3.-Mecanismo Fisiológico de la Fibrólisis
El sistema de la coagulación en condiciones normales está en una situación de equilibrio dinámico en el cual los coágulos de fibrina se forman y disuelven de manera constante. La plasmina, que es una serina proteasa es uno de los agentes que se encargan de la degradación de la fibrina y el fibrinógeno, se mantiene en la circulación en forma de su cimógeno inactivo, el plasminógeno, el cual es una beta-globulina, cualquier cantidad de plasmina que se forme en la fase líquida, bajo condiciones fisiológicas es inactivada con rapidez por el inhibidor de plasmina de acción rápida, la alfa2-antiplasmina. El Plasminógeno se une tanto a la fibrina como al fibrinógeno, por lo cual se incorpora al coagulo conforme se forma; de este modo, la plasmina formada, cuando esta unida a fibrina se haya protegida de la alfa2-antiplasmina y permanece activa. En la mayor parte de los tejidos corporales, se encuentran activadores del plasminógeno y todos escinden el mismo enlace Arg-Val en el plasminógeno para producir la proteasa de dos cadenas, plasmina (Fig. 1)
El activador del plasminógeno tisular (alteplasa, tPA del inglés tissue plaminogen activator) es una serina proteasa que se libera a la circulación desde el endotelio vascular en situaciones de lesión o tensión y cuya función catalítica se inactiva a menos que esté unida a fibrina. Al fijarse a ésta, tPA desdobla el plasminógeno dentro del coágulo con el fin de generar plasmina, que a su vez digiere la fibrina para generar productos de degradación solubles y así disolver el coágulo. Ni la plasmina ni el activador del plasminógeno pueden permanecer unidos a estos productos de degradación y así estos pueden liberarse a la fase líquida donde son inactivados por sus inhibidores naturales. La prourocinasa es es precursor de un segundo activador del plasminógeno, la urocinasa, que no presenta el mismo alto grado de selectividad por la fibrina. La urocinasa se secreta en ciertas celulas epiteliales que recubren los conductos excretores como los túbulos renales por lo que puede ser aislado de la orina y es en este lugar donde intervienen en la lisis de fibrina depositada en estos conductos y facilitar la permeabilidad del tracto urinario (7-10).
La fibrina es formada a partir del complejo enzimático del fibrinógeno por la trombina, seguida de polimerización y estabilización. El fibrinógeno es una glucoproteína dimérica con un PM de 340 000 y en la que cada dímero consiste en tres cadenas disímiles Aa (PM=63000), Bb (PM 56000 y g (PM 47000) unidas a nivel de la región N-Terminal por uniones disulfuro entre pares de cadena alfa y gamma. La acción de la fibrina sobre el fibrinogeno consiste en remover un fragmento peptídico del extremo N-terminal de cada cadena alfa (fibrinopeptido A) y de cada cadena beta para formar un monomero de fibrina. Este complejo se asocia con una alteración de la carga molecular neta del dominio central de la molécula de fibrina, lo que permite la polimerización expontanea mediante uniones laterales electrostáticas, con cada una de las moleculas superponiéndose a la siguiente. Una cadena de fibrina, inicia con un espesor de dos moléculas, se desarrolla por elongación, en esta fase el polímero de fibrina es inestable e inefectivo desde el punto de vista hemostático, dado que es particularmente susceptible a la proteólisis por parte de la plasmina; su estabilización se logra a través de la intervención del factor XIII, el cual cataliza la generación de uniones isopepetídicas o uniones cruzadas entre las cadenas gamma de la fibrina, dando origen a una macromolécula de uniones covalentes que es considerablemente más resistente.
4.-Fisiopatología de la trombosis
La trombosis la podemos definir como una formación intravascular in vivo de una masa compuesta por varios elementos sanguíneos. El preceso generalmente inicia con una lesión y degranulación de las células endoteliales y continúa con la adherencia de plaquetas al subendotelio y la iniciación de la coagulación. Esta ultima genera la trombina, que estabiliza la masa plaquetaria por acción directa sobre las plaquetas y por la formación de una red estabilizante de fibrina. Son muchas las alteraciones derivadas por una incorrecta perfusión a los tejido u órganos, para comprender mejor estos efectos, los podríamos agrupar en tres grupos que son generados por: Insuficiencia circulatoria local lenta: Es la anoxia progresiva de los tejidos, es habitualmente consecuencia de enfermedad vascular oclusiva, la disminución en la irrigación arterial provoca tres alteraciones diferentes que evolucionana de manera simultánea pero con diversa velocidad y en distinto grado según el órgano afectado y las condiciones específicas de insuficiencia circulatoria 1) atrofia de las células parenquimatosas, 2) Fibrosis intersticial y 3) desarrollo de la circulación colateral. Insuficiencia circulatoria local total y súbita: Esta insuficiencia circulatoria puede ser transitoria o permanente, si es transitoria sus consecuencias estarán dictadas por los mismos factores mencionados en la isquemia y se considera que es transitoria cuando es interrumpida antes de causar daños irreversibles o permanentes en el tejido. Cuando el restablecimiento de la circulación ya no se acompaña de reversibilidad de las lesiones producidas por la anoxia se considera permanente.
Insuficiencia circulatoria general: aunque esta alteración no corresponde propiamente a una trombosis los mecanismos que la inducen son la hemorragia, el shock y la insuficiencia cardiaca.
Los trombos pueden producirse en tres formas diferentes.
Trombos de conglutinación: Formados principalmente por plaquetas y fibrina con pocos eritrocitos por lo que algunos autores los denominan también trombos blancos y se forman en sitios de lesión vascular particularmente en sitios de circulación rápida.
Trombos de coagulación: Están formados casi exclusivamente de eritrocitos envueltos en una red de fibrina, con pocas plaquetas o leucocitos y son característicos de las trombosis de los grandes vasos también es conocido como trombo rojo.
Trombos mixtos: Se inician por agregación de las plaquetas y continua con la coagulación de la sangre generalmente se forma en vasos muy delgados y capilares.
5.-Estructura de los trombos
Los trombos rojos y mixtos que se forman en las venas periféricas son formaciones alargadas de 5 a 10 cm de longitud, en la cual se pueden apreciar tres segmentos diferentes. La cabeza que puede ser muy pequeña y de color blanquecino formada por plaquetas y suele hallarse adherida a la pared vascular. El cuerpo o pieza intermedia, formado por plaquetas y fibrina se destaca sobre el fondo rojo oscuro. La cola generalmente es de color rojo oscuro y brillante. Los trombos blancos están compuesto por masas o columnas de plaquetas en las cuales los elementos individuales emiten seudópodos, aparecen tumefactos y se encuentran parcialmente degranulados, cerca del borde da la masa plaquetaria muchas de las plaquetas tumefactas, han perdido su estructura interna y adquirido un aspecto vesiculoso. Aparecen también filamentos de fibrina adyacentes a las plaquetas alteradas, junto con leucocitos polimorfonucleares. En el interior del trombo, las plaquetas comprimidas conservan sus gránulos y hay mucho menos fibrina, lo cual se podría deber a las concentraciones menores de trombina en el interior del coágulo.
Las condiciones que predisponen a la formación de un trombo, son conocidas como triada de Virchow (8).
1) Activación de la coagulación de la sangre,
2) Lesiones vasculares o endoteliales
3) Estasis
Existen también tres mecanismos de protección
1) Inhibición de los factores de la coagulación activados, por inhibidores circulantes
2) Depuración de factores de la coagulación activados y complejos de polímeros de fibrina
solubles mediante el sistema fagocítico mononuclear
3) Fibrinolisis. Todo esto sugiere que la aparición de un trombo implica una velocidad de formación que es mayor a la de disolución.
6.- Uso terapéutico de la Estreptocinasa
Esta proteína fue identificada 1933 por Tillet y Garner, utilizada en un primer ensayo terapéutico para disolver un derrame pleural en 1948 y administrada intravenosamente por primera vez en 1955 (2).
La estreptocinasa por sí misma carece de actividad proteolítica precisando de su unión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del plasminógeno, hidrolizando al resto del plasminógeno a nivel del enlace Arg561-Val562 y transformándolo en plasmina. El plasminógeno que se une a la estreptocinasa mantiene su estructura funcional, responsables de su afinidad por la fibrina, una propiedad la cual es mantenida, aunque en un menor grado, por el complejo estreptocinasa-plasminógeno. Debido a este efecto esta proteína es ampliamente utilizada bajo procedimientos estandarizados en tratamientos como en oclusiones trombóticas como el infarto agudo al miocardio, embolismo pulmonar agudo, trombosis de la vena femoral y trombosis aguda de la vena central de la retina, sin embargo el mecanismo de las reacciones alérgicas no esta aún bien definido (12).
La estreptocinasa tiene una vida media de aproximadamente 20 min. y se administra por vía intravenosa (iv), en dosis de 1.5 millones de UI durante 60 min., en el tratamiento del infarto agudo del miocardio. Produce trastornos de la coagulación por alrededor de 24 h después de su administración, pero no origina muchos riesgos de hemorragia por la brevedad de su acción, sino que son las reacciones alérgicas su principal problema, pues se presentan en el 4 % de los pacientes tratados, debido a la producción de anticuerpos neutralizantes, que pueden ser detectados en niveles significativos desde los 5 días hasta 4 años después del tratamiento y que hacen no recomendable su repetición durante este tiempo por el riesgo de crear estados alérgicos y reducirse su eficacia (2). Puede también producir hipotensión, la cual puede ser reversible interrumpiendo el tratamiento y continuándolo más lentamente. Esta proteína esta aprobada por la FDA para ser utilizada como agente trombolítico de uso en humano desde 1982 (11).
La mayor parte de la estreptocinasa es degradada y excretada por el riñón en forma de péptidos y aminoácidos. La estreptocinasa apenas atraviesa la barrera placentaria, pero sus anticuerpos específicos sí, por lo que debería evitarse su administración durante las primeras 18 semanas de gestación.
1.- Crawford H. M.: Diagnóstico y Tratamiento en Cardiología, Edición 1995, Editorial
Manual Moderno, México, pp. 81-84
2.- Cué Brugueras M.:Agentes trombolíticos en el infarto agudo del miocardio, . Aprobado:
22 de mayo de 1995. Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas.
3.- Davis D. B. et al: Tratados de Microbiología, 4ª Edición 1996, Editorial Masson, España,
pp 511-514.
4.- Hohage,H. FDA Consumer. Administering streptokinase. Dec1996, Vol 30 Issue 10 p27
5.- Joklik W. K. et al: Microbiología Zinsser, 20ª Edición 1997, Editorial Médica
Panamericana, Argentina, pp 584-585
6.- Katzung G. Bertram: Farmacología Básica y Clínica, Edición 1999, Editorial Manual
Moderno México, pp: 634-652
7.- Murray K. R.:, Bioquímica de Harper, 24ª Edición 1997, Editorial Manual Moderno
México pp 845-857.
8.- Pérez Tamayo R: Principios de Patología. 3ª Edición, 1991, Editorial Médica
Panamericana. México pp: 360-371.
9.- Sadovsky, Richard: Thrombolytic Therapy Options in stroke, American Family
Physician, 01/15/2000, Vol. 61 Issue 2 p 485.
10.- Samy A. H. et al: Fisiopatología Vol. I , 2ª Edición 1998, Editorial Panamericana,
Argentina, pp 284-281
11.- www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00310.html
12.- www.uninet.edu/tratado/indice.html
José Enrique Meza Alvarado
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