacionar la información farmacológica con la clínica, por esto el médico o estomatólogo que no domine los principios de la farmacología, no podrá hacer una terapéutica de calidad con medicamentos, o lo que es lo mismo, racionalmente científica, y será un mal prescriptor".

Al administrar una droga se pueden conseguir diversos efectos medicamentosos que se correlacionan con la acción del fármaco.

• Efecto primario: Es el efecto fundamental terapéutico deseado de la droga.

• Efecto placebo: Son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente farmacológica.

• Efecto indeseado: Cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico;

• Efecto colateral: Son efectos indeseados consecuencia directa de la acción principal del medicamento.

• Efecto secundario: Son efectos adversos independientes de la acción principal del fármaco.

• Efecto tóxico: Por lo general se distingue de los anteriores por ser una acción indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Es entonces dependiente de la dosis, es decir, de la cantidad del medicamento al que se expone el organismo y del tiempo de exposición.

• Efecto letal: Acción biológica medicamentosa que induce la muerte.

Los principales factores o parámetros que modifican las acciones de los fármacos incluyen:

– Fisiológicos: Edad, sexo, raza, genética, peso corporal, etc.

– Patológicos: Estrés, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatías, etc.

– Farmacológicos: Dosis, vías de administración, posología, tolerancia, taquifilaxia, etc.

– Ambientales: Condiciones metereológicas, fenómenos de toxicidad de grupo, etc.

Los estudios farmacodinámicos pueden ayudar al desarrollo racional de agentes farmacéuticos mediante los siguientes aspectos:

• Demostrar la actividad biológica del fármaco sobre su diana terapéutica cuando se administra a los pacientes.

• Analizar los efectos moleculares y biológicos que se producen como consecuencia de la acción del fármaco sobre la diana

• Mediante estos estudios se puede analizar un rango de Dosis Biológica Óptima del fármaco, es decir, la dosis mínima de fármaco que produce el máximo efecto biológico, y explorar la eficacia de los distintos esquemas de administración en función del efecto biológico que produce cada uno de ellos.

• Identificar los efectos moleculares (marcadores) relacionados con la respuesta y resistencia al fármaco.

Mecanismos de acción farmacológica que pueden tener los fármacos.

1. Específico: La acción farmacológica específica es producida cuando el fármaco ocupa un receptor   y  estos   interaccionan   gracias   a   su   afinidad,   selectividad,   eficacia,   potencia, sensibilidad, produciendo acciones farmacológicas características. (Beta bloqueantes)

2. No específico: La acción farmacológica no es producida por la interacción del fármaco con el receptor, si no por interacción química o fisiológica (sin la ocupación de un receptor) entre substancias producidas por el organismo y los fármacos. (Antiácidos)

Variación de la sensibilidad a los fármacos.

1.  Alteración de la concentración del fármaco. Esta  influenciada  por  la  velocidad  de  absorción,  distribución,  biotransformación  y  excreción que produce un paciente sobre el fármaco, puede predecirse de acuerdo a la edad, el sexo, peso y alteraciones patológicas como la insuficiencia renal o hepática, etc.

2.  Variación de concentración de un grupo receptor endógeno. El fármaco puede ser agonizado o antagonizado por productos propios de nuestro orga- nismo.

3.  Alteraciones en el número y función de los receptores. La función y el número de receptores pueden cambiar en nuestro organismo, debido a la acción de diferentes hormonas producidas en forma normal o patológica en nuestro cuerpo.

4.  Cambios en los componentes de la respuesta distal a un receptor. Existen  causas  patológicas  que  si  no  se  modifican  no  permiten  la  acción  de  algunos medicamentos.

Algunas aplicaciones terapéuticas de los antagonistas nicotínicos.

En la unión neuromuscular (NM): Tienen su principal aplicación clínica como coadyuvantes de la anestesia quirúrgica para lograr relajación del músculo esquelético sobre todo de la pared abdominal, de esta forma se facilitan las manipulaciones quirúrgicas y se utilizan menores dosis de anestésicos con el consiguiente menor riesgo de depresión respiratoria y cardiovascular.

A nivel de ganglio autónomo (NM): Al bloquear los ganglios simpáticos pueden utilizarse en el tratamiento de la hipertensión arterial al inhibir actividad eferente simpática, sin embargo actualmente su uso se limita a aquella hipertensión arterial causada por aneurisma disecante de la aorta y a la producción de hipotensión controlada durante la cirugía. Esto se deba que además de bloquear ganglios simpáticos bloquean ganglios parasimpáticos, provocando que el efecto antihipertensivo, se acompañe de efectos colaterales indeseables que incluyen: dificultad en la micción, constipación, sequedad bucal, visión borrosa, etc.

Algunas aplicaciones terapéuticas de los agonistas de receptores muscarínicos.

Glaucoma. La pilocarpina (agonista muscarínico) disminuye la presión intraocular en ambos tipos de glaucoma (ángulo abierto y ángulo estrecho) al reducir la resistencia al drenaje del humor acuoso. Por estimulo de receptores m3 produce contracción del esfínter pupilar (miosis) y de los músculos ciliares (bloqueo del reflejo de acomodación). la miosis es de utilidad en ambos tipos de glaucoma y el bloqueo de la acomodación en el glaucoma de ángulo abierto.

Íleo paralítico y atonía vesical. En el tratamiento de estos trastornos, siempre que no exista obstrucción mecánica, se pueden emplear agonistas muscarínicos con la finalidad de estimular la contracción del músculo liso del tubo digestivo y de la vejiga, a través del estímulo de receptores M1 y M2.

Xerostomía: En estos casos, se utilizan como sialagogos, o sea estimulantes de la salivación, debido a la estimulación de receptores muscarínicos M3, localizando en las glándulas salivales.

Algunas aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de receptores muscarínicos.

Úlcera péptica: Su efecto en esta patología, se debe al bloqueo de los receptores muscarínicos, lo que reduce la motilidad y secreción de jugo gástrico por el estómago.

Asma bronquial: Se utilizaron mucho por su efecto broncodilatador al bloquear los receptores muscarínicos M3, del músculo liso bronquial.

Síndrome de Parkinson: Estos fármacos producen los efectos colaterales sistémicos propios del bloqueo colinérgico debido a la no selectividad del antagonismo.

Usos en oftalmología: Los fármacos anticolinérgicos (atropina) administrados localmente en el ojo se utilizan para producir midriasis (dilatación de la pupila) por bloqueo de receptores m3 en el músculo esfínter pupilar. Esto es útil para realizar examen detallado de la retina y para el tratamiento de la uveítis y la queratitis

Algunas aplicaciones terapéuticas de los antagonistas histaminérgicos.

Los antagonistas H2 se usan en el tratamiento de la ulcera péptica pues se considera que la histamina es la vía final común responsable de la estimulación de las secreciones gástricas

Los antagonistas H1 también llamados por la población como antihistamínicos se emplean en el tratamiento de procesos alérgicos como urticaria, dermatitis, rinitis, etc. y en el tratamiento del mareo y el parkinsonismo por tener también efectos anticolinérgicos.

Conclusiones

• Los receptores son macromoléculas específicas, localizadas en las membranas plásticas, citoplasma o núcleo, que interactúan selectivamente con moléculas de fármacos, e inician una cadena de fenómenos bioquímicos y biofísicos, que se traducen en efectos fisiológicos.

• Los fármacos no crean funciones nuevas, sino que modifican las ya existentes, en el sentido de aumentarlas o disminuirlas.

• Los efectos beneficiosos y perjudiciales de los fármacos hace que se individualice el tratamiento.

• El conocimiento de la farmacología de los receptores, permite el uso racional de los medicamentos y minimizar los efectos colaterales adversos.

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Autor:

Alejandro Javier Sánchez García

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS MÉDICAS DE GUANTÁNAMO.