Errores innatos del metabolismo

La fenilcetonuria (PKU) es causada por la deficiencia de la enzima Fenilaalanina hidroxilasa y por déficit de tetrahidrobiopterina (bh4).

Deficiencia de fenilalanina hidroxilasa

Esta enzima interviene en la conversión de Fenilalanina (fen), aminoácido esencial, a tirosina (tir) aminoácido no esencial.La deficiencia en la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa causa acumulación plasmática y tisular de la fenilalanina, que tiene efecto tóxico. Otra consecuencia de la deficiencia enzimática es la disminución en la concentración sérica y en los tejidos corporales de tirosina, volviéndose un aminoácido esencial en estos pacientes .

Lo anterior conduce a disminución en la producción de metionina, razón por la cual los niños afectados presentan ojos y cabello más claros que sus hermanos no afectados. La hiperfenilalaninemia (concentraciones de Fenilalanina sérica por encima de 2 mg/dl (0,12 mM).

Deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4).

Esta es una coenzima de la fenilalanina hidroxilasa, la tirosina hidroxilasa y la triptofano hidroxilasa, estas dos ultimas enzimas son necesarias para la síntesis de neutrotransmisores L-Dopa y Serotonina.

SIGNOS Y SINTOMAS

• Retardo mental irreversible

• Disminución en la producción de melanina

• Coeficiente intelectual bajo

• Anormalidades neurológicas

• Anormalidad electroencefalográficas

• Hiperactividad

• Autolesiónes

• Eccema

• Convulsiones.

DIAGNOSTICO

El diagnostico se realiza por medio de:

• ? Análisis para detectar el estado de portador (en los padres)

• ? Prueba de las vellosidades coriónicas para detectar fenilcetonuria fetal(diagnóstico prenatal)

• ? tamizaje para fenilcetonuria

TRATAMIENTO:

El tratamiento comprende una dieta muy baja en Fenilalanina, especialmente cuando el niño está creciendo y es necesario cumplir estrictamente con dicha dieta para prevenir o minimizar el retardo mental.

Hiperplasia suprarrenal congénita (HSRC)

Es una enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva, que resulta del déficit de actividad de una de las enzimas necesarias para la síntesis de cortisol en la corteza de la glándula adrenal.

CAUSAS:

La causa es la mutación en 1 de 4 genes (CYP 21, CYP 17, CYP 11A1 y HSD3B2) que codifican enzimas involucradas en la síntesis de hormonas esteroideas a partir del colesterol o de un gen (StAR) que codifica la proteína de transporte intracelular del colesterol. Todos son transmitidos como rasgos autosómicos recesivos donde el común denominador es el daño en la síntesis de cortisol, con aumento de la secreción de ACTH e hiperplasia secundaria de la corteza suprarrenal, las manifestaciones clínicas son distintas.

El 90 a 95% de los casos de HSC son causados por la deficiencia de 21 hidroxilasa (CYP 21), enzima responsable de la hidroxilación del C 21 de la 17-OH progesterona y de la progesterona para la formación de 11 desoxicortisol (vía del cortisol) y desoxicorticosterona (vía de la aldosterona) respectivamente.Las concentraciones basales de 17-OH progesterona puede incrementar a varios cientos por encima del nivel normal y responde en forma exagerada al estímulo de ACTH. Existe un aumento de pregnantriol urinario (metabolito de la 17-OH progesterona) y 17 cestosteroides urinarios (metabolito de los andrógenos suprarrenales). El aumento de los andrógenos suprarrenales sobrepasa la capacidad de la aromatasa placentaria para transformarlo en estrógenos, el exceso de testosterona produce la virilización del embrión femenino.

Clínicamente puede manifestarse en varios síndromes: Virilización simple, perdedores de sal, y formas no clásicas (oculta, de manifestación tardía).

MANIFESTACIONES CLINICAS

Las manifestaciones clínicas son de intensidad variable, la forma clásica o más severa se observa en recién nacidas, que presentan grados variables de virilización por concentración aumentada de hormonas sexuales masculinas, secundario a la activación de vías metabólicas alternativas, a la vía que esta inactiva por la falta de la enzima 21-hidroxilasa. Pero la alteración de mayor riesgo es la disminución de los niveles de aldosterona, hormona adrenal encargada de la regulación del metabolismo del sodio en el riñón.

Esta última alteración se manifiesta en crisis, usualmente en las primeras semanas de vida, con severo compromiso de la hidratación y la hemodinamia, cuadro potencialmente fatal, si no se trata prontamente. Si no hay virilización no hay indicios clínicos que permitan sospechar esta condición, lo que para recién nacidos de sexo masculino es la regla.

Si el paciente es diagnosticado previo a la crisis puede prevenirse por un tratamiento de suplementación con cortisol y análogos de mineralocorticoides que disminuyen la pérdida de sal.

SIGNOS Y SINTOMAS

• En las niñas

• Genitales ambiguos

• Aparición temprana de vello púbico y axilar

• Crecimiento excesivo de vello

• Voz grave

• Períodos menstruales anormales

• Ausencia de la menstruación

• En los niños

• Desarrollo precoz de características masculinas

• Musculatura bien desarrollada

• Pene agrandado

• Testículos pequeños

• Aparición temprana de vello púbico y axilar

DIAGNOSTICO:

• Medición de los niveles de 17OH progesterona (17OHPG), metabolito previo a la enzima deficiente en la vía metabólica y por lo tanto acumulado en exceso. Esta medición puede realizarse por fluorinmunoensayo en una gota de sangre seca en papel filtro.

• Prueba confirmatoria mediante el estudio de las mutaciones del gen codificante de la enzima 21 hidroxilasa.

Clínicamente esta enfermedad cumpliría los requisitos inicialmente mencionados para su incorporación en programas de búsqueda masiva, con una incidencia estimada de 1: 15000 en caucásicos, similar a PKU con un período libre de síntomas, de difícil pesquisa por examen clínico, con técnica diagnóstica compatible con su utilización en programas de cribado, potencialmente mortal y con tratamiento accesible y eficaz.

Galactosemia

La galactosemia es uno de los errores innatos del metabolismo más frecuentes; aproximadamente afecta a 1 de cada 40000 personas en el mundo; la Galactosemia fue descrita por Gitzelman en Suiza, Boston, quien fue uno de los iniciadores de los estudios masivos.

En Colombia fue descrita por primera vez por Alberto Hernández Sáenz en 1.983.

CAUSAS

La galactosemia se hereda en forma autosómica recesiva .El daño genético se encuentra en el cromosoma 9, en la deficiencia de transferasa; en el 17 en la de galactocinasa y en el 1 en la deficiencia de epimerasa. El disacárido lactosa, fuente principal de galactosa en el organismo, se hidroliza por la lactasa en los microvellos del intestino y se transforma en glucosa y galactosa.

La deficiencia de cualquiera de las tres enzimas involucradas en el metabolismo de la galactosa, la uridil transferasa, la galactocinasa o la epimerasa conducen a una acumulación de galactosa y por tanto se conocen tres tipos de galactosemia, asociadas con la deficiencia de una de estas tres enzimas. La galactosa acumulada en exceso toma una ruta secundaria con formación del azúcar galactitol, el cual no es metabolizado y al acumularse en el ojo es causante de las cataratas que se observan en los pacientes sin tratar.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Las manifestaciones clínicas de las galactosemias por deficiencia de uridil transferasa o epimerasa, resultan cuando se suministra galactosa a los pacientes; dado que la leche de vaca y la leche humana contienen lactosa, los síntomas comienzan generalmente pocos días después del nacimiento.

SIGNOS Y SINTOMAS:

• Por deficiencia de la galactocinasa: Cataratas principalmente

• Por deficiencias de transferasa y epimerasa:

• Inanición

• Vómito

• Enfermedad hepática

• Cataratas

• Retardo mental

• Compromiso hepático; Ictericia, con predominio de bilirrubina directa, al igual que hepatomegalia, daño hepático y ocasionalmente prolongación del tiempo de coagulación.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

• Test de Benedict: Se hace diagnostico diferencial por medio de la determinación de azúcares reductores en orina ; si ésta es positiva se puede tratar de glucosa,fructosa,pentosa o galactosa. La glucosuria se descarta con la tira reactiva; la fructosa mediante la prueba de Selivanoff y las pentosasurias son generalmente asintomáticas. Los recién nacidos, pueden presentar galactosuria de hasta 60 mg/dL durante la primera semana; por lo tanto, en estos casos la galactosuria no se considera patognomónica.

• Cromatografía en capa fina para la identificación de la galactosa en orina

• Análisis enzimáticos, para definir de cuál de los tres tipos de galactosemia se trata.

• Determinación cualitativa de la deficiencia en los glóbulos rojos de la galactosa-1-P-uridil-transferasa.

• La muestra se toma por punción capilar en papel de filtro, en el exámen cualitativo, al incubar la muestra con el sustrato y una coenzima, ésta se vuelve fluorescente dependiendo de la presencia o ausencia de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa. En portadores heterocigotos, se observa una fluorescencia débil.

• Determinacion de epimerasa y de galactocinasa

TRATAMIENTO:

Supresión de alimentos lacteos, así como de aquellos productos artificiales que contienen galactosa para prevenir la acumulación de galactosa-1-fosfato y sus metabolitos en los tejidos. Se puede utilizar la leche de soya, para el tratamiento de la galactosemia.

Déficit de la acylcoadeshidrogenasa para ácidos grasos de cadena mediana (MCHAD)

Enfermedad genética de herencia autosómica recesiva, afecta la función de oxidación en la mitocondria, con una incidencia estimada de 1:8000.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Los pacientes permanecen asintomáticos por tiempo variable, alterándose con infecciones, ayuno o estrés, que resultan en una descompensación del sistema de mantención energética de la célula, los pacientes presentan compromiso de conciencia y falla multiorgánica con una letalidad.

DIAGNOSTICO:

Determinación de la enzima acylcoadeshidrogenasa para ácidos grasos. La pesquisa en recién nacidos asintomáticos puede realizarse por la técnica de MS/MS en una gota de papel filtro.

TRATAMIENTO

Régimen de alimentación fraccionada, y suplementación con carnitina, cofactor en los procesos metabólicos de la mitocondria.

HOMOCISTINURIA

La homocistinuria es una alteración bioquímica producida por causas genéticas como la deficiencia de alguna de las enzimas involucradas en el metabolismo de metionina u homocisteína: Cistationina b sintasa, 5-10 Metilentetrahidrofolato reductasa, o Metionina sintasa al igual que a deficiencias nutricionales y asocio a otras patologías como son la enfermedad renal y problemas vasculares.

La homocistinuria ocurre en aproximadamente 1 en 100,000 personas.

SIGNOS Y SINTOMAS:

La patología en su mayoría es causado por deficiencia de cistatiotina beta: lo cual causa

• Retraso mental

• Habito marfanoide el cual incluye:

• Dolicostenomelia

• Aracnodatilia

• Pectus carinatum

• Escapula alada

• Pie plano bilateral

Los recién nacidos tienen apariencia normal, incluso si se llegan a presentar síntomas a edades tempranas son vagos y pueden ocurrir como retrasos leves en el desarrollo o un falla para progresar. El incremento de problemas visuales puede permitir el diagnóstico de la enfermedad cuando se descubre, durante la examinación, que el niño tiene los lentes oculares dislocados y que padece miopía.

DIAGNOSTICO:

• Determinación de homocistinuria en los recién nacidos

• Presencia de niveles altos de Metionina

• Determinación de niveles de otros aminoácidos azufrados tanto en orina como en sangre

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico para la homocistinuria, sin embargo, muchas personas responden al tratamiento con altas dosis de vitamina B6 (Piridoxina)

Conclusión

Los programas de búsqueda masiva de enfermedades se encuentran enfrentados a la necesidad de una evaluación que permita conocer su efectividad, en la prevención de los efectos fatales de enfermedades asintomáticas al nacer, y con severos riesgos si no son tratadas oportunamente como es el Hipotiroidismo congenito y otras de gran impacto en la salud publica.

Posteriormente, debería evaluarse la incorporación de nuevas enfermedades, con adecuados estudios de costo beneficio. Asociado a esto crear sistemas de información y educación para los profesionales, para el personal del sistema de salud y para la población en general, incluyendo un análisis real sobre la posibilidad de tratamiento, con su efectividad y accesibilidad, así como de los protocolos de seguimiento. Todo esto encaminado a mejorar la calidad de vida de muchos niños que no son diagnosticados oportunamente o que son diagnosticados erróneamente debido a la falta de inclusión de diversas patologías en los programas de tamizaje neonatal proporcionados por el estado

Bibliografía

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Autor:

Sandra M Manrique